I. SIKLUS SEL

Secara umum, jumlah sel yang ada pada suatu jaringan merupakan fungsi merupakan

fungsi kumulatif antara masuknya sel baru dan keluarnya sel yang ada pada populasi.

Masuknya sel baru ke dalam populasi jaringan sebagian besar ditentukan oleh kecepatan

proliferasinya, sementara sel dapat meninggalkan populasinya karena kematian sel ataupun

karena berdiferensiasi menjadi jenis sel lain. Oleh karena itu, meningkatnya jumlah sel

dalam populasi tertentu dapat terjadi karena peningkatan proliferasi ataupun karena

penurunan kematian atau diferensiasi sel. (Robbins, 2007)

Gambar :

Mekanisme yang mengatur populasi sel. Jumlah sel dapat berubah dengan meningkat atau

menurunnya angka kematian sel (apoptosis) atau melalui perubahan pada angka

proliferasi atau diferensiasi. (Dimodifikasi dari McCarthy NJ, et al: Apoptosis in the

development of the immune system: growth factors, clonal selection and bcl-2. Cancer

Metastasis Rev 11: 157, 1992)

Proliferasi sel dapat dirangsang oleh faktor pertumbuhan intrinsik, jejas, kematian sel,

atau bahkan oleh deformasi mekanis jaringan. Mediator biokimiawi dan/ atau tekanan

mekanis yang terdapat dalam lingkungan mikro setempat secara khusus dapat merangsang

atau menghambat pertumbuhan sel. Oleh karena itu, kelebihan stimulator atau kekurangan

inhibitor menyebabkan pertumbuhan sel yang sesungguhnya. Meskipun pertumbuhan

dapat dicapai dengan memperpendek panjang siklus sel atau menurunkan laju sel yang

hilang, kendali pengaturan yang terpenting adalah penginduksian sel istirahat (resting

cells) (pada fase G0) agar memasuki siklus sel. Penting untuk diingat bahwa berbagai

sinyal dari lingkungan setempat tidak hanya dapat mengubah kecepatan proliferasi sel,

tetapi dapat pula mengubah kemampuan diferensiasi dan sintesisnya. (Robbins, 2007)

Proliferasi Sel Normal : Siklus Sel

Sel yang sedang berproliferasi berkembang melalui serangkaian tempat dan fase yang

sudah ditentukan yang disebut siklus sel. Siklus sel tersebut terdiri atas (secara berurutan)

fase pertumbuhan prasistesis 1 atau G1; fase sintesis prasintesis 2 atau G2; dan fase mitosis

atau atau M. Sel istirahat berada dalam keadaan fisiologis yang disebut G 0. Dengan

mengecualikan jaringan yang terutama tersusun atas sel yang mengalami diferensiasi tahap

akhir dan tidak membelah, yang semuanya berada dalam G0, sebagian besar jaringan matur

terdiri atas sel dalam suatu kombinasi dari berbagai keadaan.

Masuk dan berkembangnya sel melalui siklus sel dikendalikan melalui perubahan

pada kadar dan aktivitas suatu kelompok protein yang disebut siklin. Pada tahapan tertentu

siklus sel, kadar berbagai siklin setelah didegradasi dengan cepat saat sel bergerak melalui

siklus tersebut. Siklin menjalankan fungsi regulasinya melalui pembentukan

kompleksdengan (CDK, cyclin-dependent kinases). Kombinasi yang berbeda dari siklin

dan CDK berkaitan dengan setiap transisi penting dalam siklus sel, dan kombinasi ini

menggunakan efeknya dengan memfosforilasi sekelompok substrat protein terpilih

(protein fosforilatkinase; protein kontraregulasi yang disebut protein defosfoorilat

fosfatase).

Fosforilasi dapat menimbulkan perubahan konformasi bergantung pada proteinnya

yang secara potensial:

1. Mengaktivasi atau menginaktivasi suatu aktivitas enzimatik.

2. Menginduksi atau mengganggu interaksi protein.

3. Menginduksi atau menghambat pengikatan protein pada DNA.

4. Menginduksi atau mencegah katabolisme protein.

Contoh spesifik adalah CDK1, yang mengendalikan transisi penting dari G2 menjadi

M. Pada saat sel masuk dalam G2, siklin B disintesis, dan berikatan pada CDK1.

Kompleks siklin B-CDK1 ini di aktifasi melalui fosforilasi, kemudian kinase aktif

memfosforilasi berbagai protein yang terlibat dalam mitosis, meliputi protein yang terlibat

dalam replikasi DNA, depolimerisasi lapisan inti, dan pembentukan spindle mitosis.

Setelah pembelahan sel, siklin B dipecah melalui jalur proteasom yang tersebar luas; sel

tidak akan mengalami mitosis lebih lanjut sampai terdapat rangsang pertumbuhan dan

sintesis siklin yang baru.

Gambar :

Siklus A : Tahapan siklus sel. Tahap G1 (prasintesik) dan S (sintetik) pada umumnya

mengatur sebagian besar waktu siklus sel; fase M (mitosis) secara khusus bersiklus

pendek. Perhatikan bahwa saat beberapa populasi sel secara terus-menerus mengalami

siklus dan proliferasi (misalnya, sel progenitor hematopoietic), sebagian besar sel di

dalam tubuh beristirahat dan berada dalam tahap G0.

Gambar :

Siklus B : Pengontrolan kemajuan siklus sel. Cyklin-dependent kinase (CDK) disintesis

secara konstitutif, tetapi hanya diaktifkan jika menyatu dengan siklin. Siklin (ditunjukkan

sebagai protein globular) hanya disintesis pada tahap tertentu siklus sel dan kemudian

didegradasi saat sel meningkat ke fase berikutnya; saat siklin didegradasi CDK yang

sesuai akan menjadi inaktif. Nama siklin dan CDK di sini disederhanakan secara sengaja

dan umum; lihat C untuk contoh khusus nama salah satu tahap siklus yang aktual.

Gambar :

Siklus C : Regulasi aktivitas CDK1 kinase oleh siklin B pada perubahan fase G2 M.

Pengikatan siklin B yang baru disintesis terhadap CDK1 kinase inaktif pada permulaan

G2 menghasilkan suatu kompleks yang dapat diaktifkan melalui fosforilasi. Kompleks

kinase aktif ini kemudian memfosforilasi sejumlah protein penting dalam mengatur

transisi G2 M. Setelah mitosis, siklin B berdisosiasi dari kompleksnya dan didegradasi,

meninggalkan kinase CDK1 inaktif, yang dapat memasuki kembali siklus pada tahap G2

berikutnya.

Selain dari sintesis dan pemecahan siklin, kompleks siklin-CDK juga diatur melalui

pengikatan inhibitor CDK. Kompleks ini sangat penting dalam mengatur tahapan siklus sel

(G1 S dan G2 M), yaitu tahapan saat sel memeriksa bahwa DNA-nya telah direplikasi

dengan cukup atau semua kesalahan telah dipulihkan sebelum bergerak lebih lanjut.

Kegagalan pemantauan secara memadai terhadap keakuratan DNA akan menyebabkan

akumulasi dan transformasi ganas yang mungkin terjadi. Oleh karena itu, sebagai contoh,

pada saat DNA dirusak (misalnya, oleh iradiasi ultraviolet), protein supresor tumor TP53

(P53) yaitu suatu protein fosforilasi dengan berat molekul 53kD) akan distabilkan dan

menginduksi transkripsi CDKN1A (dulu P21), suatu inhibitor CDK. Inhibitor ini menahan

sel dalam fase G1 atau G2 sampai DNA dapat diperbaiki; pada tahapan tersebut, kadar

TP53 menurun, CDKN1A berkurang, dan sel dapat melanjutkan tahapan. Jika kerusakan

DNA terlalu luas, TP53 akan memulai suatu kaskade peristiwa untuk meyakinkan sel agar

melakukan apoptosis. (Robbins, 2007)

Potensi Proliferatif Jenis Sel yang Berbeda. Berdasarkan kemampuan regenerasi serta

hubungannya terhadap siklus sel, sel tubuh dibagi menjadi tiga kelompok. Dengan

mengecualikan jaringan yang terutama tersusun atas sel permanen yang tak membelah

(misalnya, otot jantung dan saraf), sebagian besar sel matur memiliki perbandingan jumlah

yang beragam antara sel yang terus membelah, sel istirahat yang terkadang kembali ke

siklus sel, dan sel yang tidak membelah. Kemampuan sel untuk berproliferasi pada

umumnya berbanding terbalik dengan tingkat diferensiasinya.

Sel labil

Sel ini terus membelah (dan terus-menerus mati). Regenerasi terjadi dari suatu populasi sel

stem dengan kemampuan berproliferasi yang relatif tidak terbatas. Pada saat sel stem

membelah satu anak sel mempertahankan kemampuannya untuk membelah (perbaruan

diri), sementara sel lainnya berdiferensiasi menjadi sel non mitotic yang melanjutkan

fungsi normal jaringan. Sel labil meliputi sel hematopoiesis dalam sumsum tulang yang

juga mewakili sebagian besar epitel permukaan yaitu permukaan skuamosa bertingkat

pada kulit, rongga mulut, vagina, dan serviks; epitel kuboid pada duktus yang mengalirkan

produksi organ eksokrin (misalnya kelenjar liur pancreas traktus biliaris; epitel kolumnar

pada traktus gastrointestinal, uterus dan tuba falopii; serta epitel transisional pada saluran

kemih.

Sel stabil

Dalam keadaan normalnya sel ini dianggap istirahat (atau hanya mempunyai kemampuan

replikasi yang rendah)\ tetapi mampu membelah diri dengan cepat dalam hal merespon

cidera. Sel stabil menyusun parenkim pada jaringan kelenjar yang paling padat, yaitu hati,

ginjal, pancreas, dan sel endotel yang melapisi pembuluh darah,serta fibroblast dan sel

jaringan ikat otot polos (mesenkim); proliferasi fibroblast dan sel otot polos sangat penting

dalam hal merespons cedera dan penyembuhan luka. (Robbins, 2007)

Sel permanen

Sel ini dianggap mengalami diferensiasi tahap akhir dan nonproliferatif dalam kehidupan

pascakelahiran. Yang termasuk dalam kategori ini adalah sebagian besar neuron dan sel

otot jantung. Oleh karena itu, cedera pada otak atau jantung bersifat irreversible dan hanya

menimbulkan jaringan parut karena jaringan tidak dapat berproliferasi. Meskipun otot

rangka biasanya dikategorikan sebagai jenis sel permanen, sel satelit yang melekat pada

selubung endomisium benar-benar memberikan suatu kemampuan regenerasi. Terdapat

juga beberapa bukti bahwa sel otot jantung dapat berproliferasi setelah terjadi nekrosis

miokard.

Mediator Terlarut

Gambaran umum. Pertumbuhan dan diferensiasi sel bergantung pada sinyal ekstraksel

yang berasal dari mediator terlarut dan matriks ECM. Meskipun banyak mediator kimiawi

memengaruhi pertumbuhan sel, yang terpenting adalah factor pertumbuhan polipeptida

yang beredar di dalam serum atau yang diproduksi secara local oleh sel. Sebagian besar

factor pertumbuhan memiliki efek pleiotropik; yaitu selain merangsang proliferasi sel,

factor ini juga memerantarai beragam aktivitas lainnya, termasuk migrasi dan diferensiasi

sel serta remodeling jaringan sehingga terlibat dalam berbagai tahap penyembuhan luka.

Faktor pertumbuhan menginduksi proliferasi sel dengan memengaruhi pengeluaran gen

yang terlibat dalam jalur pengendalian pertumbuhan normal, yang disebut protoonkogen.

Pengeluaran gen ini diatur secara ketat selama regenerasi dalam pemulihan normal.

Perubahan pada struktur atau pengeluaran protoonkogen dapat mengubah gen tersebut

menjadi onkogen, yang berperan pada karakteristik pertumbuhan sel yang tidak terkendali

pada kanker; oleh karena itu, proliferasi sel normal dan abnormal dapat mengikuti jalur

yang serupa. Terdapat suatu daftar panjang (dan terus bertambah) mediator terlarut yang

dikenal. Daripada berupaya untuk menyusun daftarnya yang melelahkan, dalam bab

selanjutnya kami akan menyoroti molekul terpilih dan terbatas pada molekul yang

berperan pada proses penyembuhan. Untuk saat ini, kami membahas konsep umum serta

jalur pemberian sinyal yang lazim. (Robbins, 2007)

Pemberian Sinyal oleh Mediator Terlarut. Pemberian sinyal dapat terjadi secara

langsung antara sel yang berdekatan, atau melewati jarak yang lebih jauh. Sel yang

berdekatan berhubungan melalui gap junction yaitu saluran hidrofilik sempit yang

menghubungkan kedua sitoplasma sel dengan baik. Saluran tersebut memungkinkan

pergerakan ion kecil, berbagai metabolit dan molekul second-messenger potensial, tetapi

bukan makromolekul yang lebih besar. Pemberian sinyal ekstrasel melalui mediator

terlarut terjadi dalam empat bentuk yang berbeda.

Pemberian sinyal autrokin; saat suatu mediator terlarut bekerja secara menonjol (atau

bahkan eksklusif) pada sel yang menyekresinya. Jalur ini penting pada respons imun

(sitokin) dan pada hyperplasia epitel kompensatoris (misalnya,regenerasi hati)

Pemberian sinyal parakrin, berarti mediator hanya memengaruhi sel yang sangat

berdekatan. Untuk melaksanakannya, hanya memerlukan difusi minimal, yang

sinyalnya didegradasi dengan cepat, dibawa oleh sel lain, atau terperangkap di dalam

ECM. Jalur ini penting untuk merekrut sel radang menuju tempat infeksi dan untuk

proses penyembuhan luka terkontrol.

Sinaptik, yang jaringan saraf yang teraktivasinya menyekresi neurotransmitter pada

suatu penghubung sel khusus (sinaps) menuju sel target, seperti saraf atau otot lain.

Endokrin, yang substansi pengaturnya,misalnya hormon, dilepaskan ke dalam aliran

darah dan bekerja pada sel target yang berjauhan.

A. Growth Factors

Faktor-faktor yang mempromosikan organ atau organisme tumbuh secara operasional

dibagi menjadi tiga kelas besar :

1. Mitogens, yang menyimulasi pembelahan sel, mula-mula dengan membebaskan kontrol

negatif intraseluler yang dengan kata lain memblok proses siklus sel.

2. Growth factors, dimana menyimulasi pertumbuhan sel (penambahan masa sel) dengan

mempromosikan sintesis protein dan makromolekul lain dan dengan meng-inhibisi

degradasi sel-sel.

3. Survival factors, dimana mempromosikan kemampuan bertahan sel dengan menekan

apoptosis.

Growth factor adalah suatu peptida yang merangsang pertumbuhan dengan cara

mensintesis DNA dan juga mengatur proses mitosis sel. Bentukan peptida pada growth

factor ini dibagi menjadi 2 yaitu polipeptida dan neuropeptida. Polipeptida yang

mempunyai molekul besar dan bekerja melalui jalur tyrosine kinase. Polypeptida

merupakan faktor pertumbuhan yang akan mengadakn ikatan dengan reseptor faktor

pertumbuhan dalam membran sel. Ikatan ini menimbulkan signal transduksi yang melalui

jalur tyrosin kinase diteruskan ke PKC yang kemudian diteruskan lagi ke dalam inti sel.

Neuropeptida mempunyai molekul kecil bekerja melalui jalur non tyrosin kinase. Ikatan

yang terjadi juga menimbulkan signal transduksi melalui jalur tyrosyn kinase dan serine

theroine kinase diteruskan ke dalam inti sel. Adapun macam-macam growth factor antara

lain:

1. EGF : epidermal growth factor

2. FGF : fibroblast growth factor

3. IL_3 : interleukin_3

4. IL_6 : interleukin_6

5. PDGFβ : pletelete derived GFβ

6. IGF_1 : insuline growth factor 1

7. IGF_2 : insuline growth factor 2

8. GM_SCF : granulocyt-monocyt colony stimulating factor

Proses pengkodean pembentukan growth factor diatur oleh suatu gen misalnnya c-sis, myc,

abl, int-1, int-2.

Growth Factor Reseptor

Growth factor reseptor adalah protein transmembran yang terdapat pada membran sel yang

mempunyai bagian yang menonjol keluar membran dan menonjol kedalam sitoplasma.

Growth factor receptor ada yang mempunyai dan tidak mempunyai enzim tyrosin kinase.

Ada bermacam-macam growth factor receptor seperti:

1. EGFR : Epidermal growth factor receptor

2. TGFR : Transforming growth factor receptor

3. IGFR : Insuline growth factor receptor

4. CSF-1R : Colony stimulating factor 1 receptor

5. PDGFR : Pletelet derived growth factor receptor

6. NGFR : Nerve growth factor receptor

7. ILGFR : Insuline like growth factor receptor

8. SCGFR : Stem cell growth factor receptor

Growth factors merupakan faktor luar yang berperan dalam siklus sel dan berhubungan

dengan hormonal. Abnormalitas dalam growth factors dapat menyebabkan protein terlalu

terekspresi sehingga siklus sel menjadi terlalu terstimulasi atau dapat pula dengan

ketidakhadiran protein menyebabkan siklus sel ter-inhibisi.

Di setiap membran sel terdapat banyak reseptor. Ketika terdapat rangsangan dari

growth factor akan menyebabkan membran sel menghasilkan beberapa macam zat seperti

DAG (diacetylglycerol), proteinkinase c dan second messager yang berupa phospholipid.

DAG berfungsi untuk mengaktifkan protein kinase c, protein kinase c berfungsi untuk

mempercepat proses transkripsi RNA. Setelah terbentuk RNA massanger dari proses

transkripsi, RNA massanger akan bergerak keluar dari membran inti menuju ke ribosom,

kemudian dari ribosom terjadi proses translasi RNA. Pada proses translasi RNA messanger

akan membentuk anti sense dan kemudian ribosom akan mulai membentuk rantai

polpeptida sesuai dengan kode gen pada RNA messanger. kemudian protein-protein itu

tadi akan masuk kembali kedalam inti untuk keperluan replikasi DNA.

Jalan sinyal proliferasi sel : Pengikatan growth factor menjalankan pengaliran jalan sinyal intraseluler dimana

mengaktifkan regulasi protein nuklear yang memicu pembelahan sel. Sebagai contoh, protein nuklear difosforilasi, protein nuklear

lainnya (myc) dilepaskan dan lalu mampu untuk menstimulasi produksi protein CDK.

B. Jam Biologis Perbaikan Sel

Tubuh manusia mempunyai beribu-ribu sistem pengatur. Jam biologis adalah suatu

pola yang diatur secara internal oleh tubuh. Pola ini untuk menjaga keseimbangan

(homeostasis), misalnya temperatur tubuh dan regenerasi sel. Untuk regenerasi sel sendiri,

dapat diatur oleh sistem hormon. Hormon diangkat melalui cairan ekstrasel menuju

seluruh bagian tubuh untuk mengatur fungsi sel. Hormon tiroid dapat meningkatkan

kecepatan sebagian besar reaksi kimia di dalam semua sel dan aktivitas metabolisme yang

berarti hormon tiroid membantu mengatur tempo aktivitas tubuh. Sel-sel tubuh yang rusak

pun dipicu oleh hormon yang bernama Human Growth Hormon (HGH) yang bekerja pada

waktu tertentu dan jangka waktu tertentu pula.

DAFTAR PUSTAKA

Robbins. 1995. Buku Ajar Patologi I. Alih bahasa : Staff Pengajar Laboratorium Patologi

Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya. Jakarta : EGC

Sukardja, I Dewa Gede. 2000. Onkologi Klinik Ed-2.Surabaya : Airlangga University Press