MECANISMOS DE LESIóNCELULAR

Dr. J. CARLOS MELENDRES ROMEROPATOLOGO

MECANISMOS DE LESIóN CELULAR

•Tipo de lesión

•Naturaleza

•Duración

•Intensidad

• TIPO DE CÉLULA LESIONADA

•Estado

•Capacidad de adaptación

•Constitución genética

toxinas

2-3 horas

20-30 min

dosis

REVERSB

MUERTE CEL.

O2

MECANISMOS DE LESIóN CELULAR

•Lesión celular se produce por diversos Mecanismos

Bioquímicos que inciden sobre la estructura ycomponentes esenciales.

•Estimulo lesivo puede activar múltiples mecanismos quelesionen las células incidiendo en sist. vulnerables de la célula .

SISTEMAS INTRACELULARES VULNERABLES

üIntegridad de la membrana

üGeneración de ATPüSíntesis de proteínas

üIntegridad del aparato genético

•Los componentes estructurales y bioquímicos de la célula seencuentran íntimamente relacionados

•La funcion celular desaparece antes de la muerte

Intoxicación porcianuro en larespiración

aerobia

Actividad sodiopotasio ATPasa

Célula hincha yse rompe

1- 2 m i n 2 0 - 3 0 m i n

El ATP seproduce de 2maneras :

& a lesiones hipoxicas y químicasNECESARIO•Mantenimiento de la osmolaridad celular•Procesos de transporte•Síntesis de proteínas•Vías metabólicas básicas

Fosforilacionoxidativa

Viaglucolitica

DEPLECION DELATP

Ac. Lactico

PRINCIPALES CAUSAS DE AGOTAMIENTO:

•Reduccion de aporte de oxigeno y nutrientes•Lesion mitocondrial

•Acciones de algunas toxinas

•Deplesion de ATP 5-10%

afecta al sistema celular

VS

AFECTA DE FORMA EXTENSA A SISTEMASCELULARES ESENCIALES

1. actividad de la bombade sodio de lamembrana plasmáticafracasa x ATP

EdemaIntracelular Dilatacion del RE

2. Alteraciones delmetabolismo celular de laenergíaIsquemia obliga almetabolismo anaerobio

3.-La glucolisisanaerobia condicionaaun acumulo del ácidoláctico y fosfatosinorgánicos

4.- Fallo de la bomba de Ca+ +

Fosfofructocinasa

Fosforilasa

Glucolisisanaerobia

Generacion ATPatraves del

metabolismoglucogeno

Agotamientoreservas

glucogeno

PH reduce actividad deenzimas

Vel

Ac. lactico

5.-Alteración estructural del Aparatode Sintésis de Proteínas

6.-En las célulasprivadas de oxígeno oglucosa puede haber unplegamiento anómalode proteínas

Reducción de lasíntesis deproteínas

Respuesta deproteínasdesplegadas

LES.IRREV. EnMb.mitocondrial ylisosomica

Necrosis

Rotur a e str uc

Se paracion de polisomasSepar acion de ribosomas

LESIóN MITOCONDRIAL

MitocondriaATP

Lesiones Muerte celular

Especies reactivascistolico

1Forman poros

PORO DE TRANSICIÓN DELA PERMEABILIDAD

Pérdida potencial demembrana

Salida de iones

Fracaso de fosforilaciónoxídativa

producción de ATP

NECROSIS

1

Dos consecuencias

Ciclofilina D

2 Permeabilidad Mb. externa

Provoca fuga proteínas de lamembrana celular

CitocromoC sale al citosol

Enz. Caspasas

APOPTOSIS

ENTRADA DECALCIO YPéRDIDADE LAHOMEOSTASIS DEL CALCIO

• Calcio ion importante.

• En el citosol concentración 0,1Mmol –extracelular 1,3mmol.

• Ca. secuestrado formando Rsvas. en Mitocondria y RE liso.

Acumulación deCa+ en

mitocondria

Apertura deporos detransición

Falloprodc

ATP

Aumenta Ca+Citosólico

Fosfolipasas

Proteasas

Endonucleasas

ATPasa

Aumenta Ca+intracelular

ActivacionCaspasas

APOPTOSIS

MECANISMOS

Lesionesde Mb.

Degra. Prote inasde Mb. y Citoesq

Prod. fragmentacionADN y cromatina

Ace le ra agotamiento ATP

ACUMULACIóN DE RADICALES LIBRESDERIVADOS DEL OXIGENO

(ESTRéS OXIDATIVO)

• Radicales libres: sustacias quimicasinestables con un electrón impar ensu orbita externa reactivos con otrasmoléculas.

• Las lesiones inducidas por radicaleslibres son un importante mecanismode lesión celular en muchos procesospatológicos.

GENERACIóN DE RADICALES LIBRES:

¿CóMO ACTúAN?

Liberación deenergía

Contacto conmoléculasadyacentes

Reaccionautocatalít ica

Rompe enlacesquímicos

Nuevaformación de

Radicaleslibres

AfectaLípidosProteínasH. decarbonoAc.nucleicos

ESPECIES REACTIVAS DELOXIGENOERO

• Son los radicales libres masfrecuentes en los sistemasbiológicos derivados de O2

• Cuando su producción aumenta seproduce estrés oxidat ivo

• Relaciona les.celular, cancerenvejecimientom y procesosdegenerat ivos.

• ERO prod. por leucocitos enneutrofilos y macrofagos

===> ERO

GENERACIóN DE RADICALES LIBRESPueden generarse dentro de las células por diversos mecanismos.

Procesosmetabólicosnormalesreduccion-oxidacion

Leucocitosdurante lainflamación

Oxido nítricomediadorgeneradoporcel.endote liales,macrofagos,neuronas

Metales detransición donan oaceptanelect rones libresdurante las reacci.int racelulares

Metabolismoenzimát icodesustanciasquímicasexógenas ofármacos

Radiaciónabsorcion deenergiaradiantehidrolisa H2Oen RL OHen H

EELLIIMMIINNAACCIIóóNN DDEE RRAADDIICCAALLEESS LLIIBBRREESSInestables

Desaparición Espontánea

Ejemplo: El superóxido

EEFFEECCTTOOSS PPAATTOOLLóóGGIICCOOSS DDEE LLOOSS RRAADDIICCAALLEESSLLIIBBRREESS

Los efectos de las ERO son múltiples, pero existen tres reacciones de especialimportancia para las lesiones celulares:

1. Peroxidación lipídicaen las membranas enpress O2.

2. Modificaciónoxidativa de laproteínas RL inducen aoxidación de cadenaslaterales de AAformación de enlacescruzados entreproteínas

3. Lesiones en elADN los RL pudenproducir rotura enambas hebrasprovocar enlacescruzados enhebras de ADN yformar aductos

11.. PPEERROOXXIIDDAACCIIóóNN LLIIPPííDDIICCAA EENN LLAASSMMEEMMBBRRAANNAASS

¿Cuando se inician laslesiones oxidativas?

Reacción autocatalítica: puededeterminar extensas lesiones de lamembrana.

Los radicales libres puedenprovocar peroxidación de loslípidos de las membranas yorganulos

22.. MMOODDIIFFIICCAACCIIóóNN OOXXIIDDAATTIIVVAA DDEE LLAAPPRROOTTEEííNNAASS

Caos por toda la célula.

Oxidación de las cadenas lateralesde los aminoácidos

Formación de enlaces cruzadosentre las proteínasOxidacion del esqueleto deproteinas

33.. LLEESSIIOONNEESS EENN EELL AADDNN

RoturasenunaoenambashebrasdelADNyprovocar

enlacescruzados.

RLserelac.conEnvejecimiento

celularytransformaciónmalignadelas

células.

MMEECCAANNIISSMMOOSS PPAARRAA EELLIIMMIINNAARR LLOOSSRRAADDIICCAALLEESS LLIIBBRREESS

Los antioxidantes pueden bloquear la iniciación de la formación deradicales libres e inactivarlos.

El hierro y el cobre pueden catalizar la formación de ERO.

ELIMINACION DE RADICALES LIBRES

Los antioxidantes bloquean el incio y formacion inactivandolos ej.Vitaminas liposolubles E,A,acido ascorbico

Hierro y cobre catalizan la formacion de ERO ej. Ferritina , lactoferrin,ceruloplasmina. Formacion de ERO

Serie de enzimas comportan sistemas de eliminacion deRL.y degradan H2O2

CATALASA en peroxisomas descomponen H2O2

SUPEROXIDO DISMUTASAS manganeso en mitocondria y cobre cinc del citosol

GLUTATION PEROXIDASA protege frente a lesiones al catalizar degradacion de RL

MMEECCAANNIISSMMOOSS PPAARRAA EELLIIMMIINNAARR LLOOSSRRAADDIICCAALLEESS LLIIBBRREESS

1. Catalasa H2O2 O2 2 H2O

2. SOD 2 (O2.-) 2 H H2O2 O2

Dentro de este grupo se incluyen las SOD de manganeso, que se localizan en la mitocondria, y

las SOD de cobre-cinc, que se localizan en el citosol.

3.Glutatiónperoxidasa

H2O2 2 GSH

GSSG H2O2 GSSG 2 H2O

Ó GSSG 2 OH 2 GSH GSSG 2 H2O

PPEERRCCEEPPCCIIóóNN TTRRAADDIICCIIOONNAALL

Los radicales libres provocabanlesiones celulares y muerte mediante

necrosis.

La producción de ERO es un signoque suele anteceder a la necrosis.

Funcion ERO en la transmisión deseñales por receptores celulares y

sustancias bioquímicas.

(O2.-) Estimula la producción de enzimas degradantesmás que las lesiones directas.

Defectos en la permeabilidad de lamembrana

• La lesion afecta a las funciones y la integridad de todas lasmembranas celulares.

MECANISMOS DE LESION DE LA MEMBRANA

-Radicales libres del oxígeno:provocan la lesion celular mediante

peroxidación lípidica.

-ALTERACIONES DEL CITOESQUELETO: las células se vuelven suceptibles alest iramiento y la rutura.

Fallo en lafunciónmitocondrial ohipoxia

Reducenproducción deATP

Reducción dela síntesis defosfolípidos

Alteración detodas las

membranascelulares.

-REDUCCIÓN DE LA SÍNTESIS DE FOSFOLÍPIDOS:

Filamentos delCEQ sirvencomo anclas

conectan la Mbplasmatica coninterior de la

Cel.

Activacion deproteasas porincremento de

Ca cistolico

Edema celularcondicionan alaseparacion Mb

cel.y elcitoesqueleto

-AUMENTO DE LA DEGRADACIÓN DE LOS FOSFOLÍPIDOS: puedenprovocar cambios en la permeabilidad por el intecambio de losfosfolipidos de la membrana con los productos de la degradacion de loslipidos o insertarse en la bicapa lipidica.

CONSECUENCIAS DE LASLESIONES DE LAMEMBRANA

Mitocondrial: condiciona la apertura delporo de transición de permeabilidad,reduciendo el ATP y determina laliberación de proteínas quedesencadena la apoptosis.

Plasmática: perdida deequilibrio osmotico, entradade lipidos e iones y perdidadel contenido celular.

Lisosomica: salida de enzimas hacia elcitoplasma con activación de lahidrolasas acidas, que permiten ladigestion enzimatica de las proteinas,DNA, RNA y glucogeno.

LESION DEL ADN YPROTEINAS

Apoptosis

Lesiones del ADN grave

Proteinas plegadas de forma inadecuadaya sea por mutaciones hereditarias opor estimulos externos (como radicaleslibres)