ΣΥΝΔΡΟΜΟ MARFAN

Κ. Τέμπος

Ρευματολόγος

Δ/ντής Ρευματολογικής Κλινικής

Νοσοκομείου «ΚΑΤ» Κηφισιάς

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ

• Το σύνδρομο Marfan είναι το συχνότερο κληρονομικό νόσημα του συνδετικού ιστού (ελάχιστη συχνότητα 1/9.800)

• Συχνότητα στις ΗΠΑ 1/5.000-10.000 πληθυσμού

• Στις ΗΠΑ 200.000 άτομα έχουν σύνδρομο Marfan ή άλλα σχετιζόμενα νοσήματα του συνδετικού ιστού.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ – ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ

Το σύνδρομο Marfan οφείλεται σε αυτοσωμική επικρατή μετάλλαξη του γονιδίου της φιμπριλλίνης-1 (FBN1), το οποίο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 15q15– 21.3, και κωδικοποιεί μία γλυκοπρωτεΐνη, την

φιμπριλλίνη

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ : Ο ρόλος της φιμπριλλίνης

Η φιμπριλλίνη αποτελεί το κύριο δομικό συστατικό των μικροϊνιδίων, τα οποία απαρτίζουν τα δομικά συστατικά του

κρεμαστήρα συνδέσμου των φακών και χρησιμεύουν ως υποκατάστατα της

ελαστίνης στην αορτή και τους συνδετικούς ιστούς.

• Η ανωμαλία της φιμπριλλίνης εξασθενεί τα μικρο-ϊνίδια και επομένως το τοίχωμα της αορτής προ-καλώντας διάταση, και, τελικά, διαχωρισμό της αορτής λόγω της τάσης της ασκούμενης από τις ώσεις της αριστερής κοιλίας.

• Η εναπόθεση της παθολογικής φιμπριλλίνης στους διάφορους ιστούς εξασθενεί την δομική ακεραιότητα της ακτινωτής ζώνης του φακού, των συνδέσμων, των αεροφόρων οδών και της σκλη-ρής μήνιγγας, οδηγώντας σε πολλαπλές κλινικές εκδηλώσεις, κυρίως από το μυοσκελετικό, την καρδιά και τους οφθαλμούς.

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ : Ο ρόλος της φιμπριλλίνης

ΒΑΣΙΚΑ ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ

• Καρδιαγγειακές ανωμαλίες

• Σκελετικές ανωμαλίες

• Οφθαλμικές ανωμαλίες

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

1. Καρδιαγγειακές ανωμαλίες

• Είναι οι σοβαρότερες εκδηλώσεις και καθορίζουν την πρόγνωση και επιβίωση των ασθενών με σύνδρομο Marfan

• Παρουσιάζονται τυπικά στους ενήλικες, αλλά και στα παιδιά

Καρδιαγγειακές ανωμαλίες

• Διάταση αορτικής ρίζας στο ύψος των κόλπων του Valsalva

• Διαχωρισμός κατιούσας αορτής

• Πρόπτωση μιτροειδούς, με/ή χωρίς παλινδρόμηση

• Διάταση της εγγύς κύριας πνευμονικής αρτηρίας

• Ασβέστωση του δακτυλίου της μιτροειδούς

• Διάταση της κοιλιακής ή κατιούσας θωρακικής αορτής

Διάταση αορτικής ρίζας

• Συχνότητα 70-80% (απουσιάζει στο 20-30% των περιπτώσεων)

• Εκδηλώνεται σε πρώιμη ηλικία, είναι συχνότερη στους άνδρες, παρά τις γυναίκες, και εξελίσσεται με την πάροδο του χρόνου, οδηγώντας σε ανεύρυ-σμα

• Ακροαστικά διαστολικό φύσημα πάνω από την μιτροειδή (ΌΧΙ πάντοτε)

Διαχωρισμός/ρήξη κατιούσας αορτής

• Συχνός στους ενήλικες – εξαιρετικά σπάνιος στην παιδική ηλικία

• Συμπτώματα : Αιφνίδιος θωρακικός πόνος (>90% των ασθενών), συγκο-πή, καταπληξία, ωχρότητα, κατάρ-γηση σφύξεων, παραισθησίες ή πα-ράλυση των μελών, θάνατος

Πρόπτωση μιτροειδούς (με/ή χωρίς παλινδρόμηση)

• Συχνότητα 55-69%

• Συνήθως είναι ήπια και εξελίσσεται με βραδύ ρυθμό με την πάροδο της ηλικίας, αλλά μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια

• Στα παιδιά η πρόπτωση της μιτροειδούς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια είναι η πρωταρχική αιτία καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας και η κύρια ένδειξη καρδιοχειρουργικής επέμβασης.

Καρδιαγγειακές ανωμαλίες

• Δεν παρατηρούνται σε όλες τις περιπτώσεις

• Στα παιδιά συχνότερες είναι η διάταση της αορτής και στους ενήλικες, ο διαχωρισμός/ρήξη της αορτής

• Η πρόπτωση της μιτροειδούς είναι ήπια, γι΄αυτό και μπορεί να μην της δοθεί η πρέπουσα σημασία

• Η απουσία καρδιαγγειακών εκδηλώσεων – επιπλοκών δυσκολεύει σημαντικά την διάγνωση

2. Μυοσκελετικές ανωμαλίες

• Υψηλό ανάστημα

• Περιορισμός κινητικότητας αρθρώσεων (ιδιαίτερα αγκώνων και φαλάγγων)

• Αραχνοδακτυλία (μακριά και λεπτά δάκτυλα)

• Γενικευμένη υπερευλυγισία των αρθρώσεων

• Παραμορφώσεις θώρακα

• Βλαισότητα οπίσθιου άκρου ποδιού  

• Δολιχοστενομελία

• Σκολίωση και κύφωση

• Αρθροκατάδυση

• Ανωμαλίες κρανίου - προσώπου

• Καμπτοδακτυλία

• Αρθραλγίες (στους ενήλικες)

• Κοκκυγοδυνία

Υψηλό ανάστημα

• Αυξημένη γραμμική ανάπτυξη των μακρών οστών και χαλάρωση των αρθρώσεων

• Το ύψος είναι μεγαλύτερο από το αναμενόμενο με βάση το γενετικό υπόστρωμα και είναι γενικά, αλλά όχι απαραίτητα, μεγάλο συγκριτι-κά με τα πρότυπα του γενικού πληθυσμού

Δολιχοστενομελία

• Δυσανάλογα μακριά μέλη σε σχέση με το μήκος του κορ-μού, ώστε ο λόγος ανώτερου /κατώτερο τμήμα του σώμα-τος μειώνεται ενώ ο λόγος του ανοίγματος των χεριών/ύψος αυξάνεται

• (Ως κάτω τμήμα ορίζεται η απόσταση από την κορυφή της ηβικής σύμφυσης έως το έδα-φος σε όρθια θέση και το άνω τμήμα ως το ύψος πλην το κά-τω τμήμα)

Υπερευλυγισία αρθρώσεων

Περιορισμός κινητικότητας αρθρώσεων

Αραχνοδακτυλία

Pectus carinatumPectus excavatum

Σύνδρομο Marfan: παραμορφώσεις θώρακα

Σκολίωση και κύφωση

Αρθροκατάδυση

Ανωμαλίες κρανίου - προσώπου

• Δολιχοκεφαλία (μείωση κεφαλικού δείκτη ή λόγου πλάτους κεφαλής/μή-κος)

• Ενόφθαλμος

• Προς τα κάτω κλίση (λοξότητα) μεσο- βλεφάριων σχισμών

• Υποπλασία ζυγωματικών

• Οπισθογναθία

Παρεκτόπιση των φακών (ectopia lentis)

• Είναι η σφραγίδα του συνδρόμου Marfan

• Υπάρχει στο 60-80% των ασθενών με σύνδρομο Marfan στη γέννηση ή στην παιδική – εφηβική ηλικία

• Είναι συνήθως αμφοτερόπλευρη, συμμετρική και στρέφεται προς τα πάνω, σε αντίθεση με την ομοκυστινουρία, όπου οι φακοί στρέφονται προς τα κάτω.

3. Οφθαλμικές ανωμαλίες

Σύνδρομο Marfan : Ectopia lentis

ΚΛΙΝΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

• Λευκοί ενήλικες : <0.85

• Μαύροι ενήλικες : <0.78

• Παιδιά ηλικίας 0-5 ετών : <1

• Παιδιά ηλικίας 6-7 ετών : <0.95

• Παιδιά ηλικίας 8-9 ετών : <0.9

• Παιδιά ηλικίας >10 ετών : <0.85

Μείωση λόγου άνω/κάτω τμήματος σώματος

Αύξηση λόγου ανοίγματος χεριών/ύψος >1.05 (λευκοί ενήλικες)

Ανοιγμα χεριών μεγαλύτερο από το συνολικό ύψος του σώματος

Σημείο καρπού (φυσιολογικό) Σημείο αντίχειρα (φυσιολογικό)

Κλινικά σημεία αραχνοδακτυλίας

Κλινικά σημεία αραχνοδακτυλίας

Σημείο αντίχειρα (thumb sign; Steinberg)

Σημείο καρπού(wrist sign; Walker)

Διάγνωση

• Τυπικές μυοσκελετικές – καρδιαγγειακές εκδηλώ- σεις

• Ectopia lentis• Θετικό οικογενειακό ιστορικό• Κριτήρια (Gent)

Κριτήρια Gent

• Βασίζονται στο οικογενειακό/γενετικό ιστορικό, προσβολή οργανικών συστημάτων (κυρίως μυοσκελετικού, καρδιαγγειακού και οφθαλμών) και μείζονα ή ελάσσονα κλινικά κριτήρια

• Τα μείζονα κριτήρια είναι ειδικά του συνδρόμου Marfan και σπάνια απαντώνται στο γενικό πληθυσμό.

• Σύμφωνα με τα κριτήρια αυτά, η διάγνωση του συνδρόμου Marfan σε ασθενείς με ανάλογο οικογενειακό ιστορικό γίνεται όταν υπάρχει μείζων προσβολή ενός οργανικού συστήματος (σκελετός, καρδιαγ-γειακό ή οφθαλμοί) και προσβολή ενός 2ου οργανικού συστήματος.

• Εάν οι ασθενείς δεν έχουν συγγενή 1ου βαθμού ο οποίος πάσχει από σύνδρομο Marfan πρέπει να έχουν μείζονα κριτήρια σε 2 τουλάχιστον διαφορετικά οργανικά συστήματα και προσβολή ενός 3ου (σκελετός, καρδιαγγειακό, οφθαλμοί) για να τεθεί η διάγνωση του συνδρόμου Marfan.

Διαγνωστικές δυσκολίες

• Μεγάλη επίπτωση μαρφανοειδών εκδηλώσεων στον γενικό πληθυσμό

• Μεγάλες διακυμάνσεις κλινικής παρουσίασης, ακόμα και στα μέλη της ίδιας οικογένειας

• Επικάλυψη αρκετών εκδηλώσεών από άλλα νοσήματα του συνδετι-κού ιστού

Διαγνωστικές δυσκολίες

• Απουσία καρδιαγγειακών εκδηλώσεων – επιπλοκών

• Απουσία οφθαλμικών εκδηλώσεων (ectopia lentis)

Διαγνωστικές δυσκολίες

• Η διάγνωση γίνεται συνήθως σε τυχαία φυσική εξέταση ρουτίνας για διάφορους λόγους (π.χ. εργασία, συμμετοχή σε αθλήματα)

• Λιγότερο συχνά γίνεται όταν η νόσος παρουσιάζεται με επιπλοκές, όπως ο διαχωρισμός της αορτής, ή με προσβολή των πνευμόνων, του δέρματος/ εξαρτημάτων ή του νευρικού συστήματος.

• Η διάγνωση είναι δύσκολη όταν το σύνδρομο Marfan παρουσιά-ζεται στην γέννηση με διάταση της αορτής, παραμορφώσεις και θάνατο, ή με άλλες, ασυνήθιστες εκδηλώσεις, όπως :

• παρεκτόπιση των φακών με διάφορες σκελετικές ανωμαλίες και ήπια προσβολή της καρδιάς

• πρόπτωση της μιτροειδούς, χωρίς σκελετικές ανωμαλίες

• επικρατές ανεύρυσμα αορτής, χωρίς σκελετικές και οφθαλμικές ανωμα-λίες

Διαγνωστικές δυσκολίες

Διαφορική διάγνωση συνδρόμου Marfan

• Γιγαντισμός• Μεγαλακρία• Οικογενής αραχνοδακτυλία• Οικογενής εκτοπία των φακών• Οικογενής ιδιοσυγκρασία τύπου Marfan (Marfanoid)• Οικογενές σύνδρομο πρόπτωσης της μιτροειδούς• Οικογενές ανεύρυσμα/διαχωρισμός θωρακικής αορτής• Ομοκυστινουρία• Συγγενής συγκαμπτική αραχνοδακτυλία• Σύνδρομο Beals• Σύνδρομο Klinefelter • Σύνδρομο Shprintzen-Goldberg • Σύνδρομο Marshall-Stickler• Σύνδρομο Ehlers-Danlos• Υπερϋποφυσισμός• Υπερθυρεοειδισμός

Συγγενής συγκαμπτική αραχνοδακτυλία

Μαρφανοειδής ιδιοσυστασία (Marfanoid habitus)

Σύνδρομο Ehlers-Danlos

Σύνδρομο καλοήθους υπερευλυγισίας των αρθρώσεων

Απλή (μεμονωμένη) υπερευλυγισία αρθρώσεων

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ - ΕΚΒΑΣΗ

Εάν δεν θεραπευθεί, το σύνδρομο Marfan προκαλεί

τον θάνατο σε ηλικία 30-40 ετών από διάταση

και διαχωρισμό της αορτής.

=

ΘΕΡΑΠΕΙΑ : Καρδιαγγειακές επιπλοκές

Βαλβιδοπάθεια :

• Χειρουργική διόρθωση/αντικατάσταση μιτροειδούς βαλβίδας

• Μετεγχειρητικά, αντιπηκτική αγωγή (π.χ. βαρφαρίνη)

ΘΕΡΑΠΕΙΑ : Ανωμαλίες αορτής

• Χειρουργική αποκατάσταση

Ενδείξεις :

• Μέγιστη διάμετρος διαταθέντος τμήματος της αορτής >5.0 cm (στους ενήλικες ή τα μεγαλύτερα παιδιά)

• Aύξηση διαμέτρου αορτής 1.0 cm/έτος ή

• Προοδευτική παλινδρόμηση της αορτής

ΘΕΡΑΠΕΙΑ : Καρδιακή ανεπάρκεια

• Αναστολείς ACE (λοσαρτάνη, μιλρινόνη), σε συνδυασμό με ένα β-αναστολέα

• Χειρουργική παρέμβαση (σε ανθεκτικές περιπτώσεις).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ : Β-αναστολείς

• Μειώνουν την συχνότητα εμφάνισης και τον βαθμό της διάτασης και του διαχωρισμού της αορτικής ρίζας περιορίζοντας το αιμοδυναμικό φορτίο στα τοιχώματα της αορτής

• Περιορίζουν την θνητότητα και τα καρδιαγγειακά επεισόδια και καθυ-στερούν τις χειρουργικές επεμβάσεις στην αορτή

• Προτιμάται η ατενολόλη

• ΠΡΟΣΟΧΗ : Η θεραπεία με β-αναστολείς πρέπει να γίνεται από Καρδιολόγους ή Γενετιστές εξοικειωμένους με την χρήση τους.

Αναστολείς διόδου ασβεστίου

• Σε παιδιά και εφήβους με σύνδρομο Marfan καθυστερούν τον ρυθμό διάτασης της αορτής

• Μπορούν να χορηγηθούν όταν αντενδείκνυνται οι β-αναστολείς και οι αναστολείς του ACE

Αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης (ΑΜΕΑ)

• Μπλοκάρουν τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης- ΙΙ τύπου-2, ελαττώ-νοντας την απόπτωση των λείων μυικών κυττάρων και την κυστική νέκρωση του μέσου χιτώνα των αγγείων.

• Μειώνουν το αυξημένο φορτίο λόγω δυσλειτουργίας των καρδιακών βαλβίδων, αλλά, σε αντίθεση με τους β-αναστολείς, δεν φαίνεται να προστατεύουν από την προοδευτική διάταση της αορτής

• Μπορούν να χορηγηθούν σε ασθενείς με δυσανεξία στους β- αναστο-λείς και ενδεχομένως είναι περισσότερο αποτελεσματικοί από αυτούς

Αλλα φάρμακα

• Αναστολείς μεταλλοπρωτεϊνάσης θεμέλιας ουσίας (τετρακυκλίνη, δοξυκυκλίνη)

• Φάρμακα κατά της ομοκυστιναιμίας

• Ανταγωνιστές υποδοχέων αλδοστερόνης

ΠΡΟΣΟΧΗ

Οι ασθενείς με σύνδρομο Marfan, επειδή συχνά έχουν ανώμαλες ή προσθετικές βαλβίδες, πριν από καρδιακές και άλλες επεμβάσεις ή

οδοντικές εργασίες πρέπει να υποβάλλονται σε ενδοφλέβια αντιβίωση για την πρόληψη της υποξείας βακτηριδιακής ενδοκαρδίτιδας.

Θεραπεία οφθαλμικών ανωμαλιών

• Χειρουργική απομάκρυνση των παρεκτοπισμένων φακών και εμφύτευση τεχνητών (κατά προτίμηση μετά την ολοκλήρωση της ανάπτυξης)

• Διόρθωση αμβλυωπίας (πριν από το 12ο έτος της ηλικίας)

• Εκτομή των φακών και του υαλοειδούς σώματος με προφύλαξη με laser για την πρόληψη της αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς

Επίλογος…

Πριν ρωτήσετε τους ψηλούς τι καιρό κάνει εκεί πάνω…

… ή καμαρώσετε την κορμοστασιά της ανιψιάς ή του θείου σας …

… ή πριν αισθανθείτε κόμπλεξ επειδή είστε κοντός ….

Μία λύση υπάρχει : Αρχίστε να μετράτε κάθε ψηλό που

συναντάτε… μπορεί να βρεθείτε προ εκπλήξεως ….

Κυκλοφορούν ανάμεσά μας…

Σύνδρομο Marfan ;

Μάλια Obama : 12 ετών, ύψος 175 εκ.

Σύνδρομο Marfan ;

Abraham Lincoln

Σύνδρομο Marfan ;

Osama Bin Laden

• Ευχαριστώ για την προσοχή σας. Χαίρομαι που σας κράτησα ξύπνιους…