Management of Refractory Epilepsy

Alfred Meurs, MD, PhDRCRE

Department of NeurologyUniversity Hospital Ghent

BELGIUM 24.09.2013

Reference Center for Refractory Epilepsy

Laboratory for Clinical and Experimental Neurophysiology

Prévalence mondiale: 5 - 10 / 1000

Nombre de patients: +/- 50 millions

Nouveaux cas d’épilepsie / an 40-100 /

100.000

Nombre de patients au Rwanda ~ 60.000 - 100000

Epidémiologie

bût = contrôler les crises sans effets secondaires indésirables

premier choix: médicaments antiépileptiques (MAE’s)

Traitement des Epilepsies

Na+-channel blockers

fenytoïne (Diphantoïne)carbamazepine (Tegretol)oxcarbazepine (Trileptal)

lamotrigine (Lamictal)lacosamide (Vimpat)

GABA-enhancing drugsvigabatrin (Sabril)tiagabine (Gabitril)diazepam (Valium)

clonazepam (Rivotril)clobazam (Frisium)

phenobarbital (Gardenal, Luminal)

Médicaments antiépileptiques

Médicaments antiépileptiques

Multiple mechanismsacide valproique (Depakine)

topiramate (Topamax)zonisamide (Zonegran)

SV2A bindinglevetiracetam (Keppra)

Ca2+-channel blockersgabapentine (Neurontin)

pregabaline (Lyrica)ethosuximide (Zarontin)

Utilization des MEA’s

initié aprèsdeuxieme crise non-provoquée

premiere monothérapie (start low, go slow)

deuxieme monothérapie

polythérapie

Kwan & Brodie, NEJM 2000

470 pts (27 % idiopathique, 29 % symptomatique, 45 % cryptogène)

1e MAE: 47 % contrôlés

2e MAE: 14 % contrôlés

à partir du 3e MAE: 3 % contrôlés

totale : 64 % contrôlés

symptomatique ou cryptogène: 40 % non-contrôlésidiopathique: 26 % non-contrôlés

Résultats avec MAE’s

Seizure free with second AED

Seizure free with first AED

Not seizure free

Seizure free with third AED

15%

50%

30%

4%

Résultats avec MAE’s

Kwan & Brodie, NEJM 2000

Epilepsie Réfractaire

Définition de l’ILAE:

Kwan et al., Epilepsia 2009

“failure of adequate trials of two tolerated and appropriately chosen and used AED schedules (monotherapy or combination) to achieve sustained seizure freedom”

~ 30 % de tous les patients (25.000 patients au Rwanda)

réfractaire = pharmacorésistante

Epilepsie Réfractaire ?

suspicion d’épilepsie, crises non-contrôlées après avoir essayé 2 MAE’s

causes: - compliance ?

interrogatoiretaux sangains

bien expliquer le θ monothérapielimiter no doses par jour

Epilepsie Réfractaire ?

suspicion d’épilepsie, crises non-contrôlées après avoir essayé 2 MAE’s

causes: - compliance ? - diagnostique fautif ?

Diagnostique fautif

- syncope convulsive- crise psychogène non-épileptique- parasomnie- cataplexie- AIT- migraine

Peuvent ressembler à une crise épileptique:

Diagnostique fautif

traitement de crises généralisées

traitement de crises focales

“Appropriately chosen”

pGTCS

absence

myoclonic

tonic

atonic

focal

1st line 2nd line avoid

VPA (LTG, CBZ, OXC)

VPA, (LEV, TPM)

VPA

VPA

ethosuximide, VPA, (LTG)

CBZ, LTG (LEV, OXC, VPA)

+/- generalisation

clobazam, LTG, LEV,VPA, TPM

clobazam, clonazepam,LEV, TPM, ZNS

clobazam, clonazepam, piracetam, ZNS

LTG, (rufinamide, TPM)

LTG, (rufinamide, TPM)

CBZ, clobazam, GBP, LTG, LEV, OXC, VPA, TPM(LCM, PB, PHT, PGB,

TGB, VGB, ZNS)

CBZ, GBP, OXC, PHT, PGB, TGB, VGB

seizure type

Based on NICE Guidelines 2012www.nice.org.uk

CBZ, GBP, OXC, PHT, PGB, TGB, VGB

CBZ, GBP, OXC, PGB, TGB, VGB

CBZ, GBP, OXC, PGB, TGB, VGB

Epilepsie Réfractaire ?

suspicion d’épilepsie, crises non-contrôlées après avoir essayé 2 MAE’s

causes: - problème de compliance ? - diagnostique fautif ?- épilepsie réfractaire

Options thérapeutiques pour épilepsie réfractaire:

• continuer traitement avec MAE’s – diminishing returns

• chirurgie – résection / déconnection• neurostimulation (VNS, DBS)• régime

Epilepsie Réfractaire

Options thérapeutiques pour épilepsie réfractaire:

• continuer traitement avec MAE’s – diminishing returns

• chirurgie – résection / déconnection• neurostimulation (VNS, DBS)• régime

Epilepsie Réfractaire

Schiller & Najjar, Neurology 2008

MAE’s pour Epilepsie Réfractaire

478 pts, 707 essays avec nouveaux MAE’s

LTG (250), TPM (193), GBP (33), CBZ (31), VPA (16)

suivi ≥ 18 mois apres initiation MAE

seizure freedom = no seizures since AED intro or for last 12 months> 50 % reduction = SF in last 3m / SF in 3m before AED intro

Schiller & Najjar, Neurology 2008

# echecs avecMAE’s

probabilitécontrôle des crises

0

1

2-5

6-7

62 %

42 %

16 %

0 %

probabilité > 50 % reductionfréquence des crises

85 %

69 %

47 %

31 %

478 pts

MAE’s pour Epilepsie Réfractaire

M. Brodie, G. Bamagous and Patrick Kwan; Epilepsia 0 (Abst. 3.199 ), 2009

MAE’s pour Epilepsie Réfractaire

Epilepsie Réfractaire

Kwan & Sander, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004

Facteurs prédictifs pour épilepsie réfractaire:

- fréquence des crises initiale- durée de l’ épilepsie- épilepsie focale- abnormalitée structurele (> congenitale)- EEG anormal

Options thérapeutiques pour épilepsie réfractaire:

• continuer traitement avec MAE’s – diminishing returns

• chirurgie – résection curatif en 50 – 80 % des cas

Epilepsie Réfractaire

Candidats pour chirurgie résective:

Epilepsie Réfractaire

Sélection de bons candidats nécessite un bilan préchirurgical, effectué par une équipe multidisciplinaire bien entrainée

- épilepsie focale et réfractaire- toutes les crises viennent de la même région du cerveau- resection dans cette region est possible

Bilan Préchirurgical

- de la zone épileptogène- des zones indispensables = cortex éloquent

Bût = localisation

Bilan Préchirurgical

– interrogatoire & examen physique– enregistrement des crises par vidéo-EEG– radiologie optimale (IRM 3T, fMRI, FDG-PET,

SPECT)– examen neuropsychologique

Phase 1 (non-invasif):

Phase 2 - 3 (invasif):

– test Wada

– enregistrement des crises par vidéo-EEG invasif

Interrogatoire & Examen Physique

historique de l’ épilepsie – antecedentsdescription des crises habituelles (debut)

Vidéo-EEG

Enregistrement simultané d’EEG et vidéo durant les crises

Vidéo-EEG

Vidéo-EEG

Vidéo-EEG

• est-ce qu’il s’agit bien d’épilepsie?

• de quel type d’épilepsie s’agit il et est-ce qu’on a bien choisi les médicaments antiépileptiques ?

• localisation de la zone épileptogène (ictal onset)

basé sur la corrélation entre altérations électrographiques et cliniques durant les crises

Vidéo-EEG invasif

Vidéo-EEG invasif

Radiologie Optimale

FDG-PET

IRMf3T MRI

Radiologie Optimale

• localiser cortex éloquent (IRMf motricité, sensibilité, vision, langage, mémoire)

• identification de lésions structurelles (IRM, PET, …) – zone épileptogène

Localisation des zones éloquentes

- IRMf: moteur, sensibilité, langage, mémoire, visuel …

- test de Wada: langage et mémoire

localisation de la zone épileptogène

interrogatoire & examenvidéo-EEG (non-invasif ± invasif)radioilogie (IRM, PET, SPECT, MRS)neuropsychologieMEG

proximité zones éloquentes ?

FOCALE

NON

radiologie (IRMf)test de WADAmapping fonctionnelle (invasif)

MULTIFOCALE / GEGENERALISEE

OUI

CHIRURGIE RESECTIVENOUVEAUX MAE’s

NEUROSTIMULATION (SNV, DBS)REGIME

CHIRURGIE DECONNECTIVE

Key Messages

• 1/3 des patients seront réfractaires aux MAE’s

Key Messages

• 1/3 des patients seront réfractaires aux MAE’s

• echec 2-3 MAE’s: probabilitée de succes MAE’s

Key Messages

• 1/3 des patients seront réfractaires aux MAE’s

• echec 2-3 MAE’s: probabilitée de succes MAE’s

• chirurgie = meilleurs résutats dans le θ d’épilepsie réfractaire

Key Messages

• 1/3 des patients seront réfractaires aux MAE’s

• echec 2-3 MAE’s: probabilitée de succes MAE’s

• chirurgie = meilleurs résutats dans le θ d’épilepsie réfractaire

• bilan préchirurgical nécessite une équipe multidisciplinaire &

une infrastructure avancée

Key Messages

• 1/3 des patients seront réfractaires aux MAE’s

• echec 2-3 MAE’s: probabilitée de succes MAE’s

• chirurgie = meilleurs résutats dans le θ d’épilepsie réfractaire

• bilan préchirurgical nécessite une équipe multidisciplinaire &

une infrastructure avancée

• alternatives: continuer MAE’s, neurostimulation, régime

Merci