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Dr. José Ignacio LaoMédico, especialista en Genética Clínica
Director Médico de Genomic Genetics International
Medicina Genómica Aplicadaa la Discapacitat Intel·lectual
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Actualmente casi la mitad de los RM son idiopáticos, por lo que es necesario establecer protocolos de actuación mediante la tecnología de que disponemos en la actualidad.
RAZONES
- Gran complejidad de las bases genéticas y ambientales
- Heterogeneidad clínica y genética muy elevada
Diagnóstico de los trastornos del desarrollo intelectual de origen genético
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35%
35%
CAUSA DESCONOCIDA
32%
33%
35%
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CATEGORIA I: debida a desórdenes metabólicosA) Alteraciones en el metabolismo de las proteínas:- referida a los aminoácidos: fenilcetonuria.- referida a las purinas: hiperuricemia familiar.- referida a las proteínas plasmáticas: degeneración hepatolenticular.
B) Alteraciones en el metabolismo de los glúcidos:- galactosemia- hipoglucemia.
C) Alteraciones en el metabolismo de los lípidos:- enfermedad de Gaucher.- enfermedad de Tay-Sachs.- enfermedad de Niemann- Pick.
CATEGORIA III: retraso mental + tumores (genes dominantes)-Esclerosis Tuberosa-Enfermedad de Sturge- Weber-Enfermedad de Recklinhausen
CATEGORIA II: asociadas con alteraciones genéticas frecuentes- T21- T18 (1/3000)- T13 (1/8000)-5p- (1/20.000)
b. Monogénicas LX-S. Rett (1/10.000 niñas)-FRAXA (1/1200 – 1/2500)
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CATEGORIA IV: Infecciones
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� CATEGORIA V: Tóxicos (agentes químicos)
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a) Anoxia y hemorragia intracraneal:debidas a un retraso en iniciar la respiración inmediatamente
después del parto, pueden producir lesiones cerebrales que provocan parálisis espástica y retraso mental.
b) Prematuridad: afecta a aquellos niños que nacen antes de las 38 semanas de gestación o tienen un peso inferior a 2.500 gramos al momento de nacer. La prematuridad no es causa de retraso por si sola, pero puede ocasionar retraso madurativo global, convulsiones, dificultades de aprendizaje y trastornos sensoriales.
� CATEGORIA VI: Traumatismo
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33% CAUSA DESCONOCIDA
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¿Cómo actuar?
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DiagnósticoAsesoramiento Genético
Guía para tratamientos más individualizados
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DiagnósticoAsesoramiento Genético
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EVALUACIÓN CLÍNICA
- Historia clínica detallada (desde etapas pre, peri y postnatales
tempranas).
- Árbol genealógico de al menos tres generaciones.
- Examen físico exhaustivo que incluya medidas, rasgos.
dismórficos, malformaciones, examen neurológico y valoración
conductual.
1. LA CLÍNICA COMO PRIMER PASO
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PASO 1: La Historia Clínica con exploración detallada para
detectar síndromes conocidos clínicamente identificables
� 7q11.23- microdeleciones
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ALGORITMO DIAGNÓSTICO GENÉTICO
Evaluación clínica del paciente
Cariotipo
Estudio deleciones y duplicaciones subteloméricas
¿Sospecha clínica de síndrome concreto?
No
Diagnóstico genético de confirmación
Si
Estudio genes FRM1/MECP2
No
Estudio síndrome microdelección
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Evaluación clínica del paciente
Cariotipo
Diagnóstico genético de confirmación
¿Ligado al cromosoma x?
Estudio genes FRM1/MECP2
Estudio deleciones y duplicaciones subteloméricas
¿Antecedentes familiares?
Estudio síndrome microdelección
¿Sospecha clínica de síndrome concreto?
Si
No
No
Varones MujeresSí
ALGORITMO DIAGNÓSTICO GENÉTICO
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Evaluación clínica del paciente
Cariotipo
Diagnóstico genético de confirmación
Estudio genes FRM1/MECP2
Estudio deleciones y duplicaciones subteloméricas
¿Antecedentes familiares?
Estudio síndrome microdelección
CGH array
¿Sospecha clínica de síndrome concreto?
Si
No
No
Varones Mujeres
No
46 K (2006)
1 año
¿Ligado al cromosoma x?Sí
No
ALGORITMO DIAGNÓSTICO GENÉTICO
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Proceso de diagnóstico (Algoritmo)
2. LOS ANÁLISIS DE LABORATORIO PARA CONFIRMAR SOSPECHA
CLÍNICA
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PROCESO DE DIAGNÓSTICO (ALGORITMO)
2. Los análisis de laboratorio para confirmar sospecha clínica
Estudio cromosómico normal
Estudio X frágil Despistaje metabólico
CGH Array
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TÉCNICAS DE ANÁLISIS
1. Despistaje metabólico
2. X Frágil
3. Análisis cromosómico
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TÉCNICAS ANALÍTICAS: 1. ESTUDIO METABÓLICO
Espectrometría de masas en tándem: una nueva herramienta para el estudio de la metabolómica.El método aplicado permite analizar en muestras de sangre 56 enfermedades genéticas (errores innatos del metabolismo).
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TÉCNICAS ANALÍTICAS : 2. ANÁLISIS MOLECULAR X FRÁGIL
Kit AmplideX tm FMR1 PCR)
Esta metodología permite medir de forma precisa los alelos de hasta 200 CGG, asícomo identificar los alelos con mutación
completa con más de 200 CGG.
Segunda causa de retraso mental tras la trisomía 21 o síndrome de Down.
Su prevalencia: uno de cada 4000 varones y una de cada 8000 mujeres.
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1960
2015
TÉCNICAS ANALÍTICAS : 3. ANÁLISIS CROMOSÓMICO
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1 kb = 1000 pb
1 mb = 1.000.000 pb
>10 mb
5
Submicroscópico< 5 mb
Hasta 4 sondasFISH: fluorescent
in situ hybridization
Hasta 20 sondasMLPA:multiple ligand-specific
probe amplification
Millones de sondasCGHa: comparative genomic
hybridization
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-+
TÉCNICAS ANALÍTICAS : HIBRIDACIÓN GENÓMICA COMPARADA (CGH)
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VENTAJAS DE LOS ARRAY-CGH
1. Determinará si la muestra problema ha perdido o ganado regiones génicas y al mismo tiempo
permite localizar las coordenadas de esa alteración (ubicarla exactamente), definir su tamaño y
determinar qué genes contiene independientemente de que sean conocidas o no.
2. Permite analizar un elevado número de células que son analizadas simultáneamente lo que la
convierte en la técnica más robusta y con mayor poder de detección.
3. Permite ahorrar el uso de las otras técnicas menos sensibles que quedarían reservadas para
corroborar las alteraciones detectadas y para los estudios familiares.
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Mejorar la CALIDAD DE VIDA del paciente
o Establecer pronóstico
oTratamientos más específicos
oAlertar al especialista sobre posibles complicaciones medicas o de comportamiento que pueden ser
más comunes en ciertas condiciones y así tener previstas las medidas de intervención
oportunamente..
Soporte y ayuda a la Familia
oSaber si es un problema de carácter familiar (hereditario) o no.
oOfrecer el asesoramiento genético a los familiares.
oDar pautas a familiares y cuidadores para evitar complicaciones/accidentes si están el entorno familiar.
¿PORQUÉ ES IMPORTANTE IDENTIFICAR LA CAUSA?
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EXPERIENCIA CON EL ESTUDIO DIAGNÓSTICO GRUP CATALONIA 2013-2015
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Mejorar la CALIDAD DE VIDA del paciente
oEstablecer pronóstico
oTratamientos más específicos
oAlertar al especialista sobre posibles complicaciones
medicas o de comportamiento que pueden ser más comunes
en ciertas condiciones y así tener previstas las medidas de
intervención oportunamente..
El objetivo principal de este estudio está en identificar y realizar el diagnóstico etiológico específico en los casos con retraso mental idiopático institucionalizados en el Grup Catalonia para aportar un mejor diagnóstico, pronóstico y consejo genético a las familias.
OBJETIVO DEL PROYECTO
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DATOS DE Hº CLÍNICA AL INGRESO
Muestra
121 sujetos adultos
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
- Personas que presentan en su historia clínica etiologías desconocidas o idiopáticas y ambientales poco claras.
-Personas que presentan un fenotipo físico característicos, y que como reporta la bibliografía, pueden presentar- dismorfias o particularidades comportamentales que puedan estar relacionadas con algunos -síndromes de base genética.
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MUESTRA
121 SUJETOS ADULTOS
77 hombres (64 %) y 44 mujeres (36%)
Media de edad es de 45.7 años
Media 19.7 años
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PASO 2. PRUEBAS DE COMPROBACIÓN
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Probable etiología genética
No detectada
CNVsCrípticas
FRAXAMetabólicas
RESULTADOS
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Cromosomopatías crípticas = 88 %Sólo detectables por CGH
Microdeleción + Microduplicación
MicrodelecionesMicroduplicaciones
RESULTADOS
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49,4%
26%
14,7%
74%
Datos iniciales
Datos actuales
ANTES Y DESPUÉS DEL ESTUDIO
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Cr. 17
17q21.31 Microdeletion Syndrome
Koolen de Vries syndrome(KdVS; MIM #610443) 500- to 650-kb deleción heterocigótica en 17q21.31
No detectable por citogenética convencionalAutosómico dominante (la mayoría esporádicos)Hipotonía neonatalCrecimiento normalRetraso lenguajeEpilepsia
PATRÓN DISMÓRFICO:
Facial: frente amplia con implantación alta del peloTextura y coloración del pelo anormalFisuras palpebrales hacia arriba, pliegue epicánticos, blefarofimosis, ptosisEstrabismoHipermetropíaNariz bulbosa o tubularOrejas grandesAnomalías renales y CVHipermovilidad articularDeformidades columna y piesMuy afables (felices)
CASOS
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Pac. ID: DNR [18] FN 29/03/1982
Antecedentes: Madre tuvo tres abortos espontáneos 1 trimestre seguidos.Hermana muerta con Síndrome de DownHipotoníaRM profundoBraquicefalia, desviación M fisuras palpebralesNo habla (emite sonidos guturales, ríe y llora, es muy dependiente de su persona de referencia).
+ 21q22.3(47,429,728-48,095,856)x3!!!Neuroarray: arr 6p25.3p24.3(164,360-7,256,116)x1
Cariotipo de alta resolución
CASOS
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1 añ
o
SEGÚN LO HABITUAL …
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Trastorno desarrollo/discapacidad intelectual
CLÍNICA
Sospecha clínica clarade síndrome conocido:X FRÁGIL, RETT,WILLIAMS, PW/AS
Test específico
Sin sospecha clínica clarade síndrome cromosómico
CGH ARRAY 4-6
sem
anas
REDUCCIÓN DE TIEMPOS DE ESPERA
QUÉ HEMOS COMPROBADO
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DiagnósticoAsesoramiento Genético
Guía para tratamientos más individualizados
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Guía para tratamientos más individualizados
Arrays de SNPs
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LO HABITUAL
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NUESTRO MÉTODO
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LA VARIACIÓN GENÉTICA ENTRE LAS PERSONAS
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LAS BASES DE LA VARIACIÓN GENÉTICA: LOS POLIMORFISMOS GENÉTICOS
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Schaefer G. Genetics considerations in cerebral palsy. Semin Pediatr Neurol 2008;15(1):21–6.79.
Nelson KB, et al. Genetic polymorphisms and cerebral palsy in very preterm infants. Pediatr Res 2005;57:494–9.74.
Gibson CS, et al. Candidate genes and cerebral palsy: a population-based study. Pediatrics 2008; 122:1079–85.80.
MULTIFACTORIAL
GEN 1 (variante b)
GEN 2 (variante a)
GEN 3 (variante a y d)
GEN 4 (variante c)
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MULTIFACTORIAL= ESCENARIO VULNERABLE
Sustrato patológico de baseLos niños pueden presentar un trastorno neurológico o metabólico subyacente, GENÉTICAMENTE DETERMINADO, que los hace más vulnerables al estrés del parto y la vida extrauterina.
MULTIFACTORIAL
Factores maternos +
GEN No GEN
Problemas coagulaciónInmunológicosMetabólicosEstrés Oxidativo
TóxicosMedicamentosInfecciososTraumáticos
Trastornos del Desarrollo
Factores fetales + EPIGENÉTICA
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FACTORES AMBIENTALESCON INFLUENCIA PRE &POSTNATAL
Dieta EstrésPolución ambiental
Agentes
infecciosos
Tóxicos químicos
Metales pesados
Trauma físico
Reacciones adversas a medicamentos
Hábitos Tóxicos
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NUESTRO MÉTODO: NEUROPROGRAMRESUMEN
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DiagnósticoAsesoramiento Genético
Arrays CGH
Guía para tratamientosmás individualizados
Arrays de SNPs
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VENTAJAS DEL MÉTODO
Acortar tiempos
Racionalizar analíticas
Asegurar eficacia/seguridad fármacos
Mejora en la calidad de vida de pacientes.
Mejora en la calidad de vida de familias.
Mejora en la calidad de servicios de las instituciones.
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MOLTES GRACIES