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Médecine Intégrative :Changement de paradigme sur les modèles
d’essais cliniques
Docteur Elisabeth Luporsi
Le 4 Mai 2013 Strasbourg
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Recherche sur les biomarqueurs
• Développement rendu possible grâce à la génomique, la protéomique, la métabolomique, la bioinformatique
• Les enjeux sont scientifiques et techniques, organisationnels mais également éthiques et socio-économiques
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Processus global très complexe
• Les données cliniques et des biobanques sont nombreuses,
• Le pré-analytique et analytique sont essentiels, • La mesure du signal recherché (différence entre 2 bras de
traitement) avec probabilité élevée est la base du plan d’étude (précision augmentée quand échantillon plus grand)
• L’interprétation des résultats peut être difficile Les étapes de validation biologique et clinique sont
nécessaires médecine personnalisée Fleming 2012
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Marqueurs prédictifs
• Essentiels pour l’enregistrement : trastuzumab, gefitinib, panitumumab,
• Parfois la nécessité d’un biomarqueur prédictif semble évidente (cetuximab)
• L’expression de EGFR n’est pas prédictif de la réponse (modification de l’AMM)
• Biomarqueurs non requis : sorafenib (coût par qualy)
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Un biomarqueur « efficace » permet
• de montrer la valeur réelle du médicament (payeurs)
• de réaliser des études de phase III moins coûteuses (nombre de sujets nécessaires 4 fois moins)
• Une réduction des échecs en phase III
réflexion : modèles adaptés
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Adaptative design (1/3)
• constat : dans certains essais traditionnels le p<0.05 informe peu et mène à des interprétations erronées, l’Intervalle de confiance est large
• mathématicien Abraham Wald en 1943 : contrôle qualité de processus industriels impliquant une production en flux continu (taux de pièces défectueuses)
• analyses intermédiaires : une première approche• Basés sur des méthodes bayésiennes : évaluer les effets
sans imposer la recherche de valeurs significatives, notion de bénéfice-risque
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Adaptative design (2/3)
• Utilise les données accumulées dans l’essai pour éventuellement en modifier certains aspects : nombre de sujets, choix de la prochaine dose, changement du ratio de randomisation, modification des critères d’inclusion, de la population d’analyse (sous groupe), sélection de la dose
• Sans compromettre la validité et l’intégrité de l’essai
Beckman 2013
Dragavin, PhRMA Adaptative Designs Working Group, 2006
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Adaptative design (3/3)
• Avantages :- raccourcit les délais de développement
- attractivité• Inconvénients : - nécessité d’un statisticien expert - logistique : données en temps réel
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Phase I
CRM (Continual Reassessment Model) - avantages : meilleure estimation de la dose
maximale tolérée, attribution plus rapide de la bonne dose, moins de patients exposés à de doses toxiques ou inefficaces
- limites : sensibilité à toxicité à la 1ère dose Recommandation +++ (Giens)
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Phase I-II
• Avantages : évaluation tolérance et efficacité, moins de risque d’éliminer des doses intéressantes
• Limites : recul insuffisant si toxicités tardives
Recommandation (Giens) : monothérapie
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Phase IIEssai d’efficacité précoce et exploratoire : recherche de dose,
essais de priorisation (plusieurs bras de traitement) sélection du « bras gagnant » (traditionnellement traités dans des essais séparés), avoir 1 ou 2 hypothèses sur des biomarqueurs
• Avantages : moins de patients ou exploration possible d’un plus grand nombre de doses, plus de patients traités à la bonne dose
• Limites : logistique, complexité, non applicable si critère de réponse tardif
Recommandation (Giens) ++
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Décision de phase III : « go or no go » décision
Taux de réponse > 20 %
Taux de réponse < 20 %, PK
favorables,
Inhibition cibles
Inhibition cibles seules
Pas d’activité biologique
Toxicité
significative
Phase III Phase IIIRetourner en phase I et II
Arrêter le développement
modeste
Phase III inutile, phase II suffisante
Phase IIIPhase III si potentiel et
cytostatique
Arrêter le développement
Activité biologique
Roberts JCO 2003, oct 1; 21 (19) 3683-95
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Phase III : enrichissement
• Essai qui débute avec une population « large »• Et se poursuit dans un sous-groupe « ciblé sur un
biomarqueur » si efficacité dans ce sous groupe (50% ont un biomarqueur +)
• Enrichissement « post-hoc » : découverte d’un nouveau marqueur non prévu au départ
(remarque : les phases 2-3 ne permettent pas un schéma adapté et sont à éviter)
Schuller 2011
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Conclusion (1/2)
• Effet recherché : amélioration de l’efficacite, rapidité et flexibilité
• Essais adaptés en augmentation (cancérologie)• Méthodes centrées sur les tests statistiques : progrès à
faire sur l’estimation• Monde industriel : bonne expérience• Monde académique : coût reste à évaluer
risque et bénéfices différents entre le monde industriel et le monde académique
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Conclusion (2/2)
• Du côté des agences (EMEA) : directive soumettant ces essais à des exigences très strictes (en particulier adaptation du critère de jugement principal)
• Tout est prêt pour y aller…• Exemples :
- Vosaroxin en combinaison avec cytarabine dans LMA - Phase II Gemcitabine seule versus gemcitabine + TXT dans le
sarcome
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I-SPY 2 phase II adaptative cancer du sein avancé
Screening
16
Tissue-
MRIBlood Draw
MRIBlood Draw
MRIBiopsy
Blood DrawMUGA/Echo
PET/CT Scan Treatment Consent
MRIBiopsy
Blood Draw
Taxol +/- Herceptin
+/- New Drug(12 weekly
cycles)
AC(4 monthly
cycles)