Medicinsk cannabis til

behandling af epilepsi hos

børn

Cannabis-based medicine in

the treatment of child epilepsy

Helle Hjalgrim

Sundhedsfaglig Direktør

Filadelfia

Interessekonflikter

• Har fået kongresdeltagelse betalt af UCB og Shire

• Har fået honorar for at sidde i Advisory Board Novartis i

forbindelse med Everolimus (EXIST studier)

• Samarbejder med medicinalfirmaer om undervisning af læger

• Modtager som formand for Dansk Epilepsi Selskab sponsorater til

afholdelse af Videnskabelige møder i Selskabets regi

Hvad er Cannabis ?

• Etårig plante, stammer oprindeligt fra

Indien

• Cannabis Sativa (alm hampeplante)

• Cannabis Indica

• Cannabis Ruderalis

Hvad er Cannabis

• Mere end 60-85-150 (?) forskellige Phyto-Cannabinoider

• THC (delta-9-tetrahydrocannabiol) virker smertestillende,

muskelafslappende, kvalmestillende, appetitstimulerende og

euforiserende specielt når koncentrationen stiger hurtigt i

centralnervesystemet.

• CBD (Cannabidiol) virker muskelrelakserende, angstdæmpende

og reducerer THC’s psykoaktive virkning.

CannabinoiderPræsynaptisk hæmning af neurotransmitterfrigørelse via CB1-receptorer++

1. Normal neurotransmisson2. Røde: endocannabinoider frigøres ved behov, retrograd messenger (Ca, K)3. Præsynaptisk hæmning hæmmer for eksempel glutamatfrigørelse4. Cannabinoider forstærker denne effekt => dæmpende effekt, færre anfald?

Andre måder?

GW Pharm, Bialer et al., 2015

Kroppen har sit eget ”Cannabissystem”, det Endo-cannabinoide system

• Smertemodulering

• Social adfærd/angst

• Hukommelse (Hippocampus, påvirkning reducerer hukommelse)

• Søvnregulering

• Stressrespons

• Immunmodulation

• Autonome nervesystem.

• Energibalance og metabolisme

• Inflammation

• Regulering af temperatur.

• Fødeindtag

• Graviditet (det befrugtede ægs evne til at implantere sig)

Endo-cannabinoider - signalstoffer der aktiverer receptorerne

2AG (arachidonoylglycerol)

AEA (Anandamid)

• Lipid signalmolekyler

• Bindes til receptoren i cellemembranen

• Hurtig syntese, aktivering og nedbrydning

• Funktion: åbning af kaliumkanaler, lukning af

calciumkanaler, hæmmer frigørelsen af signalstoffer

og dermed reduceres transmissionen over synapsen

ved intens aktivitet

Det Endo-cannabinoide system og epilepsi?

• Lavt indhold af AEA i cerebrospinalvæske hos

personer med med nylig diagnostiseret

tindingelapsepilepsi

• Væv fjernet i forbindelse med

epilepsikirurgi viser et lavt

indhold af receptor CB-1 mRNA.

Ikke en ny ide at behandle med Cannabis !

• 650 f.KR:, Assyrien: Første skrevne

dokumenteret brug af cannabis

(British Museum of London).

• 1100 e.KR: (al-Mayusi) Nasal

behandling med Cannabis for anfald.

• 1400 e.KR: (al-Badri): Alm. brug

af cannabis for epilepsi

Sir John Russell Reynolds (22 May 1828 – 29 May 1896) Dronning Victorias livlæge: “I have found hemp very useful” …..for treating epilepsy

Hvorfor skulle Cannabis virke mod epilepsi?

• Hvordan er de kliniske data ?

• Kan vi få tilført viden fra behandling af andre lidelser

? Cancer? MS? Andet?

• Giver virkningsmekanismen mening i forhold til epilepsi

? Antiinflammatorisk? #glutamatfrigørelse?

• Resultaterne af dyreforsøg ?

Medicinsk Cannabis

The Health Effects of Cannabis andCannabinoids:

The Current State of Evidence andRecommendations for Research

http://nationalacademies.org/hmd/Reports/2017

FDA

• Task: Develop a comprehensive, in-depth review of existing evidence regardingthe health effects (both harms and benefits) of cannabis and cannabinoids use

• Initial search resulted in more than 24, 000 articles. Committee consideredmore than 10,000 abstracts to determine relevance for the report

Medicinsk Cannabis

Tre områder med evidens:

Effekt på kroniske neuropatiske smerter

Effekt på Sklerosepatienter med smertefulde muskelspasmer.

Effekt på kvalme og opkastning hos patienteri behandling med kemoterapi.

Mental Health

• There is substantial evidence of a statistical association between cannabis use

and the development of schizophrenia or other psychoses, with the highest risk

among the most frequent users.

• In individuals with schizophrenia and other psychoses, a history of cannabis use

may be linked to better performance on learning and memory tasks.

• Cannabis use does not appear to increase the likelihood of developing

depression, anxiety, and posttraumatic stress disorder.

• For individuals diagnosed with bipolar disorders, near daily cannabis use may

be linked to greater symptoms of bipolar disorder than non-users.

• Heavy cannabis users are more likely to report thoughts of suicide than non-

users.

• Regular cannabis use is likely to increase the risk for developing social anxiety

disorder.

There is no or insufficient evidence to support or refute the conclusion that cannabis or cannabinoids are an effective treatment for:

• Cancers, including glioma (cannabinoids) (4-2)

• Cancer-associated anorexia cachexia syndrome and anorexia nervosa (cannabinoids)

(4-4b)

• Symptoms of irritable bowel syndrome (dronabinol) (4-5)

• Epilepsy (cannabinoids) (4-6)

• Spasticity in patients with paralysis due to spinal cord injury (cannabinoids) (4-7b)

• Symptoms associated with amyotrophic lateral sclerosis (cannabinoids) (4-9)

• Chorea and certain neuropsychiatric symptoms associated with Huntington’s disease

(oral cannabinoids) (4-10)

• Motor system symptoms associated with Parkinson’s disease or the levodopa-induced

dyskinesia (cannabinoids) (4-11) • Dystonia (nabilone and dronabinol) (4-12)

• Achieving abstinence in the use of addictive substances (cannabinoids) (4-16)

• Mental health outcomes in individuals with schizophrenia or schizophreniform psychosis

(cannabidiol) (4-21)

Cannabidiol (Epidiolex)

GW Pharmaceuticals, Bialer et al., 2015

PK egenskaber Kommentarer

Absorption Biotilgængelighed ≈10 %, Tmax 90-120 min

Minimal absorption, Betydelig variationfra patient til patient

DistributionProteinbinding > 99 %, Vd stort!

Variation i fri andel

MetabolismeCYP 3A4, 2C19, t1/2 6 h, late phase 24 h

Kraftig enzymhæmmende egenskaber

Interaktioner: CBD + clobazam

Geffrey et al., Epilepsia 2015, Burns et al., 2016

Clobazam

CYP3A4

CYP2C19

Des-methyl-clobazam

Excetion urine/faeces

• N=13 (lille studie)

• Øgede clobazam niveau, mean 60 % (CI 2-91%)

• desmetylCLB mean 500% øgning(CI 90-610)

• 10/13 reducerede CLB pgabivirkninger

• CYP2C19 udsat for mange interaktioner! Flere bivirkninger

Report of a parent survey of cannabidiol-enriched cannabis use in pediatric treatment-resistant epilepsy (Porter, Jacobson, Epilepsy Behav, 2013)

• 19 patienter, CBD. Selvrapportering

o Thirteen children had Dravet syndrome, four had Doose syndrome,

and one each had Lennox-Gastaut syndrome and idiopathic epilepsy.

o The average number of anti-epileptic drugs (AEDs) tried before using

cannabidiol-enriched cannabis was 12.

o Sixteen (84%) of the 19 parents reported a reduction in their child’s

seizure frequency while taking cannabidiol-enriched cannabis.

o Of these, two (11%) reported complete seizure freedom, eight (42%)

reported a greater than 80% reduction in seizure frequency, and six

(32%) reported a 25-60% seizure reduction

CBD-enriched medical cannabis for intractable pediatricepilepsy: The current Israeli experience. Tzadok, Seizure 2016

• METHODS

o A retrospective study describing the effect of cannabidiol (CBD)-enriched medical cannabis on

children with epilepsy.

✓ The cohort included 74 patients (age range 1-18 years) with intractable epilepsy

resistant to >7 antiepileptic drugs. Forty-nine (66%) also failed a ketogenic diet, vagal

nerve stimulator implantation, or both.

✓ They all started medical cannabis oil treatment between 2-11/2014 and were treated for

at least 3 months (average 6 months). The selected formula contained CBD and

tetrahydrocannabinol at a ratio of 20:1 dissolved in olive oil. The CBD dose ranged from

1 to 20mg/kg/d. Seizure frequency was assessed by parental report during clinical visits.

• RESULTS:

o CBD treatment yielded a significant positive effect on seizure load.

o Most of the children (66/74, 89%) reported reduction in seizure frequency

✓ 13 (18%) reported 75-100% reduction, 25 (34%) reported 50-75% reduction, 9 (12%)

reported 25-50% reduction, and 19 (26%) reported <25% reduction.

✓ Five (7%) patients reported aggravation of seizures which led to CBD withdrawal.

✓ In addition, we observed improvement in behavior and alertness, language,

communication, motor skills and sleep. Adverse reactions included somnolence, fatigue,

gastrointestinal disturbances and irritability leading to withdrawal of cannabis use in 5

patients.

Nogle patienter får det dårligere!

• Hvordan identificerer man de patienter, der er i risiko for forværring?

• Et åbent studie med N=162 patienter og 3 mdr followup

o Meget alvorlige bivirkninger hos 48 (30%)

✓ 20 (12%) havde meget alvorlige bivirkninger, der formentlig var relateret til

cannabidiol

– Den hyppigste meget alvorlige bivirkning var status epilepticus n=9 (6%)

• Bivirkninger

o Sygelig søvnighed (somnolence) N =41 (25%),

o Nedsat appetit N=31 (19%),

o Diarrhoea N=31 (19%),

o Træthed N=21 (13%),

o Krampeanfald N=18 (11%)

Kilde: Devinsky et al 2016,Lancet neurology 15:270

Udfordringer for klinisk praksis…

• Kosttilskud eller lægemiddel?

• Forskelligkvalitet af præparater

• Dokumentation

• Lægemiddeludvikling: Kliniske studier, omkostninger,

patienter, pris

• Farmaceutiske udfordringer

• Farmakokinetiske udfordringer

• Patienten…

Epilepsihospitalet

• 11 børn og 2 voksne i CBD behandling, den yngste 10 år

o 1 stoppet på grund af kirurgi

o Ingen stoppet på grund af betydende bivirkninger

✓ 2 med non-konvulsivt status???

o Alle reduceret i frisium (biokemisk baggrund)

• Forældrerapporteret effekt

o Absolutte antal anfald måske reduceret

o Anfald knap så voldsomme

o Mere kontakt

o Mere interaktion

Cannabidiol (CBD) behandling af epilepsi. Behandlingen er eksperimentel. • Indikation: Svær behandlingsrefraktær epilepsi med ugentlige invaliderende anfald. Foreløbig er

behandling mulig ved Lennox Gastaux og Dravet Syndrom hvor der foreligger resultater fra randomiseret

forsøg.

• VIGTIGT: Hvis en patient ønskes opstartet skal det aftales med de ledende overlæger før der

søges enkelttilskud. Behandlingen er meget dyr.

• CBD fremstilles via Glostrup Apotek (300 mg/ml, 15 mg/dråbe), opløst i MCT-olie (Miglyol) fremskaffes fra

Sygehusapoteket i Holbæk via den medicinansvarlige overlæge.

• Kontraindikationer: Kendt leverpåvirkning eller anden væsentlig lab. påvirkning. Opstart af Felbamat

indenfor de seneste 12 mdr. Kendt allergi overfor indholdstofferne.

• Virkningsmekanisme: Delvist ukendte, følgende formodes: Formindsket præsynaptisk frigørelse af

glutamat, aktiverer 5HT 1 A receptoren, hæmmer adenosin reuptake. Der overvejes også en muligt anti-

inflammatorisk, antioxidant effekt og modulering af mTOR pathways.

• Farmakokinetik: Nedbrydes primært via forskellige CYP systemer i leveren.

• Bivirkninger: Lette: Ses hos op til ca. 80 % af patienterne, ofte diare, nedsat appetit, kvalme, træthed,

sløvhed, øvre luftvejsinfektion, feber, udslæt. Alvorlige: Øget anfaldsfrekvens, øget leverparametre specielt i

forbindelse med Valproat. Desuden er rapporteret trombocytopeni. Alle bivirkninger er rapporteret

reversible.

• Interaktioner: Clobazam: Stor risiko for svært forhøjet Desmethyl-clobazam (nedbrydningsprodukt af

clobazam), kan give udtalte bivirkninger med træthed og sløvhed, Clobazam må således ofte reduceres i

dosis i løbet af behandlingen. Ved stigning i p-clobazam reduceres dosis tilsvarende under behandlingen.

Andre AED: Der er observereret interaktioner til næsten alle AED, men resultaterne er ikke entydige.

• Behandlingsforløb: Følgende er gældende i Neuropædiatrisk regi: Se oplæg til HI-forløb sidst i

dokumentet.

• CBD-olie forefindes i afdelingen, desuden skal der bestilles CBD-olie på Dianalund Apotek til udskrivelsen

hvilket gøres med modtagelse af patienten i afdelingen. Recept fremfaxes.

• Dosis: Der opstartes med 5 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser, optrapning med ca. 5 mg/kg/uge til 15

mg/kg/døgn før udskrivelse. 2 uger efter udskrivelse optrappes hvis det tolereres, til 20 mg/kg/døgn.

• Ambulant opfølgning: Ambulant kontrol 12 uger efter udskrivelse, ved denne tages stilling til enten forsat

behandling eller udtrapning af CBD-behandlingen ved manglende effekt.

• Anfaldsregistrering med anfaldsapp: Mindst 4 ugers forudgående registrering med app og fremover.

• EEG: St. EEG umiddelbart før opstart, desuden ved 12 ugers ambulant kontrol.

• Lab: Medicintal, hæmatologi og ledsageprøve-pakke, umiddelbart før opstart samt ved udskrivelse. Desuden

2 uger efter udskrivelse hvor prøverne må vurderes af behandlingsansvarlige læge før optrapning til 20

mg/kg/døgn. Fornyet prøve igen 2 uger efter slutdosis. Herefter i forbindelse med alm. kontroller.

• Quality of Life-skema: Udfyldes før opstart samt ved 12 ugers ambulant kontrol.

• VIGTIGT: Ved henvendelse i vagten om mulige bivirkninger skal der ALTID tages akutte prøver

med ALAT, LDH, basisk fosfatase, bilirubin, amylase, Kreatinin, Na, K, CRP, Hb, leuk, diff,

trombocytter. Desuden skal overvejes behandlingsseponering eller dosisreduktion.

• Oplæg til HI-forløb: (skal evt. individualiseres)

• HI-oplæg: Patientforløb: PÆD-SVÆR. Diagnose: DG404 (epileptisk encefalopati) eller DG404E Lennox-

Gastaut. Med henblik på CBD-olie opstart. Varighed: 2 uger Ved indlæggelsen st-EEG før CBD-opstart

(kladde). Lab: Før opstart: Medicintal (evt p-CLB), hæmatologi og ledsageprøvepakke, analyserne gentages

på dagen før udskrivelse. Overvågning: Evt. COE (kladde) (hvis der er indikation).

• Under indlæggelsen: Samtykke erklæring underskrives. Qol udfyldes før opstart, intern CBD-instruks

udleveres til forældre/patient. St-EEG samt ambulant tid 12 uger efter indlæggelsesstart hos afd. læge MZ.

Status i øjeblikket

• Anekdotisk/casuisisk positiv erfaring

• Positiv erfaring fra Open Label undersøgelser

• Relativ positiv erfaring fra GW pharma

• Ingen tvivl om tolerance i korte behandlingsforløb

• Det er nødvendigt med yderligere forsøg

o Effektivitet

o Sikkerhed

• Som tidligere – dobbeltblindede, placebokontrollerede,

(overkrydsningsforsøg)

• På nuværende tidspunkt er der intet der tyder på en bedre effekt

end andre nye antiepileptika

Joseph I Shirven, Mayo Clinic

• It is axiomatic that when one considers any controversial topic, the actual

fundamental truths regarding the issue at hand will likely be nuanced, complex, and

never found at any of the polar spectrums of opinion.

• Such is the story with the use of marijuana in epilepsy.

• There has been a fundamental and rapid shift in the opinion on marijuana amongst

the general public, which is clearly impacting how the health-care system deals with

it. With multiple states legalizing medicinal marijuana, 2 states currently approving

recreational marijuana, and 2 more states considering further legalization of

recreational marijuana, there is clearly a groundswell of support that is driven by

popular opinion.

• Moreover, relentless press coverage and social media have all collided to drive

extraordinary attention to this one plant and its putative use amongst numerous

neurological and non-neurological conditions. Reading the headlines, we suggest that

we have either found our miracle cure or created the path to one's doom.

• The truth, as in most cases, is somewhere in the middle. If only aspirin or

phenobarbital had received such attention.