medicina m2 bmf224 classes de fármacos do dia · pdf file(rmn funcional) prof. n.g....
TRANSCRIPT
1
Farmacologia dos
Medicina M2 BMF224
ICB/
UFR
J
Distúrbios de Ansiedade e do Sono
Newton G. de CastroProfessor Associado, MD, DScLab. de Farmacologia Molecular
CCS – sala J1-029
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
nov/16
Classes de fármacos do dia
• Moduladores do receptor GABAA
benzodiazepínicos
ICB/
UFR
J
– benzodiazepínicos– “substâncias Z” – barbituratos
• Outros– buspirona
Sedativos-hipnóticos
• Antagonistas H1– anti-histamínicos– antipsicóticos, etc.
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -– relacionados à melatonina
– suvorexant (2015)
Brasil: 5,6% usaram benzodiazepínicos na vidaFonte: II Levantamento Domiciliar sobre o uso de drogas psicotrópicas no Brasil – 2005.
Ansiedade normal vs. patológica
O
Bom
DesempenhoMáximo
ICB/
UFR
J
DESEM
PENHO
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
Hebb, D. O. (1955). Psychological Review, 62, 243-254
Fraco
EXCITAÇÃO EMOCIONALBaixa Moderada Alta
Distúrbios de Ansiedade
ICB/
UFR
J
• Distúrbio psiquiátrico mais comum nos EUA• ~ 40 milhões de pessoas afetadas por ano (18%)• U$ 42 bilhões: custos anuais diretos e indiretos• Cerca de 1/3 dos custos de saúde mental nos EUA
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -Cerca de 1/3 dos custos de saúde mental nos EUA
• Rio: 35% de 909 pacientes de unidades do PSF*• São Paulo: 19,9% em amostra domiciliar*** Em 2009-2010, Gonçalves e cols. (2014) Cad. Saúde Pública 30(3):623-632. ** N=5.034, Andrade e cols. (2012) PLoS ONE 7(2): e31879. doi:10.1371/journal.pone.0031879.
2
Comorbidade
Distúrbios de Ansiedade e Depressão
ICB/
UFR
J
5,6% 4,6% 7,5%
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -Com distúrbio
de ansiedade 10,5%
Com distúrbio depressivo
11,4%
Sartorius et al. (1996) Br J Psychiatry Suppl. (30):38-43.
Baixa cobertura da farmacoterapia
Diagnóstico e tratamento de distúrbios psicológicos(N = 5447)
ICB/
UFR
J
Distúrbio presente
Prevalên-cia (%)
Diagnos-ticado (%)
Em trata-mento
(qualquer)
Em trata-mento
(fármaco)Distúrbios
depressivos 11,7 6,4 5,4 3,5
Dist de
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
Sartorius et al. 1996
Dist. de ansiedade 10,2 5,1 4,2 3,0
Distúrbios de Ansiedade CID-10
• Transtorno de pânico (ansiedade paroxística episódica)
ICB/
UFR
J
• Ansiedade generalizada• Agorafobia• Fobia social • Fobia específica
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -• Estado de estresse pós-traumático
• Reação aguda ao estresse• Transtorno obsessivo-compulsivo
Distúrbios de Ansiedade DSM-IV
• Distúrbio do pânico (c/s agorafobia)• Distúrbio de ansiedade generalizada (DAG)
ICB/
UFR
J
Distúrbio de ansiedade generalizada (DAG)• Agorafobia (s/ história de dist. do pânico)• Fobia social • Fobia específica• Distúrbio de estresse pós-traumático
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
• Distúrbio de estresse agudo• Distúrbio obsessivo-compulsivo (DOC)
3
Outros Distúrbios de Ansiedade
• Distúrbio de ansiedade devido a uma condição médica generalizada (DSM-IV)
• Transtorno da ansiedade orgânico (CID 10)
ICB/
UFR
J
• Transtorno da ansiedade orgânico (CID-10)– Ansiedade atribuída aos efeitos fisiológicos de uma
condição médica como a tireotoxicose
• Distúrbio de ansiedade induzido por substâncias (DSM-IV)
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -– Ansiedade atribuída aos efeitos fisiológicos de uma
substância (i.e., uma droga de abuso, uma medicação, ou exposição a toxinas)
(CID-10: inclui-se nos Transtornos mentais e comportamentais devidos ao uso de substância psicoativa)
Perigo iminente e ansiedade
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-
Imageamento da ativação da amídala
ICB/
UFR
J
Estímulo emocional intenso aumenta
fluxo sanguíneo na amídala
(RMN funcional)
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
4. Imagem clara da cobra formada no córtex para resposta consciente
Reação de medoO cérebro associa medo a uma imagem visual, som, cheiro ou
sensação tátil sem mediação pelo córtex. Pode-se ter a reação de
medo antes do estímulo
5. Córtex PFvm contextualiza e suprime resposta
ICB/
UFR
J
1. Tálamo recebe estímulo e repassa para amídala e córtex visual
2. Amídala
atingir a consciência. Joseph LeDoux e cols.
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -registra o perigo
3. Amídala desencadeia reação somática
Ilustração: Rita Carter, Mapping The Mind
4
Conexões da amídala
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-
Manifestações comportamentais
Manifestações fisiológicas
Ansiedade e o SNA
ATIVAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO
ICB/
UFR
J
• AGITAÇÃO• TAQUICARDIA• TAQUIPNÉIA• HIPERTENSÃO• INSÔNIA• HIPERGLICEMIA
• ADRENALINA
MEDULA ADRENAL
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
ATIVAÇÃO DO CÓRTEX ADRENAL
• CORTICÓIDES
NÃO CONDICIONADOS OU INATOS:• LABIRINTO EM CRUZ ELEVADO
• tempo de permanência nos braços abertos
• PLACA FURADA• número (ou tempo total) de explorações dos furos
Modelos de estudo em animais
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-• EXPLORAÇÃO DO CAMPO ABERTO (ARENA)• COMPORTAMENTO AGRESSIVO
CONDICIONADOS OU APRENDIDOS:• MEDO CONDICIONADO (PAVLOVIANO)• ESQUIVA CONDICIONADA
Modelos de estudo em animaisSom: estímulo condicionado Choque: não condicionado
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-
5
Farmacoterapia dos Distúrbios de Ansiedade
Mais antigo ansiolítico e sedativo conhecido: álcool
ICB/
UFR
J
“Dai bebida forte aos que perecem, e o vinho, aos amargurados de espírito, para que bebam, e se esqueçam da
b d ã
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -sua pobreza, e do seu penar não
se lembrem mais.”
Provérbios 31: 6-7
Desenvolvimento dos ansiolíticos
1950s Barbituratos AD Tricíclicos Fenelzina
AGONISTAS5-HT1A
IMAOBLOQUEIO DERECAPTAÇÃO
Sedativos Não-sedativos / Antidepressivos
ICB/
UFR
J
1950s
1960s
1980s
Barbituratos
Benzodiazepinas1970s
AD Tricíclicos Fenelzina
+NA +5-HT
ISRSIRMAO
Buspirona
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -1990s
2000sAgonistas BZD
seletivos
ISRS
IRSN, venlafaxina Tandospirona(Japão)
Adaptado de Nutt (2005) CNS Spectr. 10:49
Neurotransmissão inibitória:• BENZODIAZEPÍNICOS
Fármacos ansiolíticos
ICB/
UFR
J
• BARBITURATOSNeuromodulação por monoaminas:• BUSPIRONA• ANSIOLÍTICOS-ANTIDEPRESSIVOS
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -• ANSIOLÍTICOS-ANTIDEPRESSIVOS
Manifestações do SNA (e SNC?):• BLOQUEADORES -ADRENÉRGICOS
Balanço excitação-inibição
Glu
O O glutamatoglutamato(NT (NT excitatórioexcitatório ) ) despolarizadespolariza o o neurônioneurônio
ICB/
UFR
J
Glu
Glu Glu Glu
póspós--sinápticosináptico
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
6
Balanço excitação-inibição
GABA
O GABA (O GABA (ácác. . --aminoamino--butíricobutírico, NT , NT inibitórioinibitório) ) hiperpolarizahiperpolariza o o
ICB/
UFR
J
GABA
GABA GABA GABA
neurônioneurônio póspós--sinápticosináptico
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
A maioria dos sedativos-hipnóticos promove a inibição GABAérgica
Regulação da inibição no SNC
• Demasiada: perda de consciência, amnésia – narcose, amnésia anterógrada; ex.:
Fl it (BZD fá t l d )
ICB/
UFR
J
• Flunitrazepam (BZD, fármaco controlado)• Álcool, gama-hidroxibutirato (GHB; drogas de abuso)
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
Regulação da inibição no SNC
• Demasiada: perda de consciência, amnésia – narcose, amnésia anterógrada; ex.:
Fl it (BZD fá t l d )
ICB/
UFR
J
• Flunitrazepam (BZD, fármaco controlado)• Álcool, gama-hidroxibutirato (GHB; drogas de abuso)
• De menos: ação pró-convulsivante– redução de metabólitos da progesterona logo
antes da menstruação:
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -antes da menstruação:
• Epilepsia catamenial: mulheres suscetíveis a crises convulsivas em torno do período menstrual
– intoxicação por Anamirta cocculus ou “coca do levante”, que contém picrotoxina
Controle GABAérgico da excitação
ICB/
UFR
J
Glu Glu Glu
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
GABA GABA GABA+ BZD
7
Possível alvo GABAérgico na ansiedade
ESTÍMULOEMOCIONAL
neurônio glutamatérgico
ICB/
UFR
J
AMÍDALA
excitaçãoinibição
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
Interneurônio GABAérgico
RESPOSTAS EMOCIONAIS
Cérebro imaturo
BAIXA ANSIEDADE
BAIXA
inibição
Abordagem terapêutica
ICB/
UFR
JALTA ALTA ANSIEDADEANSIEDADE
ANSIEDADEFatores genéticos e ambientais Tto. Rápido:
BZDs
Tto. Lento: plasticidade
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
BAIXA ANSIEDADE
ISRSs, psicoterapia
sináptica
Receptor GABAA
ICB/
UFR
J
barbiturates
?
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
19 subunidades em arranjos
pentaméricos:DIVERSIDADE
Distribuição de subunidades GABAAR
& M
ohle
r 199
5
ICB/
UFR
J
Frits
chy
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
60%: α1β2γ215%: α2β3γ2
10%: α3β2/3γ2<5%: α5β3γ2
>80% sensíveisaos BZDs
8
TônicaFásica
Modos de ação do GABA no SNC
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-
Receptoresextra-sinápticos
Receptoressinápticos
(muitos contêmsubunidade δ)
Subtipos de receptor GABAA/BZD
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-
Receptores BZD
Classificação tendendo ao desuso:• Tipo 1 (1x2 ; “1”):
Mais comum no SNC; medeia SEDAÇÃO
ICB/
UFR
J
– Mais comum no SNC; medeia SEDAÇÃO, associada a tolerância e dependência
• Tipo 2 (2/3x2 ; “2”): – Amídala, hipocampo, estriado, medula espinhal;
medeiam ANSIÓLISE• Tipo 3: TSPO; proteína translocadora intracelular de 18 kDa
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
p ; p– Sem relação com tipos 1 e 2 ou com efeitos sedativos– Células granulares do cerebelo e tecidos periféricos– Medeia transporte de colesterol para a mitocôndria
– Tem papel na biossíntese de neuro-esteróides
Barbituratos
• Patenteados em 1912• Atualmente sem uso para
ansiedade ou insônia
ICB/
UFR
J
• Depressão respiratóriapotencialmente fatal– pequena janela terapêutica
• Potentes indutores de enzimashepáticas: interações
Fenobarbital
Ph = fenol
Pentobarbital:
Ph > metilbutil
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -Ph -> metilbutil
USOS:• t1/2 ultra-curta: anestesia geral IV: tiopental• Anticonvulsante: fenobarbital
9
Benzodiazepínicos (BZD)• BZDs diferenciam-se pela eficácia e afinidade (e PK!)• BZDs podem ser antagonistas ou agonistas inversos
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-
Hanson e Czajkowski (2008) J. Neurosci. 28:3490-9
“Teto” da atividade depressora
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-
(BZD)
Por que a diferença?
Benzodiazepínicos e barbituratos:
mecanismos (pouco) distintosIC
B/U
FRJ
Probabilidadede abertura
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
Tempo aberto
de abertura
Twyman et al (1989) Ann. Neurol. 25: 213-220 (1989)
Interação GABA – BZ e GABA – barb.Correntes de Cl- mediadas pelo GABA em neurônios de rã
diazepam fenobarbital
ICB/
UFR
J
GABA GABA
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -GABA GABA
• Agonista BZD: aumenta a afinidade do GABA• Barbiturato: idem, mas ativa receptor sozinho e
pode inibir excitação diretamente • Antagonista BZD: antídoto (flumazenil)• Agonista inverso BZD: estimulante (em estudo)
10
Benzodiazepínicos: estrutura
ICB/
UFR
J
ALPRAZOLAM
Cl HH
N
N
CH3N
N
(ANTAGONISTA)
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
Correlação: afinidade BZD e potência
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-
BZD: Biotransformação
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-
Goodman & Gilman’s 11 ed.
BZD: Biotransformação
ICB/
UFR
J
= desmetil-diazepam
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
11
BZD: Biotransformação
ICB/
UFR
J
(= nordazepam)
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
Lipossolubilidade:• efeito rápido• persistência maior
em obesos e idosos
BZD: Efeitos farmacológicos
• SEDAÇÃO E INDUÇÃO DO SONO
ICB/
UFR
J
• REDUÇÃO DA ANSIEDADE
• REDUÇÃO DO TÔNUS MUSCULAR, INCOORDENAÇÃO MOTORA
AMNÉSIA ANTERÓGRADA
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -• AMNÉSIA ANTERÓGRADA
• EFEITO ANTICONVULSIVANTE
• SEDAÇÃO
• AMNÉSIA ANTERÓGRADA
• ATAXIAAntagonista:Flumazenil
BZD: Efeitos adversos / colaterais
ICB/
UFR
J
• RELAXAMENTO MUSCULAR
• TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA
• SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA
• INTERAÇÃO COM ÁLCOOL E OUTROS DEPRESSORES DO SNC
OBS.: t1/2 1 h
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
• DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA (princ. IV, em pacientes com doença relacionada), PIORA DE APNÉIA DO SONO
• DESINIBIÇÃO E AGITAÇÃO PARADOXAL (risco: idosos, crianças, pacientes com dor ou história prévia de comportamento anti-social / agressivo)
BZD: Tolerância e dependência
• Tolerância frequente, comprovada:• SEDAÇÃO E INDUÇÃO DO SONO E ALTERAÇÕES
ICB/
UFR
J
• EFEITO ANTICONVULSIVANTE• REDUÇÃO DO TÔNUS MUSCULAR,
INCOORDENAÇÃO MOTORA
• Tolerância inconsistente:• REDUÇÃO DA ANSIEDADE
DO EEG
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
• Dependência – síndrome de abstinência:• INÍCIO EM 2-3 DIAS OU MAIS, CONFORME A t1/2
• IRRITABILIDADE, ANSIEDADE, TREMORES, INSÔNIA, DORES, CRISES CONVULSIVAS
12
BZDs disponíveis no Brasil• ALPRAZOLAM: G, Frontal, Alfron, Constante, Apraz, Tranquinal
• BROMAZEPAM: G, Lexotan, Bromalex, Fluxtar, Lexfast, LezepanNeurilan, Somalium, Sulpam, etc.
• CLOBAZAM: F i i U b il
ICB/
UFR
J
• CLOBAZAM: Frizium, Urbanil
• CLONAZEPAM: G, Rivotril, Clonotril, Clopam, Epileptil, Navotrax
• CLORDIAZEPÓXIDO: Limbitrol, Psicosedin
• CLOXAZOLAM: G, Olcadil, Anoxolan, Elum, Eutonis
• DIAZEPAM: G, Valium, Ansilive, Calmociteno, Compaz, Diazepax, Diempax, Kiatriun, Noan, Relapax, Somaplus EI
S
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
• FLUNITRAZEPAM: Rohypnol, Rohydorm
• FLURAZEPAM: Dalmadorm
• LORAZEPAM: G, Lorax, Ansirax, Lorapan, Lorazefast
• MIDAZOLAM: G, Dormonid, Dormire, Dormium, Induson, etc.
• NITRAZEPAM: G, Sonebon, Nitrapan
INJE
TÁVE
Comparação entre benzodiazepínicosMidazolamBrotizolamOxazepamAlprazolam
Hipnótico
ICB/
UFR
J
Potencial de abuso
AlprazolamBromazepamFlunitrazepamLorazepamClobazamNitrazepamCl
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -Clonazepam
Diazepam
0 10 40 50 >60 h20 30
Ansiolítico
t1/2 de Eliminação FÁRMACO/METABÓLITO
FlurazepamPrazepam
BZD: destaques
ICB/
UFR
J
INJETÁVEL
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
OralINJETÁVEL
Carisoprodolcarisoprodol
• Pró-fármaco do meprobamato
ICB/
UFR
J
meprobamato• Sedativo e relaxantemuscular
• Efeitos semelhantesaos barbitúricos
• Mesmos riscos: interações, tolerância e
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -dependência
• Talvez mesmo sítio no receptor GABAA, efeitopotenciador e agonista direto
• Associações com AINEs e cafeína (Tandrilax, Dorilax, Beserol, Algilax, etc.)
13
Monoaminas nas funções subjetivas
5-HT NA
ICB/
UFR
J
Impulsividade
Agressão
Apetite
Ansiedade
Irritabilidade
Dor
Cognição
Humor
Vigilância
Motivação
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
Libido
Humor
Emoção
Serotonérgicos nos distúrbios da ansiedade
Indiretos:• ISRS: inibidores seletivos de recaptação de 5-HT
ICB/
UFR
J
E t d d
S S b do es se et os de ecaptação de 5• Sertralina• Paroxetina• Fluoxetina
• IRSN
• Fluvoxamina• Citalopram
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -Estudados como
antidepressivos• Venlafaxina, duloxetina• TricíclicosDireto (receptor 5-HT1A):• Buspirona
• Mecanismo: agonista parcial 5HT-1A– Efeito demorado, 2a linha
Azapironas: Buspirona
Inibição sináptica
ICB/
UFR
J
Inibição sináptica
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
Azapironas
Ação lenta: início em até 2 semanas
Buspirona• agonista parcial do receptor 5-HT1A
• interage com receptor D2
• metabólito bloqueia receptor no SNC
ICB/
UFR
J
• metabólito bloqueia receptor 2 no SNC• menos sedação ou ataxia• menos dependência, sem potencial de abuso• sem interações com álcool e outros sedativos• efeitos adversos:
taquicardia, nervosismo, náuseas, cefaleia, miose
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -taquicardia, nervosismo, náuseas, cefaleia, miose
Ansitec, Buspar
14
Buspirona vs. BZDs e antidepressivos
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-
Distúrbio Sintomas Tratamentos
Ansiedade generalizada Preocupação excessiva, tensão motora, irritabilidade, dificuldade de dormir…
ISRS, IRSN, BZD, buspirona, terapiacognitiva/ comportamental
Distúrbio do pânico Episódios de terror curtos, crises simpáticas, dispnéia…
ISRS, IRSN, BZD, terapiacognitiva/ comportamental
ICB/
UFR
J
Síndrome Estresse Pós-Traumático
Após evento extremamente estressante, episódios de medo disparados por lembranças
ISRS, terapia cognitiva/ comportamental
Fobia social Aversão, medo, disparo autônomo em ambientes sociais não familiares
ISRS, BZD, terapiacognitiva/ comportamental
Fobias específicas Aversão, medo, disparo autônomo em situações específicas
terapia comportamental
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -situações específicas
Distúrbio Obsessivo-Compulsivo
Obsessões e compulsões recorrentes: obsessões são pensamentos inapropriados que geram ansiedade e compulsões são comportamentos repetitivos na tentativa de aliviar a ansiedade
ISRS, terapia comportamental
ISRS: inibidores seletivos da recaptação de serotonina
Uso de ansiolíticos
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-1. Insônia secundária a alguma condição física (30-50%):
Ex.: Dor, prurido, dispnéia, hipertireoidismo, RLS*,apnéia do sono, uso de fármacos (cafeína, BZD,
Classificação da insônia
ICB/
UFR
J
apnéia do sono, uso de fármacos (cafeína, BZD, inibidores da MAO, moderadores de apetite)
2. Insônia secundária a distúrbio psiquiátrico (30-35%):Ex.: Ansiedade, depressão, mania, esquizofrenia etc.
3. Insônia transitória, secundária a estresse ou a alterações do ritmo diurno:Ex.: Jet lag (dessincronose), etc.
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
Ex.: Jet lag (dessincronose), etc.4. Insônia crônica sem síndrome psiquiátrica associada
(15-20%)
* Restless leg syndromeA. P. Carobrez - UFSC
15
Abordagem não farmacológica:• ir para a cama somente com sono• sair da cama quando não conseguir dormir, retornando
se o sono voltar
Insônia crônica
ICB/
UFR
J
se o sono voltar• utilizar a cama somente para dormir ou para atividade
sexual• não assistir televisão ou comer ou conversar com visitas• limitar a ingestão de cafeína e álcool à noite• horário regular para dormir• restrição do sono e fazer exercícios moderados durante
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
ço dia
• quarto com temperatura adequada e silencioso• massagem e redução das tensões
A. P. Carobrez - UFSC
Estágio 0 (1-2%; ,) - Estado de alerta - insônia
Estágio 1 (5%; ,, ) - Sonolência - insônia
Ciclo do sono normal
ICB/
UFR
J
Estágio 2 (45%; e fusos) - Sono superficial
Estágio 3 (5%; , , e fusos) - Sono profundo
- Terror noturno e sonambulismo
Estágio 4 (10%; ) - Sono profundo - Normal na insônia
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
Estágio REM (25%; freqüências mistas)
- Relaxam. musc., movimentos rápidos dos olhos
A. P. Carobrez - UFSC
Hipnóticos (e/ou hipnagógicos)
GABAARSítio dos BZD
• BENZODIAZEPÍNICOS
• ZOLPIDEM, ZOPICLONAIC
B/U
FRJ
Receptor de melatonina
ZOLPIDEM, ZOPICLONA ESZOPICLONA*, ZALEPLOM*
• RAMELTEON*
Receptor deSUVOREXANT* (2015)
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
* Não comercializados no Brasil
GABAARSítio próprio• BARBITÚRICOS
Receptor de orexina• SUVOREXANT* (2015)
Atividade dos NTs no sono e vigília
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-
16
Alvos de ação GABAérgica na insônia
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-
Ciclo sono-vigília
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-
Luellmann, Color Atlas of Pharmacology
Efeitos no estado de vigília do idoso
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-
Luellmann, Color Atlas of Pharmacology
• redução da latência até dormir• aumento do tempo total de sono
ICB/
UFR
J
ão NREM• BZD reduzem % REM mas no. de ciclos
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
Luellmann, Color Atlas of Pharmacology
Prop
orçã
REM
NREM
5 2015 2510 30Noites com hipnótico
17
• Agonista seletivo do sítio BZD α1-γ2 (“tipo 1”):• pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou
miorrelaxante, mas pode provocar amnésia• Hipnótico de ação curta, Tmax 1 h, t1/2 1,9 h
Zolpidem
ICB/
UFR
J
Hipnótico de ação curta, Tmax 1 h, t1/2 1,9 h• Eficácia comprovada na indução e na manutenção do
sono• Devido à meia-vida curta, a maioria dos pacientes
relata pouca sedação diurna• Interação com inibidores
de CYP3A4
1,5 h
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
Zopiclona• Agonista seletivo do sítio BZD α1-γ2 (“tipo 1”):
• pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou miorrelaxante
ICB/
UFR
J
• Hipnótico de ação curta, meia-vida de 5-6 h• Não altera ciclo REM/não-REM• Sedação mínima após 4 horas• Gosto metálico ou amargo• Pouco rebote/abstinência
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
• Abuso e dependência dos sedativos “Z” parecem estar aumentando
Zaleplom• Agonista seletivo do sítio BZD α1-γ2 (“tipo 1”):
• pouca ação ansiolítica, anticonvulsivante ou miorrelaxante, mas pode provocar amnésia
ICB/
UFR
J
• Hipnótico de ação ultra-curta• Pode ser usado no meio da noite• Sedação mínima após 4 horas• Indisponível no BR
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
Regulação do ciclo circadiano
ICB/
UFR
J
glândula pineal
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
18
Metabolismo da melatonina
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-
Hipnóticos relacionados à melatonina
Ramelteon
ICB/
UFR
J
• agonista de receptores MT1 e MT2• ações nos núcleos supraquiasmáticos
– controle do ciclo circadiano• absorção rápida, Tmax 30 min, t1/2 1,5 h
i t õ / i ibid d CYP1A2 ( fl i
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -• interações c/ inibidores de CYP1A2 (ex.: fluvoxamina,
ciprofloxacina, zileuton) e CYP2C9 (ex.: fluconazol)• pouca tolerância, pouco rebote ou abuso• indisponível no BR
Antagonistas de orexina (hipocretina)
ICB/
UFR
J
Orexinas A e BReceptores
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
Scammell & Saper (2007) Nature Medicine 13:126
Mantêm estado de alerta, vigília
Receptores OX1R e OX2R
Suvorexant• Antagonista dual de receptores de orexina OX1R e
OX2R: inibe o estado de vigília• Hipnótico de ação intermediária, meia-vida de 12 h,
T de 2 h metabolismo por CYP3A4
ICB/
UFR
J
Tmax de 2 h, metabolismo por CYP3A4• Aumenta sono REM e não-REM• Pode causar sedação diurna (> 7 h para efeito passar)• Possíveis efeitos da alteração do sono: narcolepsia,
alucinações hipnagógicas• Pouco rebote/abstinência?
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -Pouco rebote/abstinência?
• Recém lançado nos EUA• BELSOMRA® (2015)
19
Fitoterápicos (exemplos)
• Passiflora spp. (maracujá)• sedativo e ansiolítico, eficácia comprovada (poucos
estudos)
ICB/
UFR
J
)• mecanismo GABAérgico ?• flavonóides ativos (apigenina, crisina, etc.)
• Valeriana officinalis (valeriana)• sedativo e ansiolítico, pouca evidência de eficácia
Prof
. N.G
. Cas
tro
–Fa
rmac
olog
ia -
• Hypericum perforatum (erva de S. João)• antidepressivo com eficácia comprovada• aumenta 5-HT cerebral (hiperforina, hipericina)• várias interações medicamentosas
Riscos do uso de hipnóticos
Kripke et al. (2012) BMJ Open doi:10.1136/bmjopen-2012-000850
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-
HR: Hazard ratio
Farmacologia da “eficácia individual”
ICB/
UFR
JPr
of. N
.G. C
astr
o –
Farm
acol
ogia
-