Mecanismos de disfunción hepática en el Fracaso Multiorgánico

Dr. Vicente Gómez TelloHospital Moncloa. Madrid.

Disfunción hepática en el FMOEsquema

• Definición. • incidencia

• Factores de riesgo

• Fisiopatología

– Mecanismos

• Isquemia/reperfusión

• Sepsis

• Metabólicos ligados a NPT

Disfunción hepática:

Una realidad oculta y poco

atractiva La duquesa fea . Quinten Massys

(1513)

Disfunción hepática ≠ Fallo hepático grave

• Hipoglucemia es rara

• Encefalopatía no predomina

• La ictericia no precede a la encefalopatía

• Raramente hiperlactacidemia refractaria

• GOT/GPT < 2000 (incluso con isquemia)

• PTT < 100 seg

Funciones del hepatocito

GOLGI

Lysosome

GER

Microvellosidades

Uniones

celulares

Canalículo biliar

Mitocondria

Retículo liso

Glycogen

PEROXISOME

Espacio Disse

Síntesis de glucógeno

Captación de lípidos y metabolismo

Metabolismo de drogas y tóxicos

Transporte y captación de ácidos biliares (transportadores). Excreccion de Bilirrubina

Síntesis proteica

SOFA

1 2 3 4

PaO2/FiO2< 400 < 300 < 200. VM < 100.VM

Plaquetas < 150.000 < 100.000 < 50.000 < 20.000

Bilirrubina 1,2-1,9 2-5,9 6-11,9 > 12

T/A < 70 Dopa-Dobuta≤ 5

Dopa > 5NA ≤ 0,1

Dopa > 15NA > 0,1

GCS 13-14 10-12 6-9 < 6

Riñón 1,2-1,9 2-3,4 3,5-4,9< 500 ml/d

> 5< 200 ml/d

Disfunción hepática: Definición

Incidencia

• Bilirrubina > 2 mg/dl en las primeras 48 horas

• 38.000 pacientes analizados.

• Excluidos pacientes con hepatopatía conocida

• 11% con disfunción hepática

• Relación positiva con mortalidad

Crit Care Med 2007; 35:1099

Incidencia y factores de riesgo

141 pacientes críticos; 31% mostraron disfunción hepática (BD > 2 mg/dl)

• Shock (OR 2.4; IC 1.9- 2.3) • Sepsis (OR 3; IC 1.9- 9.8) • PEEP > 5 (OR 4.2; IC 1.5- 11.8) • Cirugía mayor (OR 4; IC 2.8- 13)

AGRESIÓN

RESPUESTA PARACRINA / AUTOCRINA

ALTERACIÓN EN LA HOMEOSTASIS

SIRS

MOD/MOF

Fase I

Fase II

Fase III

Higado GI Metabolico

Endocrino Hematologico Corazón Pulmon Renal

Cerebro

RESPUESTA LOCALCitocinas

Macrofagos Cels. Endoteliales

Tomado de A. García de Lorenzo. Cátedra Abbott de Medicina Crítica

Proteínas Reactantes de Fase Aguda

Complemento Proteínas de la coagulación Proteínas ligadas a metales Inhibidor de la proteinasa Citoquinas

IL-6 LIF IFN-γ IL-11 TGF-β

SDMO

Proteínas hepáticas constitutivas

+

++

--

+

Fiebre

Eje Hipotálamo-Hipofisario

glucocorticoide

TNF

IL-1

Potenciador de la actividad

+

+

+

+-

Respuesta hepática de fase aguda

García de Lorenzo A. Nutr. Hosp. 2008:23.18

Shock/isquemia/reperfusiónSepsisTraumaQuemadurasPancreatitis

Sepsis: Endotoxinas

Factores metabólicos. NPT, resistencia a la insulina

Drogas.

Colestasis de ayuno. Colecistitis

Fracaso hepático agudo pre y postransplante

Causas de disfunción hepática en el FMO

Mecanismos fisiopatológicos de la disfunción hepática en el FMO

• Isquemia/Reperfusión.

– No predominante. Coadyuvante y potenciador.

• Sepsis.

– Trastornos de secreción en canalículo biliar

• Infiltración celular.

– Colangitis. Hepatitis. Apoptosis. Necrosis

Insert fig. 18.20

Isquemia• No predominante. • Órgano resistente a la hipoxia. Dos sistemas en serie.

Clemmesen O. Curr Opin Crit Care 2004;10:152

• Puede ser vulnerable si vasoconstricción mantenida

agota la reserva de aporte por la arteria hepáticaJacob SM. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001; 280:819

• Las drogas vasoactivas pueden empeorar el flujo

hepático y desencadenar lesión (aumento TNF-α)Yang S. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001; 281:1014

Isquemia

• 31 enfermos con hipotensión y signos de hepatitis

• Control: pacientes traumatizados con hipotensión y sin hepatitis.

• Hepatitis isquémica: relación con obstáculo al flujo portal, o disfunción cardiaca derecha (97% de casos)

• Hipoperfusión (shock, trauma, etc.) no predominante

Seeto RK. Am J Med 2000; 109:109

ZONES3 2 1CENTRAL

VEIN

PORTALTRACT PORTAL

TRACT

PORTALTRACT

Alteración de la microcirculación hepática

Isquemia

SepsisEndotoxina ⇒ cel. Kupffer + Endotelio sinusoidal hepático

Liberación de: TNFα y IL-1 e IL-6.

Nivel Humoral:– Lesión endotelial:

• Vasodilatación (NO): bajo flujo portal y aporte art. hepática • Activación de coagulación. Trombosis• Alteración de la extracción de oxígeno

– Lesión de membrana: • ↓ Captación y transporte de compuestos biliares: Colestasis• Alteraciones del transporte de Bilirrubina: Ictericia

Nivel celular:– Lesión final: enzimas de neutrófilos – Apoptosis/ Necrosis hepatocitos y células canaliculares

Norepinefrina intestinal

Estructura básica celular del hígado

Microvellosidades

Hepatocitos

Canalículo biliarEspacio de Disse

Células endoteliales

SINUSOIDE (espacio vascular)Célula de Kupffer

Célula estrellada

Szabo G. Clin Liver Dis. 2002;6:1045

Dhainaut et al. Crit Care Med 2001

OATP

NCTPCanalículo

OATP

MRP2

BSEP

MDR1

OA

PL

BA

OC

HCO3

Bomba ATP dependiente

Bomba ATP in dependiente

PL : Fosfolípidos

OA: Aniones orgánicos

BA: Ácidos biliares

OC: Cationes orgánicos

HCO3: Bicarbonato

Endotoxina

Núcleo

Receptores celulares

mRNAmRNA

Inhibición

HEPATOCITO

KNa

OA

Génesis de la colestasis séptica

Fuchs M. Clin Liver Dis 2008; 12: 151

Fuchs M. Clin Liver Dis 2008; 12: 151

¿Por qué son deletéreos los ácidos biliares y la ictericia?

• Bilirrubina: favorece formación de radicales libres en muchos órganos (lesión renal asociada)– Assimakopoulos SF. Redox Rep. 2008;13(4):179-84.– Kucuc C. Eur Surg Res. 2003 May-Jun;35(3):143-7.

• Bilirrubina disminuye capacidad bactericida de neutrófilos.– Arai T. J Surg Res. 2001 Mar;96(1):107-13.

• Acidos biliares: detergentes de membrana, favorecen

oxidación.

– Riordan SM. Semin Liv Dis 2003;23:203.

Canalículo biliarHepatocitos

Célula endotelial

Célula de Kupfeer

Endotoxina

IL-6, TNF

PMN

O2- ,

H202, Proteasa

Elastasa

Mac-1

TNF

ICAM-1

IL-6, TNF

IL-6, TNF

Espacio Disse

Espacio Vascular Sinusoidal

Sales biliares

Sales biliares

Lesión celular y canalicularPMN

Fenesraciones endoteliales

Modificada de Szabo G. Clin Liver Dis. 2002;6:1045

Lesión celular en hepatocitos y células canaliculares

La lesión hepática se ha asociado con mortalidad aumentada en las células hepáticas

Habitualmente esta muerte es secundaria a dos mecanismos diferentes:

Apoptosis

Necrosis

Apoptosis hepática: Muerte celular ordenada y programada

•Factores:

• Hipoxia tisular, hipoperfusión, IR• Mediadores inflamatorios (IL-1, FNT [aceleradores apoptóticos])• Radicales libres• Toxinas bacterianas• Toxicidad a drogas

• Frecuente si existe alteración histológica grave (inflamación portal y lobar; necrosis lobar; colostasis ductal)

Rutherford A. Sem Liver Dis 2008; 2:167

Vía final sin control del FMO: APOPTOSIS Y NECROSIS

Riordan S. Sem Liver Dis. 2003;23:203

Necrosis en Zona 3 (centrolobulillar)

Colostasis canalicular

• Bilis en canalículos dilatados (negra)• Cuerpo apoptótico (blanca)

Colostasis ductal e inflamación Ductos biliares dilatados y rellenos de bilis

Factores metabólicos

• Exceso de ingesta calórica

• NPT (ayuno, colostasis, hiperglucemia, hipertrigliceridemia)

• Resistencia a la insulina (diabetes tipo II – like)– Toxicidad intracelular y endotelial: citoquinas, NO– Edema, infiltración grasa, apoptosis del hepatocito – Alteración de la regeneración hepática.

Crit Care 2007;11:112

Geier A. Nature Clin Pract Gastroent and Hepatology 2006;10:575

Geier A. Nature Clin Pract Gastroent and Hepatology 2006;10:575

Conclusiones Mecanismos de disfunción Hepática en el FMO

• Incidencia elevada de acuerdo a una definición bioquímica -operativa-.

• No es sinónimo de fracaso hepático. Respeta muchas funciones.• Mecanismos:

– Isquemia/reperfusión: No predominante, pero contribuye.– Sepsis/Translocación: Efectos:

• Lesión endotelial: Trombosis + NO+ citoquinas • Lesión de membrana y transportadores:

– Colostasis/Ictericia • Lesión estructural hepática:

– Colangitis – Colangitis esclerosante– Apoptosis y/o– Necrosis Muerte celular

– NPT: Hiperglucemia+ Resistencia insulina– Drogas

Perpetuación del FMO

+ Isquemia / Reperfusion

+ Citoquinas y toxinas

vgtello@gmail.com

Controle la causa, no la ictericia.

¡Moltes gràcies!

La piedra de la locura. El Bosco.