MECCANISMI FISIOPATOLOGICI

DELLE NEUROPATIE

Giulio FiorenzaU.O. NEUROLOGIA

OSPEDALE LOCRI

“IL PAZIENTE DIABETICO:NEUROPATIE E ARTERIOPATIE

DEGLI ARTI INFERIORI”Siderno, 20 ottobre 2007

Nervi perifericiMidollo spinale

Cervello

SNC

SNP

NEUROPATIA PERIFERICA

qualsiasi disturbo che interessa i nervi periferici

Epidemiologia

Incidenza: non è perfettamente conosciuta.

Prevalenza: 2400 (2.4%) /100.000 abitanti

> 55 anni: 8000 (8%) / 100.000 ab.

England et al, Peripheral neuropathy (Lancet 2004)

Poiché da questi dati sono escluse le lesioni traumatiche del nervo periferico, il peso complessivo delle neuropatie periferiche nella società è certamente più grande.

Nervo periferico

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NEURONE PERIFERICO

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Circolazione del sistema nervoso periferico

Epinervio

Fascicolo

Perinervio

Endonervio

Circolazione estrinseca

Circolazione intrinseca

Circolazione del sistema nervoso periferico

Neuropatie Periferiche (NP)

Identificati >100 fattori eziologici in pazienti con NP(Asbury and Thomas. 1995; McLeod. 1995)

Disimmuni: GBS, PDIC, paraneoplastici, vasculitiCarenziali: alcool, B1, B6, B12Metabolici: diabete, uremia, epatopatia, ipotiroidismoTossici e metalli: arsenico, piombo, tallio, mercurioFarmaci: vincristina, isoniazide, fenitoinaGenetici: CMT, HMSN IIIInfettivi: HIV, difterite, citomegalovirus, lebbra

I principali processi patologici

che interessano il nervo periferico sono:

Degenerazione walleriana

Degenerazione assonale

Demielinizzazione

segmentaria

Reazioni patologiche del nervo periferico

Degenerazione walleriana

degenerazione

walleriana

Nella degenerazione walleriana vi è una degenerazione sia dell’assone che della guaina mielinica, distalmente alla sede di interruzione assonale.

Il corpo cellulare si arrotonda e la sua cromatina si disperde (cromatolisi).

degenerazioneassonale

Degenerazione assonale

La degenerazione assonale è caratteristica delle polineuropatie metaboliche, carenziali e tossiche. Vi è una degenerazione degli assoni, che progredisce dai segmenti distali a quelli prossimali.La mielina segue il destino dell’assone.

Danno assonale

• Le proprietà dell’assone sono fondamentali per il corretto funzionamento neuronale.

• Un danno qualsiasi dell’assone si riflette quindi in maniera significativa sulla funzione nervosa e sulla trasmissione dell’impulso.

• La patologia assonale può essere primitiva, se il meccanismo patogenetico agisce direttamente sull’assone, o secondaria, se riflette un danno della cellula gliale o della mielina.

Danno assonale

Diverse sono le cause responsabili di un danno assonale primitivo. Fra queste ricordiamo:

• i traumi diretti della fibra nervosa • la patologia tossico-metabolica, come ad es.

il diabete mellito o gli effetti dei farmaci chemioterapici antiblastici

• l’ischemia del nervo come accade nelle vasculiti del SNP

• la liberazione di citochine proinfiammatorie che si verifica in caso di neuropatie disimmuni.

Danno assonale

I meccanismi ritenuti più importanti nel mediare il danno dell’assone sono:

• la disorganizzazione dei canali ionici • la liberazione di glutammato e la produzione di ossido

nitrico • la carenza di fattori neurotrofici • l’alterazione del trasporto assonale • la sofferenza mitocondriale • l’azione tossica diretta di citochine proinfiammatorie • l’alterata espressione di proteine che mediano i rapporti

glia-assone.

demielinizzazionesegmentaria

Demielinizzazione segmentaria

Nella demielinizzazione segmentaria gli assoni sono preservati in modo che non vi è una degenerazione walleriana. Questo processo è più evidente nelle polineuropatie da difterite e nella sindrome di Guillain-Barré.La riemilinizzazione ripristina la funzione.

Demielinizzazione segmentaria

Demielinizzazione

Processo di rimielinizzazione

RIMIELINIZZAZIONE:

Rimielinizzazione

Demielinizzazione

Normale

Interazioni assone-mielina

Pazienti con neuropatie ereditarie demielinizzanti come HMSN 1 e Dejerine Sottas presentano una evidente atrofia assonale a fronte di un deficit primitivo di proteine della mielina.

La disabilità clinica in queste patologie è correlata in modo diretto al danno assonale e non al grado di demielinizzazione.

Questi dati confermano il ruolo essenziale di specifiche proteine della mielina nel mantenere un normale funzionamento dell’assone.

Sintomatologia generale

disturbi motori deficit di forza ipotonia muscolare ipotrofia muscolare fascicolazioni crampi muscolari

disturbi sensitivi parestesie ipoestesia dolori

disturbi vegetativi funzioni viscerali cute e annessiipo/areflessia profonda

STORIA CLINICA• Familiarità• Precedenti (infettivi, tossici, farmaci)• Profilo clinico-temporale (acuto, subacuto,

cronico, recidivante)

ESAME CLINICO• Sistemi coinvolti (motorio, sensitivo, autonomico)• Distribuzione dei deficit (distali, prossimali,

simmetrici, asimmetrici)• Localizzazione del danno (assonale, mielinico,

misto)

Elementi utili alla diagnosi

Modalità di insorgenza

Acuta (entro 4 settimane)

Subacuta (tra 4 e 8 settimane)

Cronica (> di 8 settimane)

Recidivante (con remissioni e ricadute)

Distribuzione dei sintomi

Prossimali

Distali

Diffusi

Localizzazione del danno

Assonopatie

Mielinopatie

Miste

Elettroneurografia

Scopi1. Confermare la presenza di una neuropatia

2. Misurarne estensione, distribuzione e gravità

3. Determinare il tipo di fibre coinvolto: motorie, sensitive o ambedue

4. Chiarire se la patologia primaria/prevalente sia assonale o mielinica

Elettroneurografia

I segni principali sono:a) nella sezione del nervo: abolizione del potenziale

d’azione muscolare per stimolazione del nervo al di sopra della sezione (al di sotto della lesione il nervo rimane eccitabile per 5-8 giorni);

b) nella neuropatia da intrappolamento: rallentamento della velocità di conduzione sensitiva attraverso la zona compressa;

c) nella polineuropatia assonale: grave riduzione d’ampiezza del potenziale d’azione soprattutto sensitivo, con lieve rallentamento della velocità di conduzione;

d) nella neuropatia demielinizzante: grave rallentamento della velocitò di conduzione sensitiva e motoria, con lieve riduzione di ampiezza del potenziale d’azione.

Demielinizzazionesegmentale

Degenerazione assonale

Conduzione del motoneurone - ampiezza del MAP - latenza distale - velocità di conduzione

ridottanormalenormale

normaleprolungatarallentata

Conduzione del nervo sensitivo - ampiezza del SAP - latenza distale - velocità di conduzione

ridottanormalenormale

normaleprolungatarallentata

EMG: attività spontanea Fibrillazione Fascicolazione

presentepresente

assenteassente

CARATTERISTICHE ELETTROFISIOLOGICHE

Neuropatie - Classificazione

• Poiché la presentazione della neuropatia è variabile e le cause sono numerose, un approccio clinico logico e sequenziale è indispensabile per la valutazione e il management.

• Attraverso una combinazione di segni clinici, esami elettrofisiologici e di laboratorio, molte neuropatie possono essere categorizzate per sottotipi ed eziologia.

Neuropatie - Classificazione

• Una classificazione soddisfacente delle neuropatie periferiche non è stata ancora definita.

• La classificazione più accettata si basa sulla distribuzione del deficit neurologico e sulla progressione clinica (acuta, subacuta e cronica).

Classificazione delle neuropatie

In base alla distribuzione del deficit

neurologico, le neuropatie possono essere distinte in:

• Focali (mononeuropatie)

• Multifocali (multineuropatie)

• Sistemiche (polineuropatie)

Mononeuropatie (1)

• Sono condizioni patologiche dovute all’interessamento di un singolo nervo

• La sintomatologia è, pertanto, localizzata e limitata al territorio di innervazione del nervo leso.

• Le indagini neurofisiologiche (EMG ed ENG) sono indispensabili nella diagnosi accurata di una mononeuropatia. Essi servono a circoscrivere il punto del danno e a determinare la gravità della lesione.

Mononeuropatie (2)

• Se la neuropatia comporta solo una demielinizzazione localizzata, la guarigione completa avviene entro poche settimane.

• Se invece l’agente responsabile ha provocato una lesione assonale, il recupero può avvenire solamente previa rigenerazione dell’assone, che si verifica a una velocità di 1 mm/die, risultando spesso incompleta.

Mononeuropatie (3)

Ricordiamo le neuropatie da:

• traumi• intrappolamento• compressione• mixedema• artritre reumatoide o vasculite • amiloidosi• lesioni ischemiche• diabete mellito• sarcoidosi• infiltrazione o compressione neoplastica

Multineuropatie (1)

• Sono condizioni patologiche dovute all’interessamento, simultaneo o in tempi

successivi, di più nervi periferici non contigui.

• La modalità del coinvolgimento dei nervi è casuale, multifocale e frequentemente evolve rapidamente

• Sono, inoltre, caratterizzate dal fatto che l’interessamento dei nervi periferici è asimmetrico.

Multineuropatie (2)

Tra le cause principali, annoveriamo:• diabete mellito• vasculiti e malattie reumatologiche:

– panarterite nodosa– artrite reumatoide– lupus eritematoso sistemico – sindrome di Sjögren

• sarcoidosi • HIV/AIDS, lebbra, brucellosi• forme ereditarie sensibili alla paralisi da

compressione (neuropatia tomaculare).

Polineuropatie

• Coinvolgimento diffuso e simmetrico dei nervi, con deficit sensitivo-motorio prevalentemente distale e con andamento lunghezza-dipendente, cioè disto-prossimale

• I muscoli distali sono più colpiti e, col tempo, vanno incontro ad atrofia.

• Possono essere assonali, demielinizzanti e miste.

Polineuropatie

• Se la neuropatia è dovuta è dovuta a una degenerazione assonale, sono colpiti primitivamente e in maniera più grave gli assoni più lunghi degli arti inferiori.

• Se la neuropatia è causata da una demielinizzazione, spesso vengono colpite le porzioni più prossimali dei nervi insieme alle radici (poliradicoloneuriti), sicché il deficit coinvolge sia i muscoli prossimali che quelli distali.

• La distinzione fra i due tipi di neuropatia ha implicazioni importanti per la prognosi e il trattamento.

Polineuropatie

• È per lo più provocata da tossine esogene, come a esempio i farmaci o composti chimici tossici, o da tossine endogene (iperglicemia nel diabete), ma è anche una tipica espressione dell’invecchiamento (polineuropatia benigna cronica dell’anziano).

• Ha un decorso lento, ma raramente guarisce in maniera completa, anche quando i fattori tossici vengono rimossi.

DEGENERAZIONE ASSONALE

Polineuropatie

• Il coinvolgimento si estende ai segmenti prossimali dei nervi fino alle radici. Il deficit è spesso prevalentemente motore ed è sia prossimale che distale.

• Non sono interessate le fibre termo-dolorifiche né quelle autonomiche.

• Può essere dovuta ad anomalie genetiche (malattia di Charcot-Marie-Tooth) o ad anomalie acquisite di natura immunologica (sindrome di Guillain-Barré).

• La polineuropatia demielinizzante può guarire completamente nello spazio di alcuni mesi se la causa immune o infettiva viene trattata in modo efficace.

DEGENERAZIONE MIELINICA

Segni e sintomi delle polineuropatie

• parestesie, dolore e crampi agli arti che si accompagnano a una riduzione della sensibilità “a calza” e “a guanto”;

• turbe della motilità, che vanno da un lieve deficit alla paralisi flaccida, simmetrica e abitualmente distale: l’espressione più comune è rappresentata dallo “steppage” bilaterale per compromissione dei muscoli anterolaterali delle gambe;

• abolizione dei riflessi tendinei;• occasionale deficit autonomico: genitale e

sfinterico.

Assenza diriflessi tendinei

Disturbi della sensibilità distale (a calza e a guanto)

Caduta del piede

Atrofia muscolare

NEUROPATIE PERIFERICHE

Polineuropatie demielinizzanti

Acuta

• Polineuropatia infiammatoria: sindrome di Guillain-Barré

Cronica

• Poliradicoloneuropatia demielinzzante infiammatoria cronica (CIDP)

• Malattia di Charcot-Marie-Tooth (ereditaria)

• Polineuropatia demilinizzante acuta infiammatoria

• Incidenza 1.5 /100.000/anno

• Patogenesi autoimmunitaria

• Fase di estensione (fase di massimo aggravamento clinico) < 3 settimane

Sindrome di Guillain-Barré (GBS)

Sindrome di Guillain-Barré (GBS)

■ Nel 1859 Landry descrisse 10 pazienti con paralisi ascendente causata da una disfunzione del nervo periferico

■ Nel 1916 Guillain, Barré e Strohl descrissero una forma acuta, monofasica, benigna di paralisi flaccida in soldati francesi nella Prima Guerra Mondiale con “febbre di trincea” e presenza di dissociazione albumino-citologica nel liquor.

■ Nel 1969 Asbury, Arnason e Adams hanno stabilito che la lesione essenziale, sin dall’inizio della patologia, è un’infiltrazione infiammatoria mononucleare perivascolare delle radici e dei nervi.

Patogenesi della Guillain-Barré

■ Epitopi glicoconiugati delle fibre nervose (gangliosidi) sono verosimilmente i targets dell’attacco autoimmune

■ E’ verosimile che precedenti infettivi scatenino la risposta autoimmune

■ Gli agenti più frequentemente implicati: Campilobacter jejuni, il CMV, l’Epstein- Barr virus)

■ Lo sviluppo della malattia dipende da una particolare suscettibilità intrinseca a fattori genetici propri sia dell’Ag che dell’ospite

Meccanismo patogenetico della GBS

Sindrome di Guillain-Barré

Clinica Antecedenti infettivi Deficit motorio simmetrico ascendente Deficit sensitivo Distrurbi autonomici Coinvolgimento simmetrico di nn. cranici (X, IX, VII)

Indagini strumentali EMG (danno mielina) Liquor (dissociazione albumino-citologica:

↑ proteine, cellule normali; in genere non precoce)

Sindrome di Guillain-Barré

• Poliomielite acuta • Neuropatia difterica• Botulismo• Porfiria acuta intermittente• Neuropatie tossiche acute• Mielopatie acute• Miopatie acute• Miastenia gravis• Neuropatie vasculitiche

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Sindrome di Guillain-Barré

Plasmaferesi

200-250 ml/kg per 7-14 gg

Immunoglobuline iv 400 mg/kg per 3-7 gg

TERAPIA

Polineuropatie assonali sensitivo-motorie

• diabete • ipotiroidismo • malattie croniche epatiche• insufficienza renale cronica • malattie critiche

Metaboliche

Polineuropatie assonali sensitivo-motorie

• Alcool• vitamina B12• tiamina • rame • zinco

Stati carenziali

Polineuropatie assonali sensitivo-motorie

• Neuropatie paraneoplastiche• Paraproteinemie: mieloma multiplo• Infettive: sifilide, CMV, HIV

• Polineuropatia benigna cronica dell’anziano

Polineuropatie assonali sensitivo-motorie

• Farmaci: vincristina, isoniazide, cisplatino, vinblastina, nitrofurantoina, disulfiram, fenilidantoina, amiodarone

• Metalli: arsenico, mercurio, stagno, zinco, tallio

• Solventi: esano, tetracloruro di carbonio, ecc

Farmaci e tossine esogene

CONCLUSIONI

• Le forme assonali croniche costituiscono la varietà più frequente di polineuropatia (80%).

• Le cause più comuni sono le malattie endocrino-metaboliche, fra i quali il diabete è certamente la più rappresentata.

• Circa un quarto delle polineuropatie croniche, peraltro, da causa sconosciuta anche dopo un intenso iter diagnostico e l’esecuzione di esami di I e II livello.

Polineuropatie

Classificazione eziopatogenetica

• neuropatie disimmuni

• neuropatie genetiche

• neuropatie metaboliche e carenziali

• neuropatie disendocrine

• neuropatie tossiche e medicamentose

• neuropatie paraneoplastiche

• neuropatie traumatiche