médicaments en psychiatrie et effets indésirables ... hydroxyzine prégabaline efoxine reseaupic...
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Médicamentsenpsychiatrieeteffetsindésirableshématologiques
DrAnneDautricheCentreRégionaldePharmacovigilancedeBourgogne
RESEAUPICDijon,le15Septembre2016 1
Sommaire
• Contexte• Classesmédicamenteusesetprofild’effetsindésirableshématologiques
• CasparMculiers• VosobservaMonscliniques• Conclusions
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Contexte• Effetsindésirablesdesmédicaments(EIM)fréquents• Hospitalisa7onsdans3,2à3,6%descas1,2• AVKlesplussouventimpliqués• Environ30%decesEIMsontévitables3• AnomalieshématologiquesraresmaisEIMpoten7ellement
grave4• Granulopéniessemblentleplussouventresponsablesdes
décès• U7lisa7ondespsychotropesenFrance:l’unedesplusélevée
enEurope51Pouyanneetal.2000;2EtudeEMIR.2007;3RegionalCentersofPharmacovigilance.19994GalbaudduFortetal.1998;5Synthèsedel’experMsecollecMvedel’INSERM.2012
1Lazarouetal.JAMA1998,2Zedetal.CMAJ2008,3Montastrucetal.Therapie1997,4Synthèsedel’experMsecollecMvedel’INSERM.2012,5GalbaudduFort.Encephale.1998
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BilanCRPV
• En2015:1556casd’EIM• 12cas/1556d’EIMhématologiques+saignementsconcernentmédicamentsuMlisésenpsychiatrie
-6casd’ageinteshématologiques:thrombopénie(3);agranulocytose(2);pancytopénie(1)-6casdesaignements:épistaxis(3);rectorragie(1);hémorragiecérébrale(2)
dont3avecanMcoagulantsouanMagrégantsplaquegaires
• Médicamentsimputés:anMdépresseurs(9);anMpsychoMques(3);normothymiques(2)
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Profildetoxicitéhématologique
• Matériel- RésumédesCaractérisMquesduProduit(Vidalélectronique)- DrugDex®-Micromedex–ThomsonReuters- Hématoxhgp://www.biourtox.com/Mediquick7/index.cfm
• Méthode- ConsultaMonen09/2016desbasesdedonnées:lignéerouge,
lignéeblanche,lignéeplaquegaire,saignements/hémorragies- ClassificaMondanstableauxseloncodecouleurBiendécritPlusoumoinsdécritNondécrit
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An7dépresseursimipraminiques
Lignéerouge Lignéeblanche LignéeplaqueHaire
SaignementsHémorragies
Amitriptyline
Amoxapine
Clomipramine
Dosulépine
Doxépine
MaproMline
Trimipramine
IMAOsélec7fAMoclobémide
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An7dépresseursISRS
Lignéerouge Lignéeblanche LignéeplaqueHaire
Saignementhémorragie
Citalopram RisquedesaignementsInterférenceavecsérotonineplaqueHairePharmacoepidemiolDrugSaf2015JClinPsychopharmacol2013
Escitalopram
FluoxéMne
Fluvoxamine
ParoxéMne
Sertraline PancytopénieAplasiemédullaire
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An7dépresseursIRSNA
Lignéerouge Lignéeblanche LignéeplaqueHaire
SaignementHémorragie
DuloxéMne Risquedesaignements
Milnacipran
Venlafaxine
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An7dépresseursAutres
Lignéerouge Lignéeblanche LignéeplaqueHaire
SaignementHémorragie
AgomélaMne
Miansérine AgranulocytoseDélaid’appariMon12à60jours
Mirtazapine
TianepMne
Millepertuis
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Anxioly7quesBZD
Lignéerouge Lignéeblanche LignéeplaqueHaire
SaignementHémorragie
Clorazépate
Diazépam
Bromazépam
Prazépam
Nordazépam
Oxazépam
Lorazépam
Clobazam
CloMazépam
Loflazépate
Alprazolam
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Anxioly7quesAutres
Lignéerouge Lignéeblanche LignéeplaqueHaire
SaignementHémorragie
Buspirone
Hydroxyzine
Prégabaline
EMfoxine
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Hypno7ques Lignéerouge Lignéeblanche LignéeplaqueHaire
SaignementHémorragie
Mélatonine
Doxylamine
ProméthazinePhénothiazine
AlimémazinePhénothiazine
Loprazolam
Lormétazépam
Estazolam
Zolpidem
Zopiclone
15/09/2016
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Neurolep7quesBenzamides
Lignéerouge Lignéeblanche LignéeplaqueHaire
SaignementHémorragie
Amisulpride
Sulpiride
Tiapride
15/09/2016
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Neurolep7quesButyrophénones
Lignéerouge Lignéeblanche LignéeplaqueHaire
SaignementHémorragie
Pipampérone
Halopéridol
15/09/2016
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Neurolep7quesDiazépinesOxazépines
Lignéerouge Lignéeblanche LignéeplaqueHaire
SaignementHémorragie
Clozapine AgranulocytoseEosinophilie
Loxapine
QuéMapine îHb NeutropéniesévèreDélai:2moisNondose-dpt
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Neurolep7quesPhénothiazines
Lignéerouge Lignéeblanche LignéeplaqueHaire
SaignementHémorragie
Chlorpromazine AgranulocytoseDélai:4à10semainesNondose-dpt
Propériciazine
Lévomépromazine
PipoMazine
Cyamémazine
Fluphénazine
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Neurolep7queThioxanthènes
Lignéerouge Lignéeblanche LignéeplaqueHaire
SaignementHémorragie
Zuclopenthixol
FlupenMxol
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Autresneurolep7ques
Lignéerouge Lignéeblanche LignéeplaqueHaire
SaignementHémorragie
Aripiprazole
Palipéridone
Pimozide
Rispéridone
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Normothymiques Lignéerouge Lignéeblanche LignéeplaqueHaire
SaignementHémorragie
Carbamazépine AgranulocytosePseudolymphomeAplasiemédullaireCIsihypoplasiemédullaireEosinophilie
Divalproatedesodium
ThombopénieDose-dpte
Anomaliesdelacoagula7on
Lamotrigine
Lithium Leucocytose
Olanzapine LeucopénieNeutropénie
CasparMculiers
• Clozapineetagranulocytose• Lithiumethyperleucocytose• AnMpsychoMquesetpseudoneutropénie• AcidevalproïqueettroublesdelacoagulaMon• DRESSsyndrome• InteracMonsmédicamenteuses
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Clozapineetagranulocytose• Agranulocytosegénéralementréversiblemaisparfoisfatale(sepMcémie)1• IncidencecumuléedansleregistreduRoyaume-Uni:0,78%• Environ70%descasaucoursdes18premièressemainesdetraitement• Mécanismes:effettoxiquedirectet/ouàmédiaMonimmuneetfacteurs
généMques• Surveillancedelanuméra7onleucocytaireobligatoire(dansles10jours
précédentledébutdetraitementpuisunefoisparsemainependantles18premières,puisaumoinstoutesles4semainesau-delàetpendantles4semainesquisuiventl’arrêtcompletoujusqu’àunenormalisaMonhématologique)
• ArrêtimmédiatsiGB<3000/mm3ounombreabsoludePNN<1500/mm3
• Contre-indica7ons• Réintroduc7onaprèsneutropénieouleucopénie?2,3,4,5
1RésumédesCaractérisMquesduProduit;2Huguetetal.2013,3Prokopezetal.2016,4Simonetal.2016,5MemduhaAydinetal.2016
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Lithiumethyperleucocytose
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• Fréquenteencoursdetraitementparlithium• Délaid’appari7on:dequelquesjoursàquelquesmoisaprèsledébutde
traitement• AdosethérapeuMque• NesemblepascorréléeauxconcentraMonsplasmaMquesenlithiummais
concentraMonsériquemimimumde0,4mmol/lrequise1,2• ElévaMondesPNN,PNEetparfoisdesmonocytes• Mécanismes:sMmulaMondirectedescellulessouches,augmentaMondela
producMondesgranulocytes3,sMmulaMondescytokines,redistribuMondesleucocytesdémarginés,augmentaMondelaproducMondecorMsol
• Evolu7onfavorableàl’arrêt• UMliséepourtraiterdesleucopéniesduesàdifférentespathologiesetde
causeiatrogène4:praMquerareetcontroversée
1Blieretal.1998;2MemduhaAydinetal.2016;3ErichDieterHager.2002;4Papetetal.2004
AnMpsychoMquesetpseudoneutropénie
• Varia7onsethniquesetdiurnesimportantesdunombredesneutrophilescirculants:«pseudoneutropenia»1
• Amplifica7ondecesvariaMonsdiurnesparlaclozapine2etaussirapportéeavecrispéridone
• PseudoneutropéniemaMnaleneprédisposepassystémaMquementàlasurvenued’agranulocytose2
• Mécanisme:effetsurproducMonendogènedescytokineshématopoïéMques
• ContrôledenuméraMonaprèsunminimumde2heuresaprèsleréveilvoireà14heures4avantarrêtdeclozapineourispéridone
McKee.20111;Esposito.20032,20053;Singh.20094
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AcidevalproïqueettroublesdelacoagulaMon
• Hémorragiesfréquentes1
• Thrombopéniesfréquentes• Rarediminu7ond’aumoinsunfacteurdelacoagula7on,testsde
coagulaMonanormaux(allongementdutempsdeprothrombine,allongementdutempsdecéphalineacMvé,allongementdutempsdethrombine,augmentaMondel’INR)
• Ligérature:baissedufacteurVII,déficitenfacteurVIII,déficitenfacteurVonWillebrand…
• Recommanda7ons1:«examenhématologique(NFSincluantplaqueges,tempsdesaignementetbilandecoagulaMon)àréaliserpréalablementautraitement,puisà15joursetenfindetraitementainsiqu’avantuneintervenMonchirurgicaleetencasd’hématomesoudesaignementsspontanés»
1RésumédesCaractérisMquesduProduit
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SyndromedeDRESS
• «DrugReacMonwithEosinophiliaandSystemicSymptoms»=Sdd’hypersensibilitémédicamenteuse
• PlusieurscritèresdiagnosMc:- Hyperéosinophilie/lymphocyteshyperbasophiles- Aumoins2ageintesviscérales(incluantlapeau)
èadénopathies,hépaMte,pneumopathieintersMMelle,néphropathie,périoumyocardite
- Fièvre- EvoluMonlente(>2semainesaprèsarrêtdumédicament)- RéacMvaMonvirale(HHV6++,EBV,HHV7,CMV)
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SyndromedeDRESS• Principauxmédicamentsencause:- An7convulsivants(phénobarbital,carbamazépine,acidevalproïque)- Allopurinol- Minocycline…• Délaidesurvenue:3semaines–3mois(parfoisplus
courtsidéjàdonné,parfoispluslong)• EvoluMonlongueaprèsl’arrêt,phénomènederebond
(arrêtdescorMcoïdes?)• SensibilisaMonparlasuiteàd’autresmédicaments?• AgenMonaubiaisprotopathique=médicamentsdonnés
pourlespremierssignesdeDRESS(amoxicillinepourpharyngitefébrile:rechercherautremédicamentprisdanslessemainesprécédentes)
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InteracMonsmédicamenteuses• InteracMonspharmacodynamiquesClozapine+carbamazépineèrisquedemajoraMondeseffetshématologiquesgraves(associaMondéconseillée)• InteracMonspharmacocinéMquesInhibiteurspuissantsduCYP3A4+quéMapineì quéMapine(contre-indicaMon)
Rispéridone+paroxéMneoufluoxéMne:ìfracMonacMvedelarispéridone(précauMond’emploi)Ciprofloxacine+clozapine:ìclozapineavecrisquedesurdosage(précauMond’emploi)
ThesaurusdesinteracMonsmédicamenteusesANSM
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VosobservaMons• MadameG.,87ans• Antécédents:ulcèregastro-intesMnal,hypertensionartérielle,emboliepulmonaireetAIT
• Traitementhabitueldepuis2010:fluindione,risédronatemonosodique,oméprazole,alprazolam,prednisone
• Le04mai2016:débutdeparoxé7nepourunsyndromedépressif,biologienormale
• Le30mai2016:méléna,INR>10• Arrêtdeparoxé7ne,évoluMonfavorableetsansséquelle
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Mécanismes
→Interac7onentreuninhibiteursélecMfdelarecapturedelasérotonine(paroxé7ne)etunanMvitamineK(fluindione)3mécanismes:• InhibiMondelafoncMonplaquegairepardiminuMondutauxdesérotoninesanguin
• CompéMMonauniveaudusitedeliaisonàl’albumine• InhibiMonducytochromeP4502C9,cytochromeresponsabledumétabolismedesAVK
èPE:contrôleplusfréquentINR
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VosobservaMons• MonsieurR.,74ans• Antécédents:greffecardiaque,insuffisancerénale,
cholécystectomie• Traitementhabituel:ciclosporine,mycophénolatemoféMl,
fluindione,furosémide,buflomédil,prednisolone,pravastaMne
• Débutdemiansérinepoursyndromedeglissement• 6joursplustard:NFS+Pnormale• 25joursplustard:130PNN/mm3(1800-7500),RASpar
ailleurs• Arrêtdemiansérine,isolementprotecteur(paMent
apyréMque),facteurdecroissanceG-CSF• Remontéerapidedesneutrophilesà2700/mm3en3jours
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VosobservaMons• Miansérine=anMdépresseurtétracycliqueavecpropriétés
anxiolyMquesetsédaMves• EIhématologiqueàtypedeleucopénieet
d’agranulocytose(<500/mm3)• Mêmeàdosethérapeu7que• Leplussouventdansles12à60joursaprèsledébutd’un
traitement• Sujetsâgésplusàrisque• Plusieursmécanismes:toxicitémédullairedirecteou
mécanismepériphériqueimmunologique• Recherchedesignesinfec7euxtypefièvre…etcontrôle
hémogramme
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VosobservaMons• MonsieurP,33ans• Antécédents:psychoserésistanteàolanzapine,rispéridone,
quéMapineetaripiprazole,syndromedépressifavecTS• Traitementhabituel:cyamémazine,lorazépam,tropatépine
àlademande• Le20mars2015:débutdeclozapine100mgx3maMnetsoir
etvenlafaxine75mgx3• Le29juin2015:angine,fièvre,biologie:agranulocytose• Arrêtdeclozapine,poursuitevenlafaxine,cyamémazineet
lorazépam• Facteurdecroissance(lénograsMm),anMbioMque,isolement• EvoluMonlentementfavorable
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QuesMon:peut-ondébuterhalopéridolouamisulpride?
• Halopéridoletamisulpride:paslesplushématotoxiques
• PasderéacMoncroisée• Pasdecontre-indicaMonàdébuterhalopéridolouamisulpridesoussurveillanceclinique(fièvre,infecMon)etbiologique
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Conclusions• Etsic’étaitlemédicament?• Médicamentslesplushématotoxiques:- Normothymiques:carbamazépine,acidevalproïque- NeurolepMques:clozapine,olanzapine,qué7apine,
chlorpromazineèagranulocytose,numéraMon- AnMdépresseurs:miansérineetagranulocytose,ISRSetIRSNAetrisquedesaignement
• Recherchersymptômesévocateursd’uneinfecMon(fièvre,angine,stomaMte…)ènuméraMon
• Eosinophilie:penserausyndromedeDRESS• InteracMonsmédicamenteuses:Ypenseraussi!
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LeCentredePharmacovigilancedevotrerégionpeutvousaider!
CRPVdeBourgogneDulundiauvendredi8h-18hTel:03-80-29-37-42Fax:03-80-29-37-23Courriel:[email protected]
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