Manajemen Nyeri Untuk Pasien Kanker Praktek Saat ini dan Perkembangan Masa Depan

Kirsten Auret, MBBS, FRACP, Professor, Deputy Head of School a,1, Stephan A. Schug, MD, FANZCA, FFPMANZCA, Professor, Chair of Anaesthesiology, Director of Pain Medicine b,c,*

Anestesiologis diminta untuk menyediakan manajemen nyeri untuk pasien kanker

karena tidak adanya pelayanan yang lebih spesialistik. Yaitu ketika teknik intervensional

diindikasikan dan pada periode paska bedah. Nyeri kanker bersifat kompleks dan dampak

psikososialnya perlu dipikirkan untuk menyediakan pelayanan yang holistik dan sesuai.

Prinsip manajemen nyeri yang efektif pada beberapa pasien, harus mengikuti pedoman;

identifikasi nyeri neuropatik dan penanganannya yang sesuai penting dalam hal ini.

Penghilang nyeri intervensional dibutuhkan pada beberapa pasien, tapi butuh banyak

pertimbangan dan dilakukan dengan keahlian terbaik yang ada. Dalam menangani nyeri

paska operasi pada pasien kanker, toleransi opioid perlu dipertimbangkan untuk mencegah

withdrawl dan analgesia yang buruk. Teknik preventif harus dipertimbangkan untuk

mengurangi nyeri kronik paska bedah.

Pendahuluan

Anestesiologist sering diminta untuk menyediakan manajemen nyeri pada pasien

kanker. Hal ini umumnya terjadi dalam dua skenario. Pertama adalah untuk menangani nyeri

kanker secara menyeluruh, dimana pada kondisi ini karena belum adanya pelayanan nyeri

untuk paliatif. Dan jika diindikasikan untuk menyarankan dan memulai teknik manajemen

nyeri intervensional. Guideline merekomendasikan untuk dilakukan oleh dokter anestesi

karena keahliannya dalam penanganan nyeri.1

Dokter anestesi juga melakukan manajemen nyeri untuk paska bedah dan nyeri

paska trauma pada pasien dengan kanker. Tinjauan ini mencoba untuk meringkas

pengetahuan klinik saat ini untuk perkembangan di masa akan datang.

=============================================================Corresponding author. Pharmacology, Pharmacy and Anaesthesiology Unit, School of Medicine and Pharmacology, UniversityofWestern Australia, Level 2, MRF Building G Block, Royal Perth Hospital, GPO Box X2213, Perth,WA 6847, Australia. Tel.:þ61 8 9224 0201; Fax: þ61 8 9224 0279.E-mail addresses: Kirsten.Auret@rcswa.edu.au (K. Auret), stephan.schug@uwa.edu.au (S.A. Schug).1 Tel.: þ61 8 9842 0851; Fax: þ61 8 9842 0877.

1

Ruang Lingkup Prinsip

Manajemen nyeri pasien kanker seringkali kompleks dan membutuhkan pertimbangan

penuh tentang faktor-faktor sekitarnya. Kanker yang padat dan keganasan hematologi

menyebabkan sejumlah gejala seperti kelelahan, anorexia, penurunan berat badan, demam,

dan muntah. Sehingga nyeri kanker memiliki dampak yang besar terhadap kualitas hidup

pasien dan merupakan gejala yang penting untuk dikurangi. Pengalaman nyeri

mengakibatkan penderitaan pada pasien karena akan mengakibatkan depresi, ansietas,

kesedihan, dan keputusasaan.

Penyedia layanan paliatif telah menyadari bahwa seluruh pengalaman nyeri pasien

perlu dieksplorasi ketika menangani pasien dengan nyeri kanker. Pemaknaan nyeri, ketakutan

akan masa depan, beban dari gejala fisik dan psikis semua tergabung menyebabkan

penderitaan yang berat pada setiap individu .2 Konsep bahwa nyeri menyangkut semua aspek

kemanusiaan disebut konsep “total pain”.3 Pemahaman bahwa nyeri kanker tidak hanya

pengalaman fisik tetapi juga dipengaruhi oleh seluruh aspek manusia memiliki dampak yang

signifikan terhadap manajemen.

Hilangnya perasaan diri karena perubahan peran sosial, penampilan fisik dan fungsi

dapat menyebabkan patah semangat, yang pada nantinya memperparah nyeri. Pikiran tentang

finansial atau kekuatiran mengenai masa depan keluarga mungkin butuh dipikirkan.

Spiritualitas, pencarian makna, dan ketakutan yang tidak diketahui biasa terjadi karena

diagnosis kanker sering menyebabkan perasaan mendalam mengenai kematian seseorang.

Pengalaman masa lalu tentang sakit, dan nyeri juga dapat berpengaruh pada pemahaman

pasien saat ini tentang nyeri. Pengaruh psikososial ini spesifik pada tiap individu sehingga

dibutuhkan pendekatan tim . Keikutsertaan pekerja sosial, tokoh agama, perawat, terapis,

dan relawan mungkin membantu meyakinkan bahwa manajemen nyeri tidak mencoba

mengisolasi tapi merupakan bagian dari pendekatan yang holistik. Kebaikan, kasih sayang,

dan konsistensi memainkan peran utama dalam penanganan nyeri kanker.

Pengenalan adanya depresi sangat penting, sekitar satu dari empat pasien kanker

memiliki gejala depresi.4 Depresi ini sering tidak disadari4 tetapi jika dilakukan pengobatan

biasanya efektif5,6 dan dapat berpengaruh positif pada manajemen nyeri kanker.

Nyeri yang tidak bisa dikontrol atau nyeri yang bertambah mengindikasikan penyakit

berjalan progresif. Hal ini membuat dokter anestesi dan lainnya kuatir bahwa mereka telah

secara tidak sengaja menyebabkan distress pada pasien. Bagaimanapun, praktek yang baik

2

adalah dengan memberi informasi yang jujur serta terbuka. Hiburan, dukungan, memberi

pemahaman dengan empati juga dilakukan untuk manajemen nyeri serta menyediakan

melakukan kontrol terhadap nyeri jika memungkinkan (melalui rencana perawatan yang

maju) semua adalah strategi yang direkomendasikan untuk membesarkan harapan pada

pasien kanker.7

Prevalensi Nyeri Kanker dan Hambatan dalam Penanganannya

Nyeri kanker adalah hal yang umum dan menyebabkan penderitaan yang besar.

Sepertiga dari mereka yang sedang dalam pengobatan dan 80% dari yang meninggal

mengalami nyeri.8 Dalam konteks seluruh dunia, terdapat sekitar 28 juta orang yang hidup

dengan kanker dan WHO mmperkirakan bahwa 5,5 juta dari mereka tidak mendapatkan

penanganan nyeri kanker yang efektif .9

Studi menunjukkan bahwa pendekatan berbasis bukti (evidence-based) pada

manajemen nyeri kanker sangat sukses,10,11 tetapi masih banyak pasien tetap menderita

karena nyeri yang tidak berkurang .9

Hambatan dalam penanganan nyeri kanker :

- Hambatan politik, seperti undang-undang yang membatasi ketersediaan akses

terhadap opioid,12 atau kurangnya kebijakan yang efektif pada manajemen nyeri dan

perawatan paliatif .13

- Hambatan dimana pemberi resep belum mendapatkan pendidikan yang cukup

mengenai penilaian dan manajemen nyeri, pertimbangan yang tidak berdasar

mengenai resiko depresi pernapasan atau sedasi yang berlebihan 14 dan ‘opiofobia’,15

dan

- Hambatan pada pasien seperti ketakutan tentang ketergantungan, kepercayaaan bahwa

pasien yang baik tidak mengeluh tentang nyeri, kekuatiran tentang pengobatan yang

dapat berdampak pada akhir dari kehidupan dan pertimbangan mengenai efek

samping.16,17

Pedoman manajemen nyeri kanker merekomendasikan bahwa rintangan ini

didiskusikan secara terbuka untuk memperbaiki terapi yang adekuat.8,14,16 Perlengkapan

tambahan atau informasi tertulis atau rekaman audiovisual mungkin bermanfaat dalam hal

ini.18

3

Karakteristik Nyeri Kanker

Nyeri pada pasien kanker dapat dihasilkan dari:

- Kanker itu sendiri menekan atau menginvasi struktur sekitarnya (kompresi saraf,

invasi tulang atau viseral dan distensi kapsul organ)

- Efek samping dari pengobatan kanker (misalnya neuropati perifer yang diinduksi oleh

kemoterapi, arthralgia karena pengobatan hormonal, nyeri paska operasi dan fibrosis

paska radioterapi)

- Efek lain dari kanker (kelemahan, dekubitus, dan konstipasi)

- Diagnosis tambahan lainnya (osteoarthritis)

Nyeri dari kanker itu sendiri terdapat pada 75% kasus dan nyeri terkait pengobatan pada

11% kasus.19 Kebanyakan pasien memiliki lebih dari satu area nyeri.20Sindrom tipikal nyeri

kanker telah dideskripsikan.20

Mekanisme Nyeri

Nyeri dapat disebabkan oleh beberapa mekanisme:

- Nyeri nosiseptif dihasilkan dari stimulasi langsung nosiseptor atau meningkatnya

sensitivitas karena proses inflamasi, ini mungkin dideskripsikan sebagai ‘sakit’, atau

‘berdenyut’22 dan termasuk:

o Nyeri somatik dari kulit, tulang, dan jaringan lunak yang memiliki inervasi

yang banyak

o Nyeri viseral dari organ dalam dari inervasi yang berbeda

- Nyeri neuropatik disebabkan sebuah lesi atau penyakit dari sistem somatosensoris,

yang dapat berasal dari:

o Sistem saraf perifer (khususnya neuropati) dan

o Sistem saraf pusat (lesi pada otak atau medulla spinalis)

Penting untuk disadari bahwa nyeri kanker merupakan gabungan antara nyeri

nosiseptif dan neuropatik. Sebagai contoh, metastasis pada tulang belakang menyebabkan

nyeri tulang nosiseptif terlokalisir dan nyeri radikular neuropatik oleh kompresi akar

saraf.

4

Nyeri neuropatik sering tidak terdiagnosis atau tidak disadari; bagaimanapun hal ini

sangatlah penting untuk menyadarinya karena strategi penanganan berbeda mungkin

dibutuhkan untuk menanganinya. Sebuah grup dalam International for the Study of Pain

(IASP) telah menentukan kriteria untuk defenisi nyeri neuropatik 23 dan hal ini termasuk:

- Distribusi nyeri tampaknya secara neuro-anatomi

- Riwayat atau klinisnya menunjukkan lesi yang relevan atau penyakit sistem

somatosensoris dan

- Terdapat gejala negatif ( numbness = mati rasa) atau positif (parestesia, hiperalgesia,

dan alodinia) pada daerah yang nyeri.

Pasien mungkin mendespkripsikan nyeri neuropatik sebagai rasa ‘terbakar’,

‘tertembak’, ‘kesemutan’ atau ‘seperti tersengat listrik’.22 Nyeri ini mungkin spontan, muncul

tanpa stimulasi yang dapat dideteksi, atau ditimbulkan karena respon stimuli yang

abnormal.24 Beberapa karakteristik dari nyeri neuropatik didaftarkan pada Tabel 1.

Nyeri neuropatik memiliki proporsi yang lebih besar (17-47%) yang disebabkan oleh

pengobatan kanker, biasanya kemoterapi atau pengobatan biologis8 atau penyakit komorbid

dari kanker itu sendiri.23

Beberapa alat diagnostik biasanya digunakan untuk membantu mengidentifikasi nyeri

neuropatik dengan penilaian yang terstandar dari tanda dan gejala.25 Hal ini bermanfaat pada

penilaian nyeri kanker (misalnya Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs

(LANSS) Pain Scale,24 Douleur Neuropathique 4 (DN4) scale26 dan Pain DETECT

questionnaire.27

Penilaian Nyeri Kanker

Penilaian nyeri kanker yang komprehensif adalah langkah pertama yang paling

penting dan harus mencakup seluruh aspek dari karakter nyeri yang dibahas di atas dengan

tujuan menentukan diagnosis nyeri. Rencana manajemen individualistik dapat dibuat

berdasarkan tujuan, pemahaman, dan harapan hidup yang disepakati. Penilaian kepercayaan

dan budaya serta pengunaan penerjemah penting bagi mereka yang berasal dari latar berbeda.

Anggota dari disiplin ilmu lain mungkin mengumpulkan beberapa informasi yang dibutuhkan

untuk penilaian yang komprehensif.

Pedoman klinis dikembangkan oleh National Comprehensive Cancer Network 28menyediakan kerangka yang baik untuk penilaian.

5

Intensitas

Visual analogue scales (VAS), numerical rating scales (NRS) dari 1 sampai 10 dan

verbal rating scale biasanya digunakan untuk mengetahui intensitas nyeri. Rentang waktu

yang berbeda dapat diterapkan, fokus pada 24 jam sebelumnya atau pada pekan lalu. Skor

nyeri terberat yang dirasakan dan rata-rata nilai intensitas nyeri bermanfaat untuk dinilai,

serta penilaian dampak nyeri terhadap fungsi tidur, menggunakan alat seperti Brief Pain

Inventory (BPI)30

Pada pasien yang secara kognitif terganggu, penilaian nyeri berdasarkan perilaku

terkait misalnya merintih, mengerutkan dahi, menangis dan agitasi atau riwayat nyeri dari

yang merawat. Terdapat alat spesifik yang tersedia (e.g., Abbey Pain Scale)31

Tabel 1

Gejala klinis dari nyeri neuropatik

Gejala Defenisi

Allodinia Nyeri yang disebabkan oleh stimulus yang tidak menyebabkan

nyeri (misalnya sentuhan ringan atau temperatur)

Hiperalgesia Meningkatnya respon nyeri (intensitas dan durasi) terhadap

stimulus yang biasanya menyebabkan nyeri

Disestesia Sensasi abnormal yang tidak menyenangkan dihasilkan dari

stimulus yang normal (seperti sentuhan)

Parestesia Sensasi abnormal yang dapat terjadi spontan atau ditimbulkan

(misalnya tingling, kesemutan, pin, dan jarum)

Nyeri yang

diatur secara

simpatis

Nyeri karena disfungsi sistem saraf simpatis; sering disertai

pembengkakan, diskolorisasi, perubahan suhu, keringat pada

kulit dan rambut pada area yang nyeri.

Pola Temporal dan Nyeri Breakthrough

Pasien dengan nyeri kanker biasanya mengalami nyeri yang relatif konstan dan terus

menerus. Breakthrough pain (juga disebut nyeri insiden, episodik atau sementara) adalah

nyeri yang sementara, peningkatan hebat pada intensitas melebihi tingkat yang dapat

6

ditoleransi.20 Biasanya dengan onset yang cepat dan dengan durasi yang relatif singkat,

berlangsung rata-rata 30 menit.32 Nyeri breakthrough sering terjadi dialami setengah hingga

dua pertiga pasien dengan nyeri kanker pada tiap harinya. Ini memiliki dampak negatif yang

signifikan pada fungsi, depresi dan kecemasan.20

Prinsip Penanganan Nyeri Kanker

Terdapat sejumlah pedoman penanganan nyeri kanker yang baik {1,8,14,28} dan tinjauan

terbaru,22,23 semuanya mengarah pada metode World Health Organization untuk penanganan

nyeri kanker. Diperkenalkan pertama kali pada tahun 1986 dan diperbaharui pada 1996.21

Metode ini memiliki lima strategi penting :

- ‘by mouth’

- by the clock’

- ‘by the ladder’

- ‘for the individual’

- ‘attention to detail’

Prinsip yang mendasari pendekatan ini adalah pengobatan dengan obat adalah yang

utama dalam manajemen nyeri kanker’,21 dan akan dibahas secara detail di bawah, tetapi

opsi nonfarmakologis juga dipertimbangkan dalam rencana manajemen. Beberapa dari opsi

tersebut didaftar pada Tabel 2. Terdapat bukti yang kuat mendukung efektivitas radioterapi

untuk menghilangkan nyeri kanker disebabkan oleh metastasis tulang. Satu dari empat pasien

yang ditangani dengan sinar radioterapi eksternal atau radionukleotida mengalami hilangnya

nyeri secara total setelah satu bulan pengobatan. Dan satu dari tiga pasien akan mengalami

hilangnya nyeri 50% paling tidak setelah satu bulan setelah pengobatan.34

Via oral (by the mouth) lebih baik dibanding pemberian parenteral.14 Ini memungkinkan

pasien dan keluarganya mampu menangani analgesia sendiri, sederhana dan dapat dilakukan

di rumah. Rute transdermal atau rektal dapat dilakukan bila pasien mengalami disfagia,

obstruksi usus, muntah yang tidak terkontrol, pusing atau karena pilihan sendiri. Pemberian

transdermal (dengan patch) utamanya efektif pada nyeri kanker yang kronik dan stabil. Hal

ini disukai karena pasien merasa nyaman sehingga dapat memperbaiki kualitas hidup.35

Namun hal ini tidak bermanfaat pada kondisi nyeri yang tidak stabil karena memerlukan

waktu yang lama untuk mencapai steady state. Infus subkutan kontinyu adalah alternatif lain

pada situasi ini dan pada akhir kehidupan, ketika pasien sudah tidak dapat menelan.21

Tabel 2.7

Terapi nonfarmakologi pada nyeri kanker

Penanganan

Psikologis {22}

Cognitive Behavioural Therapy (CBT)

Counselling

Supportive and Emotional Care

Music [95]

Relaxation/hypnosis

Imobilisasi Splint

Slings

Radioterapi External Beam XRT for bone metastases [34]

Radionucleotide untuk nyeri akibat metastasis ke tulang (e.g.,

samarium) {34,96}

Pembedahan Pin ortopedik untuk fraktur patologis

Kolostomi untuk obstruksi usus maligna

Terapi fisik Fisioterapi

Manajemen limfaedema

Pemijatan

TENS {97}

Mobilitas dan home aid

Terapi

Pelengkap

Akupuntur {98}

Analgesia untuk nyeri kanker harus diresepkan secara teratur, bukan ketika

diperlukan, PRN (per requested need).8,21 Tujuannya adalah untuk mencegah onset nyeri,

dengan pemberian “on the clock”, dengan beberapa agen farmakokinetik berbeda. Preparat

kerja ‘lambat’ atau ‘sedang’ dosis yang dibutuhkan telah ditirasi. Dosis breakthrough (atau

rescue) dari analgesia kerja cepat dan waktu paruh singkat harus diresepkan, berdasarkan

kebutuhan dan toleransi.

Metode yang dikembangkan WHO mendeskripsikan 3 langkah “pain ladder”, dengan

langkah 1 memberikan analgesia non opioid pada pasien nyeri kanker ringan, langkah 2,

untuk nyeri moderat dengan opioid lemah dan langkah 3 opioid kuat untuk nyeri berat.

Medikasi tambahan juga diberikan untuk indikasi yang spesifik. Jika penyakit kanker

semakin berat dibutuhkan analgesik yang lebih kuat yang masih dapat ditoleransi.

8

Individualisasi dari rencana manajemen penting dilakukan (‘for the individual’).

Meskipun terdapat batasan dosis yang direkomendasikan dan batas dosis untuk obat pada

langkah satu dan dua, tidak ada dosis standar untuk opioid kuat. Dosis mungkin bervariasi

luas antar individu dan secara keseluruhan didasarkan pada seberapa banyak yang dibutuhkan

untuk menghilangkan nyeri.

Waktu yang cukup harus harus dilalui bersama pasien dan keluarga atau perawat

untuk memastikan pemahaman terhadap pengobatan, menyediakan informasi tertulis,

memperhatikan gejala lain, menjelaskan tentang efek samping dan bagaimana menanganinya

(’attention to detail’). Nasihat tentang bagaimana menghubungi tim yang menangani jika

terdapat masalah dan follow up berikutnya harus didiskusikan.

Manajemen Farmakologi pada Nyeri Kanker

Penanganan nyeri kanker ringan (langkah 1)

Nyeri kanker ringan (1-4 pada NRS) ditangani dengan analgesia non opioid, seperti

paracetamol/asetaminofen, dan atau NSAID. Agen ini utamanya bermanfaat untuk nyeri pada

tulang atau jaringan lunak. Tidak ada bukti yang menunjukkan salah satu agen lebih efektif

dibanding yang lainnya, dan jika agen ini menyebabkan efek samping yang menyulitkan,

mengganti dengan analgesia non opioid lainnya mungkin efektif.

Dosis parasetamol mungkin perlu dikurangi, atau dihindari, pada mereka dengan

disfungsi hepar yang signifikan karena metastasis atau kemoterapi, khususnya jika terdapat

riwayat penyalahgunaan alkohol.22

Toksisitas gaster karena NSAID dapat dikurangi dengan menggunakan dalam yang

singkat, atau lebih memilih selektif cyclooxygenase-2 (COX-2) atau disertai dengan

pemberian proton pump inhibitor atau misoprostol.36 Trombositopenia atau disfungsi platelet,

biasanya disebabkan oleh kanker dan pengobatannya, merupakan kontraindikasi penggunaan

NSAID, tetapi tidak dengan agen selektif COX-2.22 Terdapat bukti bahwa melanjutkan

penggunaan NSAID tetap bermanfaat bahkan ketika analgesik yang lebih kuat

ditambahkan .37

Penanganan N yeri K anker M oderat (langkah 2)

Opioid lemah disarankan jika nyeri tidak dapat dikontrol dengan langkah 1. Pada

prakteknya, hal ini merujuk pada sejumlah opioid potensial rendah (misalnya kodein,

dihidrokodein, dan dekstropropooxifen) atau obat yang dengan aksi campuran misalnya

9

tramadol. Terdapat beberapa pertentangan tentang nilai pendekatan ini karena beberapa

alasan:

- Kurangnya bukti bahwa penambahan opioid lemah pada non opioid lebih baik

dibanding non opioid sendiri.8

- Klasifikasi tak berdasar pada opioid ‘lemah’ dan ‘kuat’21 tanpa dasar farmakodinamik

- Batas efek (ceiling efek) dari beberapa obat pada kategori ini dan

- Usulan bahwa penggunaan awal morfin dosis rendah atau opioid kuat lainnya lebih

disarankan.8,38

Tramadol adalah analgesik kerja sentral dengan kandungan opioid dan

monoaminergik. Tersedia luas di seluruh dunia dan memiliki beberapa efek spesifik, yang

membuatnya menjadi pilihan yang paling bermanfaat sebagai obat pilihan langkah 2.

Tramadol memiliki bioavailabilitas yang baik, dengan efektivitas yang terbukti pada nyeri

berat dan utamanya efektif pada nyeri neuropatik.40 Dosis standar adalah 50-400 mg per hari

dosis terbagi. Preparat kerja lambat tersedia. Profil efek samping sama dengan opioid lainnya

meskipun insiden kontipasi rendah. Sindrom serotonin merupakan kontraindikasi

penggunaannya pada pasien pengkonsumsi monoamin oksidase inhibitor.

Kodein juga biasanya digunakan tetapi memiliki kekurangan, sehingga bukan

merupakan pilihan.22 Karena kodein bukan analgesik, tetapi hanya prodrug morfin,

bergantung pada metabolisme oleh sitokrom P450 2D6, yang bergantung pada polimorfisme

genetik enzim ini43 juga memiliki bioavaibilitas oral yang bervariasi dan menyebabkan

konstipasi yang signifikan.

Ketika langkah 2 tidak cukup, direkomendasikan untuk berganti pada langkah 3

dibanding mengkombinasikan obat pada langkah yang sama.

Penanganan N yeri K anker B erat (langkah 3)

Opioid kuat yang paling sering digunakan pada langkah 3 adalah morfin, oksikodon,

hidromorfin, methadon, fentanil dan buprenorfin. Pethidin (meperidin) tidak

direkomendasikan untuk penggunaan yang lama karena menyebabkan akumulasi metabolit

toksik, yang menyebabkan gelisah, tremor, mioklonus, dan kejang.21 Juga terdapat bukti yang

terbatas mengenai pengggunaan diamorfin (heroin), tapentadol, dekstromoramid, dan

levorpanol pada manajemen nyeri kanker.

10

Terdapat sejumlah ketakutan mengenai opioid kuat antara lain kekuatiran tentang

ketergantungan, sedasi berlebihan, dan depresi pernapasan dimana semua ini ternyata tidak

ditemukan .44 Opioid kuat dapat dimulai kapan pun pada pasien kanker, dilanjutkan dengan

aman, dapat ditingkatkan jika dibutuhkan, dikurangi atau dihentikan jika nyeri membaik.14

Tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa penggunaan opioid berdampak negatif pada

kelangsungan hidup pasien kanker.

Morfin telah menjadi opioid standar, pilihan pertama untuk nyeri kanker sedang

hingga berat. Beberapa tahun terakhir disadari bahwa opioid yang tepat adalah yang bekerja

baik pada pasien,22 memberikan hasil yang baik, dan penggunaannya dimengerti oleh yang

memberi resep. Terdapat beberapa data menunjukkan perbedaan penting morfin, oksikodon,

dan hidromorfin, ketika diberikan secara oral, dan untuk itu semua obat ini dapat digunakan

sebagai pilihan pertama pada langkah 3.14,38

Morfin tersedia dalam sejumlah formula oral (termasuk kerja cepat berbentuk cairan

dan tablet, tablet lepas lambat dan kapsul, dan suspensi lepas lambat) dan juga dapat

diberikan secara parenteral dan rektal. Tidak terdapat batas efek (ceiling effect) yang relevan

dan dosis dapat bervariasi hingga 1000 kali lipat untuk menghilangkan nyeri.14 Metabolit

aktif dapat terakumulasi pada keadaan gagal ginjal dan dapat menyebabkan toksisitas.45

Oksikodon adalah opioid sintetis juga tersedia dalam sejumlah formula oral dan

injeksi. Mungkin bermanfaat utamanya pada nyeri neuropatik dengan jumlah yang

dibutuhkan untuk mengobati (NNT) 2,5 yang sama dengan antidepresan trisiklik46 dan pada

nyeri viseral. Tidak terdapat metabolit yang signifikan sehingga bermanfaat pada disfungsi,

kurang menyebabkan halusinasi dan pruritus dibanding morfin.47

Hidromorfon adalah opioid semi sintetis yang lebih poten 3-5 kali dari morfin,

menjadikannya bermanfaat ketika jumlah sedikit dibutuhkan untuk infus subkutan.22 Juga

tersedia dalam formula oral dan injeksi. Potensial metabolit neurotoksik dapat terakumulasi

dengan penggunaan yang lama dosis tinggi pada disfungsi renal22 tapi metabolit ini dapat

didialisis, untuk itu hidromorfon dapat digunakan pada pasien yang menjalani hemodialisa.

Methadon juga bermanfaat pada nyeri kanker karena merupakan reseptor antagonis d-

aspartat (NMDA),22 sehingga dapat digunakan jika nyeri neuropatik sangat menonjol.

Kekurangan utamanya adalah stigma yang menghubungkannya dengan penyalahgunaan obat,

kurangnya pedoman tentang dosis juga waktu paruh yang panjang dan sulit diprediksi, (7-14

hari) sebelum mencapai steady state.21 Terdapat resiko akumulasi dan toksisitas. Methadon

dapat dipertimbangan oleh praktisi yang berpengalaman, ketika rotasi opioid diperlukan.38

11

Fentanyl transdermal adalah alternatif yang efektif dibanding opioid oral lepas

lambat.14 Level obat sistemik mungkin lebih rendah pada pasien dengan kaheksia sehingga

mengurangi efektivitasnya,22 dan tidak direkomendasikan kecuali jika kebutuhan opioid

relatif stabil. Ini lebih dipertimbangkan pada banyak pasien dan mungkin menyebabkan

konstipasi yang lebih sedikit.38

Buprenorfin adalah campuran antara antagonis opioid–agonis dan juga tersedia dalam

preparat tansdermal. Tampaknya lebih aman dibanding opioid dalam hal depresi pernapasan

dan supresi imun, menyebabkan lebih sedikit konstipasi 38 dan tidak terjadi akumulasi dalam

keadaan gagal ginjal. Saat ini tidak digunakan jika dosis opioid yang lebih tinggi dibutuhkan

atau jika pasien telah mengalami toleransi terhadap opioid kuat.22

Memulai Opioid Kuat

Titrasi dari dosis awal dibutuhkan untuk pasien yang baru menggunakan opioid kuat.

Metode paling sederhana adalah dengan memberikan dosis oral opioid kerja cepat (morfin 5

mg/oksikodon 5 mg/hidromorfin 1 mg) setiap 4 jam, dengan dosis yang sama untuk

breakthrough pain. Dosis ‘rescue’ dapat diberikan setiap jam ketika dibutuhkan, sehingga

dosis total harian yang diperlukan untuk mengontrol nyeri dapat dihitung. Jika kontrol nyeri

tidak adekuat, dosis setiap 4 jam harus ditingkatkan (misalnya hingga 50%).21 Dosis dua kali

lipat saat waktu tidur biasanya memungkinkan tidur malam yang baik.14

Ketika kebutuhan 24 jam sudah stabil, dosis obat dapat dikonversi ke formulasi oral

lepas lambat (diberikan setiap 12 sampai 24 jam tergantung formulasi) atau opioid patch

kuat yang ekuivalen.

Efek Samping dari Opioid

Efek samping klasik dari opioid terdapat pada tabel 3

Mual dan muntah adalah efek samping yang umum, dialami hingga dua pertiga pasien

selama terapi awal opioid, meskipun biasanya mereda dengan cepat karena perkembangan

toleransi yang cepat. Ini ditangani dengan memberikan antiemetik selama beberapa hari

pertama pada awal terapi opioid (metoklopramid atau haloperidol), tapi jika masalah ini tetap

muncul, rotasi opioid atau mengubah jalur pemberian harus dilakukan.16

Rasa kantuk yang ringan juga biasa terjadi ketika opioid kuat dimulai atau dosisnya

ditingkatkan, tapi biasanya menghilang dalam beberapa hari16 dan pasien dapat melanjutkan

12

aktivitas normalnya termasuk pekerjaan manual, merawat anak, dan mengemudi. Jika rasa

kantuk terus berlangsung, rotasi opioid dapat dipertimbangkan14 dan terdapat beberapa bukti

untuk menambahkan psikostimulan (misalnya metilfenidat).22

Konstipasi adalah efek samping yang paling sering terjadi dari pengobatan yang lama,

dan terapi laksatif (produk berbasis magnesium atau bisacodyl)22 perlu dilanjutkan bersama

opioid dan ini sangat ditekankan.16 Methylnaltrekson subkutan dan nalokson oral

(dikombinasi dengan oksikodon lepas lambat) telah terbukti efektif dan aman pada konstipasi

akibat opioid. Kedua agen ini tidak mempengaruhi efek anlgesia atau efek samping sistem

saraf pusat.48

Tabel 3

Efek samping opioid

Sering Kadang-kadang Jarang

MualMuntahKonstipasiSedasi MengantukGangguan kognitifMiosisPenekanan batukRetensi urin

HalusinasiPerubahan moodAnxietasPruritusMioklonusRigiditasMulut keringStasis gasterBronkokonstriksi

Depresi pernapasanDeliriumKejangHiperalgesiaAllodiniaSpasme biliarisEdema pulmonal non kardiogenikToleransiKetergantungan fisikAdiksi

Manajemen Nyeri “breakthrough”

Ketika pasien telah stabil dengan preparat kerja lambat, dia akan berlanjut

membutuhkan akses obat kerja cepat, opioid kerja singkat untuk mengatasi nyeri

breakthrough. Biasanya merupakan obat yang sama dengan preparat kerja lambat, diberikan

sebagai preparat kerja cepat dengan dosis sekitar seperenam dari dosis harian14,16 atau

formulasi kerja singkat yang tersedia dalam patch. Preparat fentanil transmukosa atau

intranasal adalah opsi lain dalam pengobatan ini, karena onset cepat dan durasi yang singkat 49

yang paling tersedia adalah tablet fentanyl oral transmukosa.14,32

Rotasi Opioid

13

Rotasi opioid adalah penggantian opioid yang satu ke yang lainnya dengan dosis

yang ekuivalen karena terapi nyeri tidak adekuat dan atau toksisitas yang tidak dapat diterima

meskipun telah dititrasi dan telah mendapat perhatian dalam mengontrol efek samping.50

Dasar teori praktek ini antara lain perbedaan reseptor individu, toleransi silang yang

inkomplit, variasi farmakokinetik dan metabolit aktif dari opioid yang berbeda. Kesuksesan

rotasi yang dilaporkan bervariasi dari 40% hingga 80%.38 Tabel 4 mencantumkan data

analgesik ekuipoten dari opioid oral yang umum, meskipun direkomendasikan bahwa opioid

baru dimulai pada dosis 25% lebih rendah dari yang dikalkulasikan beberapa tabel.22

Opioid Subkutan

Jika pasien membutuhkan opioid parenteral, jalur yang lebih baik adalah melalui infus

kontinyu subkutan menggunakan syringe portable, yang dioperasikan dengan baterai.14,38

Untuk mengkonversi morfin oral ke dosis subkutan yang ekuivalen, jumlah keseluruhan

harus dibagi tiga14 untuk opioid lain, data bioavailabilitas oral perlu dipertimbangkan dan

referensi yang sesuai dikonsultasikan.15

Adjuvan pada Nyeri Neuropatik

Penanganan nyeri neuropatik pada penyakit kanker agaknya membutuhkan tambahan

obat (juga disebut ko-analgesik) pada opioid. Obat lini pertama dalam hal ini adalah

antidepresan trisiklik (amitriptilin 10–100 mg per hari day-1), antidepresan serotonin–

noradrenalin reuptake inhibitor (SNRI) (misalnya venlafaxine 37.5–75 mg bd, duloxetine 30–

60 mg daily) dan antikonvulsan (pregabalin hingga 600 mg day-1 dalam dosis terbagi,

gabapentin hingga 3600 mg day-1 dalam dosis terbagi dan klonazepam 0.5–1 mg tds).52

Jumlah yang dibutuhkan untuk pengobatan (NNT) untuk obat adjuvan adalah 3–5 {8}

sehingga toksisitas obat dapat dibatasi. Keputusan tentang adjuvan mana yang digunakan

paling baik diputuskan dengan memperhatikan presentasi keseluruhan pasien. Sebagai

contoh, duloxetine mungkin pilihan terbaik pada pasien dengan depresi mayor, dimana

amitriptilin mungkin bermanfaat digunakan pada pasien yang mengalami insomnia.

Penggunaan bersama duloxetine atau sitokrom P450 2D6 inhibitor dengan tamoksiven

(pengobatan hormonal yang umum pada kanker payudara) mengurangi bioavaibilitas

tamoksifen dan mungkin mengurangi angka ketahanan hidup.22

Tabel 4

Dosis Ekuianalgesik

Opioid Dosis ekuianalgesik oral dibandingkan dengan

14

morfin oral 10 mg

Morfin 10 mg

Kodein 90 mg

Dihidrokodein 60 mg

Tramadol 50 mg

Pethidin 100 mg

Nalbuphin 10 mg

Oksikodon 7,5 mg

Levorphanol 2 mg

Hidromorfon 2 mg

Butorphanol 2 mg

Oksimorfon 1,5 mg

Metadon 1 mg

Bupremorfin 0,3 mg

Kortikosteroid

Steroid utamanya digunakan pada sindrom nyeri kanker berat antara lain nyeri karena

distensi viseral akibat tumor (nyeri penegangan kapsula hepar), meningkatnya tekanan

intrakranial, kompresi medulla spinalis, obstruksi usus maligna, nyeri tulang dan jepitan

saraf. Juga digunakan untuk menstimulasi nafsu makan pada pasien kanker dan sebagai

bagian dari regimen antikanker21 Deksametason memiliki efek mineralokortikoid paling

sedikit, dan dosis standar bervariasi dari 4 hingga 16 mg diberikan satu kali per hari, baiknya

pada pagi hari.

Bifosfonat dan Denosumab

Bifosfonat adalah sejumlah obat yang menghambat resorpsi tulang akibat osteoklas

pada penyakit metastasis tulang dan multipel mieloma. Dua agen utama yang digunakan pada

onkologi adalah pamidronat dan zolendronat, keduanya diberikan melalui intravena setiap 4

pekan. Ini mengurangi komplikasi skeletal seperti fraktur patologis dan merupakan terapi

yang efektif untuk hiperkalsemia karena keganasan22,53 Dapat menyebabkan osteonekrosis

khususnya pada mereka dengan pertumbuhan gigi yang buruk atau operasi gigi. Pengaruhnya

pada nyeri tulang dirasakan masih sedikit dan bukti perannya dalam situasi akut kurang kuat

karena efek analgesik terjadi 2-4 minggu.22,54

15

Denosumab adalah agen yang lebih baru – sebuah antibodi monoklonal diberikan

subkutan setiap 4 pekan, mencegah inti ligand factor kappa-B (aktivator reseptor NF-kappa

B, RANK), mengurangi kehilangan tulang pada pasien dengan metastasis tulang dari tumor

padat. Bukti saat ini menyarankannya karena sama efektifnya dengan zolendronat dalam

mengobati nyeri tulang.55

Penggunaan Antikanker Sistemik pada Paliatif

Penggunaan antikanker sistemik pada paliatif antara lain kemoterapi, terapi hormonal

dan agen biologis juga dapat digunakan untuk mengontrol nyeri kanker. Beberapa contoh

dimana hilangnya nyeri signifikan telah ditunjukkan antara lain penggunaan kemoterapi

paliatif dengan docetaksol untuk metastasis kanker prostat resistan kastrat56 dan dengan

gemcitabin untuk stadium lanjut kanker pankreas,57 penggunaan agen biologi, erlotinib, suatu

tirosin kinase inhibitor oral ditunjukkan untuk melawan reseptor faktor pertumbuhan

epidermal, untuk kanker non-small-cell paru lanjut,58 dan penggunaan terapi hormonal seperti

tamoksifen atau eksemestan untuk kanker payudara metastasis.59 Onkologis yang menangani

akan menyeimbangkan keinginan tiap pasien dengan status penampilan. Kemungkinan terjadi

respon tumor dan potensi toksisitas dari terapi nyeri ketika terapi kanker antisistemik

dipertimbangkan.

Nyeri Refrakter

Nyeri kanker berat yang tidak menghilang dengan strategi di atas jarang terjadi namun

dapat terjadi pada 10% pasien.8 Penilaian kembali secara seksama dari perorangan secara

keseluruhan dan penekanan pada aspek spiritual dan psikososial mungkin menyarankan opsi

lain untuk pengobatan dan dukungan.

Setelah mengeluarkan semua faktor di atas, masih terdapat beberapa kelompok pasien

yang berespon buruk terhadap semua pendekatan sistemik atau yang mengalami efek

samping signifikan. Pada pasien ini, teknik manajemen nyeri intervensional mungkin

dipertimbangkan, meskipun mungkin pada umumnya tidak mencakup semua masalah nyeri

pasien dan harus diintegrasikan dengan semua pendekatan pengobatan multimodal secara

keseluruhan terhadap nyeri.60

Pendekatan ini antara lain dengan melakukan blok saraf dengan menggunakan

anestesi lokal dengan insersi kateter nervus perifer dan dijaga untuk waktu yang lama, juga

teknik analgesia neuraksial dan teknik neurodestruktif. Karena keterbatasan ruang,i dalam 16

tinjauan ini tidak dibahas, pembaca disarankan untuk membaca tinjauan manajemen nyeri

kanker intervensional yang lebih detail.60

Blok Nervus

Peran blok nervus perifer pada manajemen nyeri kanker terbatas.61 Infiltrasi titik

trigger miofasial mungkin bermanfaat pada beberapa pasien. Blok nervus perifer dapat

menghilangkan nyeri untuk waktu singkat pada situasi akut, misalnya, sebelum fraktur

patologis diperbaiki dengan pembedahan. Pada kondisi dengan fraktur patologis, kateter pada

struktur saraf perifer dan infus anestesi lokal dapat menjadi opsi manajemen untuk beberapa

hari atau minggu.62

Analgesia Neuraksial

Neuraksial analgesia adalah pilihan lain untuk menangani nyeri kanker refrakter.63

Metode yang paling sering adalah insersi kateter intratekal dengan pemberian opioid

berkelanjutan, biasanya dikombinasikan dengan anesthesi lokal dan adjuvan lainnya,

utamanya klonidin. Kateter perkutan dapat diatur untuk berminggu-minggu dan bulan jika

dijaga dengan aspesis yang ketat dan perawatan yang baik dan dihubungkan dengan pompa

eksternal.60 Pasien dapat dipulangkan dengan kateter tersebut sepanjang terdapat tenaga yang

dapat memberikan perawatan di rumah.64

Prosedur Neurodestruktif

Prosedur neurodestruktif dapat dilakukan dengan menggunakan agen neurolitik

(alkohol atau fenol) juga dengan aplikasi temperatur oleh radiofrekuensi dan krioneurolisis.60

Teknik ini sering digunakan dibanding neurolisis spinal, dan kadang dapat menjadi

terapi paliatif yang baik pada blok sadel untuk kanker di perineum atau dengan blokade

radikular selektif melalui injeksi intratekal atau epidural.66

Kordotomi perkutaneus adalah destruksi traktus spinothalamikus, biasanya dengan

lesi radiofrekuensi untuk mengatasi nyeri unilateral pada sisi yang berlawanan.67 Teknik ini

dapat sangat bermanfaat tetapi membutuhkan pengalaman untuk menghasilkan hasil yang

baik, karena potensi efek samping yang signifikan.68 Dengan meningkatnya perkembangan

teknik manajemen nyeri lainnya, pengalaman berkurang seiring waktu dan menjadi lebih sulit

untuk menemukan pusat atau praktisi dengan pengalaman teknik ini.

17

Blok Simpatis N eurolitik

Blok simpatis neurolitik dapat bermanfaat pada manajemen nyeri, pengalaman

terbanyak adalah dengan neurolisis pleksus coeliac untuk penanganan nyeri yang berasal dari

kanker abdominal atas, utamanya pankreas.69 Teknik alternatif lain adalah neurolisis nervus

splanknikus.70

Prosedur neurolisis telah digunakan secara sukses pada pleksus hipogastrik superior71

atau untuk nyeri yang berkaitan dengan simpatis lumbal yang berasal dari abdomen bawah

dan pelvis. Blok neurolotik simpatis lainnya adalah ganglion impar, akhir dari jalinan saraf

simpatis untuk pengobatan nyeri yang berasal dari prostat dan rektum.72

Penggunaan prosedur ini pada pasien yang telah mendapatkan opioid dosis tinggi

memiliki resiko depresi pernapasan sehingga membutuhkan monitoring yang ketat dan

pengurangan dosis opioid yang cepat.

Penting untuk menyadari bahwa pendekatan ini bukanlah obat yang mujarab untuk

pasien kanker tapi dapat membantu pada kasus tertentu.

Sedasi Akhir

Hingga akhir hidup, nyeri biasanya dapat dikontrol terus dengan opioid. Bila perlu

menggunakan jalur subkutan. Nyeri dapat diikuti dispneu, gelisah, dan anksietas. Ketika

kematian telah dekat, gejala ini dan nyeri refrakter mungkin butuh ditangani dengan sedasi

paliatif. Keputusan untuk melakukan sedasi perlu dibuat sebagai pengobatan yang sesuai dan

proporsional, setelah penilaian seksama multidisiplin dari semua kemungkinan sebab

penderitaan.8

Manajemen Nyeri Paska Bedah pada Pasien Kanker

Keputusan mengenai penghilang nyeri pada pasien kanker membutuhkan

pertimbangan. Pertama, ada pertanyaan apakah teknik analgesia yang dipilih dapat

mempengaruhi rekurensi kanker atau penyebaran metastasis. Isu yang mendasari masalah ini

akan didiskusikan pada bab 12, tetapi tidak ada bukti saat ini yang mendukung pilihan salah

satu teknik analgesik dibanding lainnya pada pasien kanker berdasarkan hasil ini.74

Pencegahan Nyeri Paska Bedah yang Persisten

Kedua, terdapat isu pencegahan nyeri kronik setelah pembedahan untuk mencegah

penderitaan lebih pada pasien ini. Telah ditemukan bahwa selama beberapa tahun terakhir

18

nyeri paska bedah persisten sering terjadi dan sering berat dengan tingkat resiko paling

sedikit 5-10% untuk nyeri berat .75 Pemikiran saat ini menunjukkan bahwa nyeri persisten

paska operasi sering merupakan hasil dari trauma pada saraf akibat sensitisasi sentral sebagai

respon terhadap trauma ini.75 Saat ini, penelitian yang sedang dilaksanakan mengenai

pertanyaan ini apakah anestetik atau analgesik tertentu dapat mengurangi insidensi dan

keparahan nyeri paska operasi yang persisten.

Penemuan mengejutkan saat ini mengenai isu ini bahwa penggunaan nitritoksida

sebagai anestesia senyawa inhalasi mengurangi insidensi sekitar 50%76 saat ini menjadi

subjek dari studi yang lebih jauh.

Tambahan lagi, terdapat sejumlah studi dan metanalisis yang mendukung bahwa

teknik anestesi regional seperti anestesi spinal dan epidural dan teknik analgesik regional

setelah pembedahan memiliki manfaat pada nyeri paska bedah persisten.77 Data utamanya

meyakini penggunaan anestesia epidural dan analgesia untuk thorakotomi dengan odd rasio

0.33 dan dengan penggunaan blok paravertebral untuk operasi kanker payudara dengan odd

rasio 0.37. data ini merupakan penjelasan dalam menyokong penggunaan anestesi lokal dan

regional sebagai salah satu komponen dari analgesia multimodal paska operasi.

Terakhir, terdapat bukti bahwa penggunaan modulator alfa-2-delta seperti gabapentin

dan pregabalin tidak hanya memperbaiki kontrol nyeri paska bedah tetapi juga perlindungan

agar tidak berkembang menjadi nyeri persisten. Ini telah ditunjukkan secara berkesan pada

percobaan total knee joint replacement dengan berkurangnya nyeri neuropatik persisten

menjadi 0,78 sebagaimana metaanalisis dari efek gabapentin dan pregabalin.79 Namun,

literaturnya masih terbatas dan penelitian yang lebih sistemik dan komprehensif diperlukan

untuk perkembangan lebih jauh opsi pengobatan preventif ini.

Manajemen Nyeri Akut pada Pasien dengan Toleransi Opioid

Isu utama pada manajemen nyeri paska bedah pasien kanker adalah fakta bahwa

banyak dari mereka menggunakan opioid dosis tinggi dan jangka panjang dan akan dianggap

sebagai toleransi opioid. Pasien nyeri kanker yang dalam manajemen nyeri dengan opioid

membutuhkan penilaian preoperatif yang seksama dan rencana untuk dua masalah :

ketersediaan manajemen nyeri yang baik dan pencegahan withdrawl pada periode perioperatif

.80,81 Pasien yang belum bisa mendapat obat oral paska operasi dapat diberikan dengan jalur

parenteral.

19

Aplikasi strategi multimodal menjadi bahkan lebih penting pada pasien ini dibanding

populasi pasien lain.80,81 Strategi multimodal ini termasuk penggunaan analgesik non opioid

seperti parasetamol, obat anti inflamasi non steroid (NSAID) dan selektif COX 2 inhibitor

untuk cakupan analgesik non opioid. Kapanpun teknik anestesia regional memungkinkan,

utamanya dengan kateter epidural dan nervus perifer, harus menjadi bagian dari manajemen

nyeri. Tambahan lagi, penggunaan modulator subunit alpha-2-delta (gabapentin or

pregabalin) termasuk premedikasi dengan obat ini harus dipertimbangkan. Obat ini tidak

hanya memperbaiki analgesia dan mengurangi kebutuhan opioid, tetapi mungkin juga

memiliki peran penting dalam mengurangi hiperalgesia.82Komponen lain dari analgesia

multimodal dengan bukti yang cukup dalam kondisi toleransi opioid adalah ketamin,

antagonis reseptor NMDA receptor. Loading dose intraoperatif diikuti infus kontinyu dosis

rendah menunjukkan manfaat signifikan pada pasien toleransi opioid.83

Dengan memperhatikan teknik anetesi regional, resiko potensial infeksi karena

supresi imun pada pasien kanker perlu dipertimbangkan. Tinjauan baru-baru ini tidak dapat

mengidentifikasi pedoman untuk manajemen pasien ini, tapi menyarankan, berdasarkan data,

bahwa tingkat komplikasinya rendah.84

Pada pasien dengan toleransi opioid, kebutuhan opioid pada periode perioperatif akan

lebih tinggi dibanding pasien lain.80 Meningkatnya kebutuhan opioid bervariasi antara 30%

dan 300% pada beberapa penelitian .85 Pada pasien dengan terapi opioid, titrasi dosis opioid

adalah teknik yang paling sesuai, idealnya dilakukan dengan patient controlled analgesia.

Dosis bolus pada beberapa pasien perlu ditingkatkan untuk menjadi efektif seperti yang

disebutkan di atas.86

Implikasi Genetik pada Manajemen Nyeri Kanker

Tahun-tahun terakhir ini terlihat peningkatan dramatis dalam identifikasi faktor

genetik yang mempengaruhi persepsi nyeri juga efektivitasi obat.87

Genetik dari P ersepsi N yeri

Dengan anggapan persepsi nyeri, salah satu isu yang didiskusikan adalah

nukeotida polimorfisme (SNPs) dari gen SCN9A yang mengkode NaV1.7 sodium channel.

Sejumlah mutasi pada SCN9A telah dihubungkan pada baik gangguan nyeri patologi familial

seperti erithromelalgia dan insensitivitas nyeri kongenital; genotype dari SCN9A bahkan

mempengaruhi seluruh persepsi nyeri.88

20

Demikian pula katekhol-O-methyl transferase (COMT) muncul pada fenotype

berbeda, yang menentukan tidak hanya peningkatan atau penurunan sensitivitas nyeri, tapi

juga resiko berkembangnya nyeri kronik.89

Farmakogenomik Pada Nyeri

Dengan memperhatikan efek genetik dari efektivitas analgesia, studi terbaik di sini

adalah yang megkode sitokhrom P450 2D6 (CYP2D6).90 Karena CYP2D6 terlibat dalam

metabolisme banyak obat, termasuk tramadol dan kodein, ini dapat berdampak besar pada

efektivitas beberapa obat. Berkenaan dengan kodein, non-metabolisers memilik efek

analgetik yang sedikit91 dan ultra rapid metabolisers dapat mengalami efek samping yang

signifikan, yang telah dilaporkan terjadi pada anak-anak.92 Ini menyebabkan pedoman klinik

farmakogenomik dipublikasi pertama kali dalam penggunaan obat. Dalam konteks ini kodein

dengan genotif CYP2D6.93

Penelitian yang sedang berlangsung dengan anggapan bahwa gen yang mengkode

reseptor opioid u1 OPRM1 dan relevansi seperti polimorfisme pada efektivitas dan efek

samping opioid. Beberapa penemuan menjelaskan manfaat penelitian ini pada pasien yang

mengalami rotasi opioid, namun data saat ini masih dipertentangkan.94

Poin Praktis

- Penilaian nyeri pada pasien kanker membutuhkan pertimbangan dari konsep “total

pain”, mempertimbangkan isu psikososial dan spiritual, untuk memungkinkan

pendekatan holistik pada manajemen nyeri.

- Farmakoterapi sistemik efektif pada sebagian besar nyeri kanker dan harus

diimplementasikan mengikuti pedoman yang ada

- Nyeri neuropatik biasanya tidak terdiagosis dan tidak ditangani pada nyeri kanker;

medikasi adjuvan yang sesuai perlu digunakan dalam hal ini

- Teknik analgesia intervensional dibutuhkan pada pasien kanker tertentu. Dimana

prosedur neurolitik kurang dilakukan, tapi pemberian intratekal masih merupakan

teknik yang relevan.

- Terapi nyeri paska bedah membutuhkan pendekatan multimodal termasuk

penggunaan teknik regional.

21

- Pada keadaaan paska operasi, terdapat pertimbangan telah terjadi toleransi opioid

pada pasien kanker, perlu untuk mencegah withdrawl dan kontrol nyeri yang kurang.

Agenda Penelitian

- Bukti terhadap langkah 2 dari konsep WHO butuh penilaian untuk memungkinkan

keputusan langsung ke penggunaan opioid kuat.

- Peran potensial opioid atipikal seperti tapentadol, sebah inhibitor reuptake

norepinefrin, butuh dinilai dalam manajemen pasien kanker dengan memperhatikan

efek samping dan efektivitasnya pada nyeri neuropatik.

- Dibutuhkan penelitian untuk mendapatkan bukti peranan prosedur neurolitik pada

manajemen nyeri kanker saat ini.

- Protokol dosis yang sesuai penggunaan modulator alpha 2-delta (seperti pregabalin)

sebagai strategi pencegahan nyeri kronik paska operasi perlu dikembangkan.

- Faktor genetik pada pemberian analgesia opioid butuh diteliti lebih jauh pada

penanganan nyeri di masa depan.

References

*[1] Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Guideline 106: control of pain in adults with cancer – a national clinical

guideline. Available at: http://www.sign.ac.uk; 2008.

[2] Cassell EJ. Diagnosing suffering: a perspective. Ann Intern Med 1999;131(7):531–4.

[3] Saunders CM. The management of terminal malignant disease. 1st ed. London: Edward Arnold; 1978.

[4] Passik SD, Dugan W, McDonald MV. Oncologists’ recognition of depression in their patients with cancer. J Clin Oncol 1998;16(4):1594–600.

22

[5] Williams S, Dale J. The effectiveness of treatment for depression/depressive symptoms in adults with cancer: a systematic review. Br J Cancer 2006;94:372–90.

[6] Lorenz KA, Lynn J, Dy SM. Evidence for improving palliative care at the end of life: a systematic review. Ann Intern Med 2008;148(2):147–59.

[7] Clayton JM, Hancock K, Parker S. Sustaining hope when communicating with terminally ill patients and their families: a systematic review. Psycho-oncology 2008;17(7):641–59.

*[8] Ripamonti CI, Santini D, Maranzano E, et al. Management of cancer pain: ESMO clinical practice guidelines. Ann Oncol 2012;23:139–54.

[9] Foley KM. How well is cancer pain treated? Palliat Med 2011;25(5):398–401

[10] Schug SA, ZechD,DorrU. Cancer painmanagement according toWHOanalgesic guidelines. J Pain SymptomManag 1990;5(1):27–32.

[11] Zech DFJ, Grond S, Lynch L, et al. Validation of World Health Organization guidelines for cancer pain relief: a 10-year prospective study. Pain 1995;63:65–76.

*[12] Anderson T. The politics of pain. BMJ 2010;341:c3800.

[13] Lohman D, Schleifer R, Amon JJ. Access to pain treatment as a human right. BMC Med 2010;8:p1–9. Special section.

[14] Hanks GW, De Conno F, Cherny N, et al. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001;84(5):587–93.

[15] Vonroenn JH, Cleeland CS, Gonin R, et al. Physician attitudes and practice in cancer pain management – a survey from the Eastern-Cooperative-Oncology-Group. Ann Intern Med 1993;119(2):121–6.

*[16] Bennett M, Graham J, Schmidt-Hansen M, et al. Prescribing strong opioids for pain in adult palliative care: summary of NICE guidance. BMJ 2012;344:1–3.

[17] Ward SE, Goldberg N, Miller McCauley V. Patient-related barriers to management of cancer pain. Pain 1993;52(3):319–24.

[18] Capewell CMR, Gregory W, Closs SJ, et al. Brief DVD-based educational intervention for patients with cancer pain: feasibility study. Palliat Med 2010;24(6):616–22.

[19] Grond S, Zech D, Diefenbach C, et al. Assessment of cancer pain: a prospective evaluation of 2266 cancer patients referred to a pain service. Pain 1996;64:107–14.

[20] Portenoy RK, Payne d, Jacobsen P. Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain 1999; 81:129–34.

*[21] World Health Organization. Cancer pain relief: with a guide to opioid availability. 2nd ed.; 1996. Geneva.

[22] Paice JA, Ferrell B. The management of cancer pain. CA Cancer J Clin 2011;61(3):157–82.

23

[23] Bennett MI, Rayment C, Hjermstad M, et al. Prevalence and aetiology of neuropathic pain in cancer patients: a systematic review. Pain 2012;153(2):359–65.

[24] Bennett M. The LANSS pain scale: the leeds assessment of neuropathic symptoms and signs. Pain 2001;92:147–57.

[25] Bennett MI, Attal N, Backonja MM, et al. Using screening tools to identify neuropathic pain. Pain 2007;127(3):199–203.

[26] Bouhassira D, Attal N, Alchaar H, et al. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4). Pain 2005;114(1–2):29–36.

[27] Freynhagen R, Baron R, Gockel U, et al. painDETECT: a new screening questionnaire to identify neuropathic components in patients with back pain. Curr Med Res Opin 2006;22(10):1911–20.

[28] National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology for adult cancer pain. Version 1 [21/07/

2013]; Available from:, http://www.nccn.org; 2010.

[29] Knudsen AK, Aass N, Fainsinger R, et al. Classification of pain in cancer patients – a systematic literature review. Palliat Med 2009;23(4):295–308.

[30] Kroenke K, Theobald D,Wu JW, et al. Comparative responsiveness of painmeasures in cancer patients. J Pain 2012;13(8):764– 72.

[31] Abbey J, Piller N, De Bellis A. The Abbey pain scale: a 1-minute numerical indicator for people with end-stage dementia. Int J Palliat Nurs 2004;10(1):6–13.

[32] Zeppetella G, Rineiro MDC. Opioids for the management of breakthrough (episodic) pain in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2006;(1). Art. No.:CD004311.

*[33] Portenoy PK. Pain 3: treatment of cancer pain. The Lancet 2011;377(9784):2236–47.

[34] McQuay HJ, Collins S, Carroll D, et al. Cochrane summaries: radiotherapy for pain relief in patients with untreatable secondary cancer tumours [22/07/2013]; Available from: http://summaries.cochrane.org/CD001793/radiotherapy-forpain- relief-in-patients-with-untreatable-secondary-cancer-tumours - sthash.ZAknC6th.dpuf; 2008.

[35] Azoulay D, Jacobs JM, Cialic R, et al. Opioids, survival, and advanced cancer in the hospice setting. J Am Med Directors Assoc 2011;12(2):129–34.

[36] Schlansky B, Hwang JH. Prevention of nonsteriodal anti-inflammtory drug-induced gastropathy. J Gastroenterol 2009; 44(Suppl. 19):44–52.

[37] Nabal M, Librada S, Jose Redondo M. The role of paracetamol and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in addition to WHO Step III opioids in the control of pain in advanced cancer. A systematic review of the literature. Palliat Med 2012; 26(4):305–12.

24

*[38] Caraceni A, Hanks GR, Kaasa S, et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012;13(2):E58–68.

[39] Grond S, Radbruch L, Meuser T. High-dose tramadol in comparison to low-dose morphine for cancer pain relief. J Pain Symptom Manage 1999;18:174–9.

[40] Duhmke RM, Cornblath DD, Hollingshead JR. Tramadol for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2004;(2): CD003726.

[41] Wilder-Smith CH, Hill L, OslerW. Effect of tramadol and morphine on pain and gastrointestinal motor function in patients with chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 1999;44:1107–16.

[42] Gillman PK. Monoamine oxidase inhibitors, opioid analgesics and serotonin toxicity. Br J Anaesth 2005;95(4):434–41.

[43] Lotsch J. Opioid metabolites. J Pain Symptom Manage 2005;29(Suppl. 5):S10–24.

[44] McQuay H. Opioids in pain management. Lancet 1999;353(9171):2229–32.

[45] Schug SA, Morgan J. Treatment of cancer pain: special considerations in patients with renal disease. Am J Cancer 2004; 3(4):247–56.

[46] Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999;83(3):389–400.

[47] Bruera E, Belzile M, Pituskin E. Randomized, double-blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral controlled-release oxycodone with controlled-release morphine in patients with cancer pain. J Clin Oncol 1998;16(10):3222–9.

[48] McNicol E, Boyce DB, Schumann R. Efficacy and safety of mu-opioid antagonists in the treatment of opioid-induced bowel dysfunction: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Author(s): ; et al.Source, 2008 Source: PAIN MEDICINE Volume: 9 Issue: 6 Pages: 634-659 DOI: Published: SEP 2008. Pain Med 2008;9(6):634–59.

[49] Grape S, Schug SA, Lauer S, et al. Formulations of fentanyl for the management of pain. Drugs 2010;70(1):57–72.

[50] Vadalouca A, Moka E, Argyra E, et al. Opioid rotation in patients with cancer: a review of the current literature. J Opioid Manag 2008;4(4):213–50.

[51] Berdine HJ, Nesbit SA. Equianalgesic dosing of opioids. J Pain Palliat Care Pharmacother 2006;20(4):79–84.

[52] Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision.Eur J Neurol 2010;17(9). 1113–1e88.

[53] Schneider G, Voltz R, Gaertner J. Cancer pain management and bone metastases: an update for the clinician. Breast Care 2012;7(2):113–20.

25

[54] Wong RKS, Wiffen PJ. Bisphosphonates for the relief of pain secondary to bone metastases. Cochrane Database Syst Rev 2009;(2):CD002068. htttp://dx.doi.org/10.1002/14651858 . CD002068.

[55] Lei Sun MD, Shiying Yu MD. Efficacy and safety of denosumab versus zoledronic acid in patients with bone metastases: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Oncol 2013;36(4):399–403.

[56] Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MHA. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. New Engl J Med 2004;351(15):1513–20.

[57] Romanus D, Kindler HL, Archer L. Does health-related quality of life improve for advanced pancreatic cancer patients who respond to gemcitabine? Analysis of a randomized phase III trial of the cancer and leukemia group B (CALGB 80303).J Pain Symptom Manage 2012;43(2):205–17.

[58] Bezjak A, Tu D, Seymour L. Symptom improvement in lung cancer patients treated with erlotinib: quality of life analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group study BR.21. J Clin Oncol 2006;24(24):3831–7.

[59] Kaufmann M, Bajetta E, Dirix YL, et al. Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III randomized double-blind trial. J Clin Oncol 2000; 18(7):1399–411.

[60] de Courcy JG. Interventional techniques for cancer pain management. Clin Oncol (R Coll Radiol 2011;23(6):407–17.

[61] Chambers WA. Nerve blocks in palliative care. Br J Anaesth 2008;101(1):95–100.

[62] Esch AT, Esch A, Knorr JL, et al. Long-term ambulatory continuous nerve blocks for terminally ill patients: a case series.Pain Med 2010;11(8):1299–302.

[63] Myers J, Chan V, Jarvis V, et al. Intraspinal techniques for pain management in cancer patients: a systematic review. Support Care Cancer Official J Multinational Assoc Support Care Cancer 2010;18(2):137–49.

[64] Gestin Y, Vainio A, Pegurier AM. Long-term intrathecal infusion of morphine in the home care of patients with advanced cancer. Acta Anaesthesiologica Scand 1997;41(1 Pt 1):12–7.

[65] Slatkin NE, Rhiner M. Phenol saddle blocks for intractable pain at end of life: report of four cases and literature review. Am J Hosp Palliat Care 2003;20(1):62–6.

[66] Finnegan C, Saravanakumar K, Sharma M, et al. The role of epidural phenol in cancer patients at the end of life. Palliat Med 2008;22(6):777–8.

[67] Crul BJ, Blok LM, van Egmond J, et al. The present role of percutaneous cervical cordotomy for the treatment of cancer pain. J Headache Pain 2005;6(1):24–9.

[68] Bain E, Hugel H, Sharma M. Percutaneous cervical cordotomy for the management of pain from cancer: a prospective review of 45 cases. J Palliat Med 2013;16(8):901–7.

26

[69] Eisenberg E, Carr DB, Chalmers TC. Neurolytic celiac plexus block for treatment of cancer pain: a meta-analysis. Anesth Analgesia 1995;80(2):290–5.

[70] Plancarte R, Guajardo-Rosas J, Reyes-Chiquete D, et al. Management of chronic upper abdominal pain in cancer: transdiscal blockade of the splanchnic nerves. Reg Anesth Pain Med 2010;35(6):500–6.

[71] Kroll CE, Schartz B, Gonzalez-Fernandez M, et al. Factors associated with outcome after superior hypogastric plexus neurolysis in cancer patients. Clin J Pain 2013 Feb 26 [Epub ahead of print].

[72] Agarwal-Kozlowski K, Lorke DE, Habermann CR, et al. CT-guided blocks and neuroablation of the ganglion impar (Walther) in perineal pain: anatomy, technique, safety, and efficacy. Clin J Pain 2009;25(7):570–6.

[73] Deschepper R, Laureys S, Hachimi-Idrissi S, et al. Palliative sedation: why we should be more concerned about the risks that patients experience an uncomfortable death. Pain 2013;154(9):1505–8.

[74] Heaney A, Buggy DJ. Can anaesthetic and analgesic techniques affect cancer recurrence or metastasis? Br J Anaesth 2012; 109(Suppl. 1):i17–28.

[75] Schug S, Pogatzki-Zahn E. Chronic pain after surgery or injury. Pain – Clin Updates 2011;19(1):1–5.

[76] Chan MT, Wan AC, Gin T, et al. Chronic postsurgical pain after nitrous oxide anesthesia. Pain 2011;152(11):2514–20.

[77] Andreae MH, Andreae DA. Regional anaesthesia to prevent chronic pain after surgery: a cochrane systematic review and meta-analysis. Br J Anaesth 2013 Nov;111(5):711–20 http://dx.doi.org/10.1093/bja/aet213. Epub 2013 Jun 28.

[78] Buvanendran A, Kroin JS, Della Valle CJ, et al. Perioperative oral pregabalin reduces chronic pain after total knee arthroplasty: a prospective, randomized, controlled trial. Anesth Analgesia 2010;110(1):199–207.

[79] Clarke H, Bonin RP, Orser BA, et al. The prevention of chronic postsurgical pain using gabapentin and pregabalin: a combined systematic review and meta-analysis. Anesth Analgesia 2012;115(2):428–42.

*[80] Schug S. Acute pain management in the opioid-tolerant patient. Pain Management 2012;2(6):581–91.

[81] Huxtable CA, Roberts LJ, Somogyi AA, et al. Acute pain management in opioid-tolerant patients: a growing challenge. Anaesth Intensive Care 2011;39(5):804–23.

[82] Jo HR, Chae YK, Kim YH, et al. Remifentanil-induced pronociceptive effect and its prevention with pregabalin. Korean J Anesthesiology 2011;60(3):198–204.

[83] Loftus RW, Yeager MP, Clark JA, et al. Intraoperative ketamine reduces perioperative opiate consumption in opiatedependent patients with chronic back pain undergoing back surgery. Anesthesiology 2010;113(3):639–46.

27

[84] Gronwald C, Vowinkel T, Hahnenkamp K. Regional anesthetic procedures in immunosuppressed patients: risk of infection. Curr Opin Anaesthesiology 2011;24(6):698–704.

[85] Rapp SE, Ready LB, Nessly ML. Acute pain management in patients with prior opioid consumption: a case-controlled retrospective review. Pain 1995;61(2):195–201.

*[86] Macintyre PE, Schug SA, Scott DA, et al. Acute pain management: scientific evidence. Melbourne: ANZCA & FPM; 2010.

[87] Maani CV, Shah MA, Hansen JJ, et al. Translational advances in pain and anesthesia for cancer patients. J Surg Oncol 2012; 105(5):488–93.

[88] Reimann F, Cox JJ, Belfer I, et al. Pain perception is altered by a nucleotide polymorphism in SCN9A. Proc Natl Acad Sci United States America 2010;107(11):5148–53.

[89] Nackley AG, Diatchenko L. Assessing potential functionality of catechol-O-methyltransferase (COMT) polymorphisms associated with pain sensitivity and temporomandibular joint disorders. Methods Mol Biol 2010;617:375–93.

*[90] Stamer UM, Stuber F. Genetic factors in pain and its treatment. Curr Opin Anaesthesiol 2007;20(5):478–84.

[91] Wilcox RA, Owen H. Variable cytochrome P450 2D6 expression and metabolism of codeine and other opioid prodrugs: implications for the Australian anaesthetist. Anaesth Intensive Care 2000;28(6):611–9.

[92] Voronov P, Przybylo HJ, Jagannathan N. Apnea in a child after oral codeine: a genetic variant – an ultra-rapid metabolizer.Paediatric Anaesth 2007;17(7):684–7.

[93] Crews KR, Gaedigk A, Dunnenberger HM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for codeine therapy in the context of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) genotype. Clin Pharmacol Ther 2012; 91(2):321–6.

[94] Walter C, Lotsch J. Meta-analysis of the relevance of the OPRM1 118A>G genetic variant for pain treatment. Pain 2009;146(3):270–5.

[95] Cepeda MS, Carr DB, Lau J, et al. Cochrane summaries: music for pain relief [22/07/2013]; Available from: http://

summaries.cochrane.org/CD004843/music-for-pain-relief - sthash.hFaVSOlS.dpuf; 2010.

[96] Roqué i Figuls M, Martinez-Zapata MJ, Scott-Brown M, et al. Cochrane summaries: Radioisotopes to ease metastatic bone pain [22/07/2013]; Available from: http://summaries.cochrane.org/CD003347/radioisotopes-to-ease-metastatic-bonepain

- sthash.FJyvOCiO.dpuf; 2011.

[97] Hurlow A, Bennett MI, Robb KA, et al. Cochrane summaries – transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) for cancer-related pain in adults [22/07/2013]; Available from: http://summaries.cochrane.org/CD006276/transcutaneouselectrical-

nerve-stimulation-tens-for-cancer-related-pain-in-adults - sthash.P37MOLcx.dpuf; 2012.

28

[98] Paley CA, Johnson MI, Tashani OA, et al. Cochrane summaries: acupuncture for cancer-related pain in adults [22/07/2013]; Available from: http://summaries.cochrane.org/CD007753/acupuncture-for-cancer-related-pain-in-adults - sthash. iRgeNck3.dpuf; 2012.

[99] Schug S. Opioids – clinical use. In: McMahon S, Koltzenburg M, Tracey I, et al., editors.Wall & Melzack’s textbook of pain.6th ed. Saunders; 2013.

BAGIAN ANESTESIOLOGI,PERAWATAN INTENSIFDAN MANAJEMEN NYERIFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN

JOURNAL READINGMEI 2014

29

Manajemen Nyeri Untuk Pasien Kanker Praktek Saat ini dan Perkembangan Masa Depan

Oleh:Ratnawati

Pembimbing :

Prof. dr. A. Husni Tanra, Ph.D, Sp. An-KIC-KMN

DIBAWAKAN SEBAGAI SALAH SATU TUGAS PADAPROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SUBSPESIALIS

KONSULTAN MANAJEMEN NYERIFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN

2014

30