Manejo del paciente con hepatitis B

María Serrano Alonso

Servicio de Farmacia

Clínica Universidad de Navarra

• Varón, 54 años.

• Antecedentes personales:

- Hepatitis crónica por VHB (HCB) HBeAg-negativo (1995). - Tratamiento con Interferon alfa (enero-julio 1996), lamivudina (marzo 2002),

lamivudina + adefovir (octubre 2003) y entecavir (julio 2007).

- Hepatocarcinoma (octubre 2008). Hepatectomía (noviembre 2008).

- Hipertensión arterial sin tratamiento farmacológico.

- Hernia hiatal. Reflujo gastroesofágico.

- DNA VHB (-), anti-HBe (+), HBsAg (+), anti-HBs (–), AST (GOT): 16 UI/L; ALT (GPT): 21 UI/L

• Tratamiento actual: entecavir 1 mg/24h, esomeprazol 40 mg/24h.

VHB: epidemiología e impacto sobre la salud pública

Figure 1. Geographical distribution of major hepatitis B virus genotypes and worldwide frequency of chronic

hepatitis B virus infection. Lancet 2014; 384: 2053–2063.

300 millones

HCB

Historia natural de la infección crónica por VHB

Sundaram V. BMJ 2015;351:bmj.h4263

Pregunta 1

¿Cuál es el objetivo principal del tratamiento de la HCB con los fármacos antivirales actuales?

1. La normalización de los niveles de ALT.

2. La supresión mantenida de la replicación viral.

3. La pérdida del HBeAg, con o sin seroconversión anti-HBe.

4. La pérdida del HBsAg, con o sin seroconversión anti-HBs.

Objetivos del tratamiento de la HCB

• Inhibición de la replicación viral

– Respuesta virológica y bioquímica sostenida

riesgo de cirrosis y CHC (1)

• Pérdida del HBsAg sostenida (cura “funcional”).

Persistencia del cccDNA en el núcleo de los hepatocitos infectados. No controlable con los tratamientos actuales.

(1) Chen CJ. Hepatology 2009; 49: S72-84.

(1) Chen CJ y col. Hepatology 2009; 49: S72-84.

AEEH (2012) EASL (2017) AASLD (2015) APASL (2015)

HBeAg

positivo DNA VHB> 2.000 UI/ml + ALT> LSN + Histología (+)

DNA VHB> 20.000 UI/ml + ALT > 2 ULN o DNA VHB> 2.000 UI/ml + ALT> LSN + Histología (+)

DNA VHB> 20.000 UI/ml + ALT> 2ULN o DNA VHB> 2.000 UI/ml + ALT> LSN + Histología (+)

DNA VHB> 20.000 UI/ml + ALT> 2ULN o DNA VHB> 2.000 UI/ml + ALT> LSN + Histología (+)

DNA VHB> 2.000 UI/ml + ALT normal + Histología (A1F1)

DNA VHB> 2.000 UI/ml + ALT normal + Histología (+)

DNA VHB < 20.000 UI/ml + ALT ≈ 1-2 LSN

DNA VHB> 2.000 UI/ml + ALT normal + Histología (+)

negativo DNA VHB> 2.000 UI/ml + ALT> LSN + Histología (+)

DNA VHB> 20.000 UI/ml + ALT > 2 ULN o DNA VHB> 2.000 UI/ml + ALT> LSN + Histología (+)

DNA VHB> 2.000 UI/ml + ALT> 2ULN o DNA VHB> 2.000 UI/ml + ALT> LSN + Histología (+)

DNA VHB> 2.000 UI/ml + ALT> 2ULN o DNA VHB> 2.000 UI/ml + ALT> LSN + Histología (+)

DNA VHB> 2.000 UI/ml + ALT normal + Histología (A1F1)

DNA VHB> 2.000 UI/ml + ALT normal + Histología (+)

DNA VHB < 20.000 UI/ml + ALT ≈ 1-2 LSN

DNA VHB> 2.000 UI/ml + ALT normal + Histología (+)

Cirrosis

C DNA VHB detectable DNA VHB detectable DNA VHB> 2.000 UI/ml DNA VHB> 2.000 UI/ml

DC Todos Todos Todos Todos

Histología (+): necroinflamación moderada-grave y/o fibrosis moderada

DNA VHB

ALT

Daño

hepático

Indicación de tratamiento de la HCB

Tratamiento antiviral

‘91 ‘98 ‘99 ‘02 ‘06 ‘07 ‘08 ‘09

IFN-α

TBV

ETV TAF

‘16

TDF LAM ADV

PegIFN-α

Pregunta 2

Respecto al tratamiento antiviral de la HCB:

1. El tratamiento a largo plazo con ETV o TDF es de elección,

independientemente del grado de afectación hepática.

2. Se puede iniciar tratamiento con PegIFNα en pacientes con enfermedad leve-moderada.

3. El tratamiento con ANs puede discontinuarse en caso de pérdida del HBsAg.

4. Todas son ciertas.

Antivirales de primera línea

AASLD guidelines 2016

Antivirales de primera línea

EASL

2017

Antivirales de primera línea

-EC randomizado, controlado (N= 50)

-HBeAg+ y HBeAg-. No cirrosis

- TFG ≥70 mL/min.

TAF 8, 25, 40 o 120 mg/TDF 300 mg x

28 días

-Eficacia: DNA VHB, ALT, HBsAg.

-EAs: TFG (CG/CKD-EPI)

Descenso en DNA VHB y ALT comparables. HBsAg estables

EAs comparables. Agarwall. Journal of Hepatology 2015

TDF 300 mg

TAF

EC fase III en HBeAg+ y HBeAg -

•Eficacia no inferior a TDF (48 sem)

•No resistencias (96 sem)

•Normalización ALT superior

•Menor toxicidad renal y/o ósea Estabilidad en plasma

Distribución a hepatocitos

Exposición sistémica a TFV Buti M. Lancet GH 2016.

Chan HLY. Lancet GH 2016.

TAF

Buti M. Lancet GH 2016.

Chan HLY. Lancet GH 2016.

HBeAg+ HBeAg-

TAF 25 mg TDF 300 mg TAF 25 mg TDF 300 mg

Changes n= 541 n= 292 p n= 285 n= 140 p

Bone mineral density (hip) -0.1% -1.72% <0.001 -0.29% -2.16% <0.001

Bone mineral density (spine)

-0.42% -2.29% <0.001 -0.88% -2.51% <0.001

Serum creatinine 0.01 mg/dl 0.03 mg/dl 0.02 0.01 mg/dl 0.02 mg/dl 0.32

Se puede suspender el tratamiento con ANs?

(1) He. Clin Microbiol Infect. 2014

(2) Fong. Dig Dis Sci 2015

(3) Arends. Gut 2015

(4) Hiramatsu. J Gastroent Hepatol.

2016

HBeAg+ Pérdida HBsAg

Seroconversión anti-HBe

DNA VHB (-) y ALT normal ≥ 6-12 meses

consolidación

HBeAg- Pérdida HBsAg (con anti-HBs o consolidación ≥ 2-3

años)

≥ 2 años DNA VHB (-) (3 determinaciones - 6

meses)

Cirrosis Tratamiento indefinido Durabilidad? Identificar marcadores (1,2.)

Vigilancia CHC (3, 4).

EASL 2017

IFN

LA

M

ET

V

LAM +

ADV

Noviembre 2008

GOT: 22 UI/ml GPT: 61 UI/ml

DNA VHB: 207 UI/ml. Log: 2,32

•Detección Resistencia VHB

Mutaciones de resistencia detectadas: A181V, Q215S, N236T. ETV: No evidencia de resistencia. LAM: No evidencia de resistencia. TBV: No evidencia de resistencia. ADV: Resistencia. TDF: Actividad disminuida.

Se detectan mutaciones de resistencia a ADV.

Pregunta 3

¿Cuál sería la estrategia terapéutica más adecuada ante la persistencia de replicación viral en nuestro paciente?

1. Mantener el tratamiento con ETV.

2. Cambiar de tratamiento a TDF.

3. Mantener ETV y añadir TDF.

4. Mantener ETV y añadir PegIFNα.

Seguimiento: efectividad Fallo de tratamiento

Factores predictivos de respuesta

PEG-IFN DNA VHB< 20.000 UI/ml (sem 12)

HBsAg<1.500 UI/m (sem 12) en

HBeAg+ (1) y descenso en HBeAg-

(2)

ANs DNA VHB (–) sem 48-96 (ETV, TDF)

Descenso de HBsAg en HBeAg+ (3)

(1) Gane. J Hepatol 2011

(2) Moucari. Hepatology 2009

(3) Marcellin. J Hepatol 2011

Fallo de tratamiento

ADHERENCIA

•Viremia persistente

- LAM, TBV, ADV ETV o TDF/TAF

- ETV o TDF/TAF •DNA VHB< 2.000 UI/ml y decreciente: mantener •Viremia persistente: cambio o combinación ETV + TDF/TAF (1)

•Repunte virológico

Pruebas de resistencia genotípica tratamiento de rescate - Cambiar a AN de mayor barrera genética - Añadir AN sin resistencia cruzada

(1) Chaung. J Clin Gastroenterol 2016

Resistencias

Incidencia acumulativa de resistencia del VHB en ensayos de registro en

pacientes con hepatitis crónica B no tratados anteriormente con nucleós(t)idos. EASL guidelines 2012

Resistencias

Resistencias

EASL 2017

Fallo de tratamiento

Respuesta virológica comparable

No nuevas mutaciones de

resistencia

TDF vs. TDF+ETV en HCB resistente a

ETV TDF (n=45) vs. TDF+ETV (n=45), 48

sem.

TDF vs. TDF+ETV en HCB resistente a

ADV TDF (n=50) vs. TDF+ETV (n=52), 48 sem+TDF

48 sem

Lim. Gut 2016

• Cambio de tratamiento antiviral (noviembre 2008) a

entecavir 1 mg/24h + tenofovir 245 mg/24h

DNA VHB (48 sem) <20 UI/ml, HBsAg (+), anti-HBs (-)

GOT 16 UI/ml, GPT 16 UI/ml

• Recidiva hepatocarcinoma. Hepatectomía izquierda laparoscópica (febrero 2011).

• Nueva recidiva tumoral (marzo 2016) tratada con quimioembolización (abril y junio 2016).

• Trasplante hepático (julio 2016).

Pregunta 4

¿Estaría indicada la profilaxis con antivirales de la recurrencia de la infección VHB postrasplante en este paciente?

1. No, ya que la carga viral es indetectable.

2. Sólo en caso de recibir un hígado de un donante con evidencia de infección previa por VHB (anti-HBc positivo).

3. Sí, con la combinación de inmunoglobulina antihepatitis B y un AN potente.

4. La indicación de la profilaxis depende de la evolución postrasplante.

Recurrencia postrasplante hepático

• Objetivo: DNA VHB (-) antes del trasplante (ETV/TDF).

• Profilaxis antiviral indefinida:

- Gammaglobulina hiperinmune antihepatitis B (GGHI) + AN (1)

- Nuevas pautas: ETV, TDF (sin GGHI), combinación de ANs (2, 3).

• Receptor HBsAg(-) de donante anti-HBc(+): profilaxis indefinida con LAM (4).

(1) EASL CPG: Liver transplantation

2016.

(2) Cholongitas. Transpl Int 2014

(3) Khemichian. Dis Dis Sci (2015)

(4) Cholongitas. J Hepatol 2010

Pregunta 5

¿Con cuál de los siguientes tratamientos farmacológicos existe riesgo de reactivación del VHB?

1. Rituximab

2. Anti-TNF

3. Antivirales de Acción Directa frente al VHC.

4. Con todos los anteriores se ha descrito un mayor riesgo de reactivación.

Reactivación tras inmunosupresión

• Quimioterapia

• Mab frente a células T o Células B: anti-CD20 (rituximab), anti-CD52 (alemtuzumab)

• Anti-TNF

• Corticosteroides y otros inmunosupresores

HBsAg, anti-HBc y DNA VHB (si +) antes del inicio del tratamiento.

Reactivación tras inmunosupresión

EASL 2017

HBsAg (-) Vacunación

HBsAg (+) ETV o TDF hasta 12 meses post-tratamiento (18

meses si rituximab).

LAM (DNA VHB< 2.000 UI/ml y tratamiento finito de

corta duración).

HBsAg (-) y

anti-HBc (+)

DNA VHB (+): tratamiento preventivo con ANs.

DNA VHB (-): seguimiento estrecho.

Reactivación con AAD para VHC

• Riesgo potencial de reactivación del VHB durante el tratamiento o tras la eliminación del VHC.

EASL guidelines 2017

HBsAg (+) Profilaxis con ANs hasta semana 12 post-

tratamiento

HBsAg (-) y

anti-HBc

(+)

Monitorizar (ALT, DNA VHB).

IFN

LA

M

LAM +

ADV

ET

V

ETV +

TDF

En resumen…

• La tasa de respuesta serológica es insuficiente con los fármacos actuales.

• El tratamiento a largo plazo con ETV o TDF/TAF es de elección.

• El tratamiento continuado con ANs disminuye pero no elimina el riesgo de CHC.

• La recurrencia de la infección es frecuente tras la interrupción del tratamiento con ANs. Necesidad de identificar marcadores.

• Es importante la prevención de la reactivación del VHB en situaciones de inmunosupresión.

Nuevas estrategias terapéuticas

Barreras

- Reservorio de DNAccc

- Respuesta celular T alterada

- Respuesta celular B insuficiente o inadecuada

Nuevas estrategias con los fármacos conocidos

Nuevos fármacos con nuevas dianas terapéuticas

¿Es posible curar la HCB?

Eliminación de DNAccc

(cura absoluta=

erradicación)

Nuevas estrategias terapéuticas

• ANs (TDF o ETV) + PEG-IFN

- Objetivo: respuesta sostenida tras tratamiento.

- “La supresión de la replicación viral por los ANs podría restaurar la respuesta inmune celular y optimizar el efecto de IFN”.

- Terapia secuencial o aditiva.

- Determinar subgrupos de pacientes.

- Duración óptima del tratamiento.

Marcellin P. J Hepatol 2014

Chan HI. J Hepatol 2015

Hu P. J Hepatol 2015

Marcellin P. Gastroenterol 2016

Nuevas estrategias terapéuticas

• TDF + PEG-IFN

Marcellin P. Gastroenterol 2016

-EC randomizado

controlado. N= 740

-HBeAg+ y HBeAg-sin

fibrosis avanzada/cirrosis.

-Pérdida de HBsAg sem 72

TDF + IFN x 48 sem

TDF + IFN x 16sem; TDF

TDF

IFN x 48 sem

9,1%

2,8%

2,8%

0%

Pérdida de HBsAg con TDF + PEG-IFN (48 sem) vs. TDF (p< 0,001) y PEG-IFN (p< 0,01).

Nuevas estrategias terapéuticas: nuevas dianas

Vinay Sundaram, and Kris Kowdley BMJ 2015;351:bmj.h4263

Inhibidores

de la

entrada

RN

A

DNAccc

Inhibidor

es

polimera

sa

Respuesta inmunitaria

Agonistas TLR

Vacuna terapéutica

Ensamblaje

nucleocápsi

de

Inhibidores

liberación

HBsAg

Nuevas estrategias terapéuticas

Fármacos antivirales

Inhibidor entrada/liberación

Inhibidor DNAccc

Inhibidor polimerasa potente

Terapia inmunomoduladora

Combinación