maladie thrombo embolique veineuse en oncologie … · 2020-05-17 · • 1ère cause de mort...

MALADIE THROMBO-EMBOLIQUE VEINEUSE EN ONCOLOGIE : DIAGNOSTIC, RECOMMANDATIONS ET PRISE EN CHARGE

Dr. Corinne Frère

Service d’Hématologie Biologique

Groupement hospitalier Pitié-Salpêtrière Charles Foix

Assistance Publique Hôpitaux de Paris

I - QUELQUES DONNÉES EPIDÉMIOLOGIQUES

1. Trousseau A. Clinique médicale de l’Hôtel-Dieu de Paris, T3:1865;654–712.

2. Farge et al. Thromb Res 2010;125:S108-S116.

3. Falanga & Zacharski. Ann Oncol 2005;16:696-701.

4. Monreal et al. J Thromb Haemost 2006;4:1950-1956.

CANCER

•4-20% des patients atteints d’un cancer

développeront un épisode de MTEV

• 50% des patients atteints d’un cancer

ont des signes de MTEV à l’autopsie

MALADIE THROMBOEMBOLIQUE VEINEUSE

• 20% des patients atteints d’une MTEV

ont un cancer actif

• 4-12% des patients atteints d’une MTEV

idiopathique ont un cancer sous-jacent

Courtesy of Pr. Dominique Farge

Association Cancer et Maladie Thromboembolique Veineuse

Première description en 1865, Armand Trousseau (Hôtel-Dieu, Paris)

Maladie Thromboembolique Veineuse (MTEV)

Thrombose sur cathéter

Thrombose veineuse profonde (TVP) Embolie pulmonaire (EP)

Le Cancer est un Facteur de Risque indépendant de MTEV

Odds ratio = 6.7 (95% CI, 5.2-8.6)

Adapted from Blom et al. JAMA 2005; 293:715-22.

MEGA (Multiple Environmental and Genetic Assessment) Study:

• 3220 patients avec premier épisode de MTEV

• 2131 témoins

Risque de MTEV

X 7

Le Risque de MTEV varie au cours de l’Evolution de la Maladie

Odds ratio = 6.7 (95% CI, 5.2-8.6)

Adapted from Blom et al. JAMA 2005; 293:715-22.

MEGA (Multiple Environmental and Genetic Assessment) Study:

• 3220 patients avec premier épisode de MTEV

• 2131 témoins

Risque de MTEV

X 7

Campello et al. Thromb Haemost 2018 ; 118:251-265

La Prévalence de la MTEV au cours du Cancer est en Augmentation

Absolute rates of venous thrombosis (per 1000 person-years)

for individual calendar years between 1997 and 2006

Timp et al. Blood 2013;122:1712-1723.

100

0 40 80 120 1800

20

40

80

60

MTEV + cancer

cancer

MTEV

Contrôles

Nombre de jours après l’ admission

Pro

babi

lité

des

décè

s%

0 5 10 15 20

100

80

60

40

20

Nombre d’années après le diagnostic

Survie à un an

Cancer + MTEV : 12%

Cancer sans MTEV : 36%

RR = 2.46 (IC 95% 2.25 – 2.68)

Levitan et al. Medicine (Baltimore). 1999 Sep;78(5):285–91.

Sørensen et al. New England Journal of Medicine. 2000 Dec 21;343(25):1846–50.

MTEV + cancer

Cancer sans MTEV

La MTEV est un Facteur de Mauvais Pronostic

Impact sur la Mortalité

EP fatale : • 1ère cause de mort subite chez les

patients atteints de cancer

• 10% des causes de décès chez les

patients hospitalisés

70%Cancer

progression

71%

VTE9%

Infection

9%

Respiratory

failure

4%

Bleeding 1% Aspiration

1%

Other

6%

Unknown

4%

MTEV : • 2ème cause de décès au

cours du cancer

Stein PD, et al. Chest. 1995;110:978-981

Sandler DA, et al. J R Soc Med. 1989;82:203-205

Nicolaides AN, et al. Int Angiology. 2006;25:101-106

Khorana AA et al: J Throm Haemost 2007; 5: 632-635

Lyman GH et al: J Clin Oncol 2009; 27: 4821-4826

Lyman GH: Cancer 2011; 117; 1334-1349

30%

Khorana et al. Clinicoecon Outcomes Res 2013; ;5:101–8

Health care claims data (2004–2009) from the IMS/PharMetrics® Patient-Centric database

• Patients atteints de cancer initiant une chimiothérapie

• Suivi de 12 mois

VTE

(n = 912)

without VTE

(n = 2736)

Impact sur les Dépenses de Santé

II - QUELS SONT LES FACTEURS DE RISQUE ?

Ay et al. Thromb Haemost 2017; 117:219-230.

Facteurs liés au Cancer

• Type de Cancer

• Grade Histologique

• Stades avancés

• Période initiale après le diagnostic

Facteurs liés au patient

• Age

• IMC

• Comorbidités

• Antécédents de MTEV

• Thrombophilie (Facteur V Leiden)

Biomarqueurs

• NFS : plaquettes, hémoglobine, leucocytes

• D-dimères

• P-sélectine

• Autre : Prothrombine F1+2, CRP, MPs, VMP, sVEGF

Facteurs liés au traitement

• Chirurgie

• Immobilité & Hospitalisation

• Anticancéreux (chimiothérapie, hormonothérapie, anti-

angiogéniques, radiothérapie)

• Agents stimulants l’érythropoièse, transfusions

• Cathéter veineux centraux

La MVTE est un Maladie Multifactorielle

Risque de MTEV

X 2

X 2

X 2-5

X 2-4

Facteurs de Risque de MTEV chez les Patients avec Cancer


• Type de Cancer


• Stades avancés



• Age

• IMC

• Comorbidités



Biomarqueurs


• D-dimères

• P-sélectine



• Chirurgie







Risque de MTEV

X 2

X 4-17



Timp et al. Blood 2013;122:1712-1723.

Taux d’incidence de MTEV pour 1000 personnes-année

Data from Horsted et al. Plos Med. 2012; 9: e1001275

Faible risque

Risque élevé

Le Risque varie en fonction du Type de Cancer

Regional Stage Metastatic Stage

Chew et al. Arch Intern Med 2006; 166:458-64.

Incidence cumulée de MTEV à deux ans de suivi par type et stade de cancer

California Cancer Registry Patient Discharge Data

235 149 patients atteints de cancer

Risque de MTEV

x20

Pour chaque type de Cancer, le risque de MTEV est corrélé

au stade de la maladie

Timp et al. Blood 2013;122:1712-1723.

Le Risque varie en fonction du Stade du Cancer

Ahlbrecht et al. J Clin Oncol 2012;30:3870-5.

G1 : tumeur bien differenciée

G2 : tumeur modérément differenciée

G3 : tumeur peu differenciée

G4 : tumeur peu differenciée

Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS),

Cohorte observationelle prospective, n=747

HR*, 2.0 (95% CI, 1.1 to 3.5)

P=0.015

*After adjustment for distant metastases, sex,

age, tumor histology , and tumor sites

8.2 %

4%

At 6 months

P=0.037

Le Risque varie en fonction du Stade Histologique

Blom et al. JAMA 2005; 293:715-22.

MEGA (Multiple Environmental and Genetic Assessment) Study: • 3220 patients avec premier épisode de MTEV• 2131 témoins

Le Risque est plus élevé dans les 3 mois qui suivent le diagnostic

….et persiste plusieurs années après la rémission

Strongman et al. Lancet 2019

UK Clinical Practice Research Datakink

108 215 patients atteints de de cancer et encore en vie au moins un an après le diagnostic de cancer appariés, sur l’âge et le

sexe, à 523 541 contrôles.


• Type de Cancer


• Stades avancés



• Age

• IMC

• Comorbidités



Biomarqueurs


• D-dimères

• P-selectine



• Chirurgie







Risque de MTEV

X 2

X 2-10

X 2-5

X 2-4 Agents cytotoxiques conventionnels

Cisplatine

Thalidomide, lenalidomide

Hormonothérapie (tamoxifène..)

Bevacizumab



Haddad TC, Greeno EW. Thromb Res 2006;118(5):555-68.

Effets Prothrombotiques de la Chimiothérapie

III – RECOMMANDATIONS ET PRISE EN CHARGE

TRAITEMENT CURATIF

Age

Thrombopénie

Type & Stade

de Cancer

Insuffisance

rénaleInsuffisance

hépatique

Polymédication

Particularités Thérapeutiques chez le Patient atteint de Cancer

• Risque élevé de récidive et de saignement sous traitement anticoagulant

− Risque de récidive x 3 (HR, 3.2; IC à 95% CI, 1.9-5.4)

− Risque de saignement x 2 (HR, 2.2; IC à 95% CI, 1.2-4.1)

• Risque de récidive et de saignement sous traitement anticoagulant

variable selon le type de cancer & le stade du cancer

• Nombreuses comorbidités :

− Insuffisance rénale (50% des patients)

− Insuffisance hépatique

− Thrombopénie

− Métastases cérébrales

− Dénutrition, cachexie

• Polymédication/ Risque d’interactions médicamenteuses

• Nausées/Vomissements

Prandoni et al. Blood 2002; 100:3484-8

D’après Scotté et al. Cancers 2019; 11, 48

Dénutrition,

CachexieNausées,

vomissements

Mahé et al. Am J Med 2017; 130:337-347

Frere et al. Thromb Haemost 2018; 118:1119-1122

Year of Publication

FO

LL

OW

-UP

CANTHANOX

CLOT

ONCENOX

LITE

CATCH

VKA

LMWH

3m

6m

12 m

2002 2018 201920152006

From 2002 to 2019

RCTs for the Treatment and Secondary Prevention of VTE in Patients with Cancer

Ay et al. ESMO Open 2017;2:e000188

Recurrent VTE Major bleeding

CANTHANOX, Secondary Prevention Trial of Venous Thromboembolism With Enxoaparin

CLOT, Comparison of LMWH versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer

ONCENOX, Oncology and Enoxaparin; VKA, vitamin K antagonist; VTE, venous thromboembolism

LITE, Long-Term Innohep Treatment Evaluation; LMWH, low-molecular-weight heparin

CATCH, Comparison of Acute Treatments in Cancer Hemostasis

LMWH>VKA

RCTs of LMWH for the Treatment and Secondary Prevention of VTE in Patients with Cancer

Cihan Ay et al, ESMO Open 2017;2:e000188

Limitations of subgroup analyses :

• Patients with cancer not representative of patients at risk for cancer-associated VTE

• Only ̴15-30% of metastatic cancers

• Only ̴30% receiving chemotherapy

RR 0.65, 95% CI 0.38 to 1.09, p=0.10

RR 0.72, 95% CI 0.39 to 1.35, p=0.31

No difference

Phase III DOAC trials included more than 30,000 patients 1217

Phase III Clinical Trials of DOACs vs. VKAs in the Treatment of VTE: Sub-group Analyses of Patients with Cancer

En 2019 : Résultats de 2 nouvelles RCTs avec Puissance Suffisante

1- HOKUSAI Cancer VTE 2018

2- SELECT D 2018

Raskob et al. N Engl J Med 2018

Young et al. J Clin Oncol 2018

3- CARAVAGGIO ongoing

4- APICAT ongoing

NCT03045406

NCT03692065

Ongoing Studies

Published Studies

Year of Publication

FO

LL

OW

-UP

HOKUSAI CANCER-VTE

SELECT-D

CANTHANOX

CLOT

ONCENOX

LITE

CATCH

VKA

LMWH

ADAM-VTE

3m

6m

12 m

2002 2018 201920152006

New options for the Treatment and Secondary Prevention of VTE in Patients with Cancer.

PLACEBO

DOAC

Hokusai-VTE-Cancer: Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Thrombosis

Study design:

• Prospective, randomized, open-label, blinded endpoint (PROBE), non-inferiority trial

• Stratified randomization for bleeding risk and dose adjustment

• 114 sites across North America, Europe, Australia and New Zealand

• Treatment for up to 12 months (at least 6 months); efficacy and safety data collected during the entire 12-month study period

• Independent blind adjudication of all suspected outcomes; severity of major bleeding also adjudicated

Study population: Patients (N=1050) with cancer* and objectively confirmed VTE#

N=1050

12 months

Edoxaban

60 mg od‡

Dalteparin

150 IU/kg

R

1:1

1 monthDay 0

Day ≥5

LMWH

Dalteparin

200 IU/kg

*Cancer must be other than basal-cell or squamous cell carcinoma of the skin, be active or diagnosed within 2 years prior to randomization and objectively confirmed. Active cancer was

defined as any of the following: diagnosis of cancer within the past 6 months; recurrent, regionally advanced or metastatic disease; currently receiving treatment or having received any

treatment for cancer during the 6 months prior to randomization; or a haematological malignancy not in complete remission; #symptomatic or incidental VTE; ‡dose adjustment to 30 mg od

in patients with a body weight ≤60 kg or CrCl 30–50 ml/min, or concomitant use of P-glycoprotein inhibitors

Raskob et al, N Engl J Med. 2018 Feb 15;378(7):615-624 a

15

5

0

Pat

ien

ts w

ith

rec

urr

ent

VT

E (

%)

Days

0

20

30 60 90 120

10

Edoxaban

Dalteparin

150 180 210 240 270 300 330 360

HR = 0.71 (95% CI; 0.48–1.06); P=0.09

Number of patients at risk

Dalteparin 522 480 437 415 395 370 356 340 320 307 281 245 168

Edoxaban 524 488 452 423 389 370 358 348 333 321 282 246 174

15

5

0Pat

ien

ts w

ith

maj

or

ble

edin

g (

%)

Days0

20

30 60 90 120

10

Edoxaban

Dalteparin

150 180 210 240 270 300 330 360

HR = 1.77 (95% CI; 1.03–3.04); P=0.04

Recurrent VTE Major Bleeding

Number of patients at risk

Dalteparin 522 484 447 426 404 375 358 343 323 308 282 248 168

Edoxaban 524 497 466 436 409 390 378 356 346 335 298 262 183

Hokusai-VTE-Cancer: Secondary outcomes

Raskob et al, N Engl J Med. 2018 Feb 15;378(7):615-624 a

*For patients with CrCl 30–49 ml/min dosing recommendations as in rivaroxaban SmPC; #if platelet counts were <50,000/mm3, rivaroxaban was discontinued until the platelet count recovered to >50,000/cm3

Study design: Prospective, randomized, open-label, multicentre pilot study

Rivaroxaban 15 mg bid for 21 days followed by 20 mg od*#

Study population: Active cancer with symptomatic DVT

and/or any PEECOG PS ≤ 2

Dalteparin 200 IU/kg od for the first 30 days followed by 150 IU/kg od

R

6 months

N=406

Open-label

SELECT-d: Pilot Study Comparing Rivaroxaban versus Dalteparin for the Treatment of Cancer-Associated Thrombosis

Stratification variables:• Stage of disease• Baseline platelet count • Type of VTE • Risk of clotting by tumor type

Index VTE was a PE

in 72% of patients

Young et al, J Clin Oncol. 2018 Jul 10;36(20):2017-2023.

40

35

30

25

20

15

10

5

0

0 1 2 3 4 5 6

Time from trial entry (months)

VT

E r

ecu

rren

ce (

%)

Dalteparin

Rivaroxaban

Cumulative VTE recurrence rate at 6 months

Rivaroxaban 4% (95% CI 2–9%)

Dalteparin 11% (95% CI 7–16%)

HR=0.43; 95% CI 0.19–0.99

Outcome, n (%*)

Rivaroxaban(n=203)

Dalteparin(n=203)

Major bleeding# * 11 (6) 6 (4)

Critical site 0 0

Fatal 1 1

Sites of major bleeding‡

Gastrointestinal 8 4

Genitourinary 1 0

Other 2 2

CRNM bleeding§ ** 25 (13) 7 (4)

*Cumulative rate at 6 months; #HR=1.83 (95% CI 0.68–4.96)

‡pts could have > one reason or site of bleeding;

§HR=3.76 (95% CI 1.63–8.69)

BleedingRecurrent VTE

Young et al, J Clin Oncol. 2018 Jul 10;36(20):2017-2023.

SELECT-d: Outcomes

Recommandations Internationales ITAC 2019

Farge D, Frere C, et al. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581

Adoptées par

Groupe d’experts internationaux multidisciplinaire:

15 experts, 2 méthodologistes, 1 infirmière, 2 patients, 83 reviewers indépendants

Méthodologie GRADE

Avec le soutien de

Debourdeau P, et al. J Thromb Haemost. 2013;11(1):71-80.

Farge D, et al. J Thromb Haemost. 2013;11(1):56-70.

Farge et al. Lancet Oncol 2016 Oct;17(10):e452-e466.

Farge D, Frere C et al. Lancet Oncol 2019 Oct;20(10):e566-e581

Méthodologie des Recommandations

Panel=Groupe d’experts internationaux multidisciplinaire (15 experts, 2 méthodologistes, 1 infirmière, 2 patients, 83 reviewers indépendants)

Méthodologie GRADE

Recommandations 2019 pour le Traitement Initial de la MTEV chez les Patients atteints de Cancer

Copyright © 1093790 (OPIC 28/02/2016)

• Les HBPM sont recommandées pour le traitement initial de la MTEV chez les patients atteints de cancer

ayant une clairance de la créatinine ≥30 mL.min-1. [Grade 1B]

• Chez les patients ne présentant pas un risque élevé de saignement gastro-intestinal ou génito-urinaire, le

rivaroxaban (dès J1) ou l’edoxaban (après 5 jours d’anticoagulation parentérale) peuvent également être

utilisés pour le traitement initial de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une clairance de la

créatinine≥30 mL.min-1. [Grade 1B]

• L’HNF peut être également utilisée pour le traitement initial de la MTEV chez les patients atteints de cancer,

en cas de contre-indication ou de non-disponibilité des HBPM et des anticoagulants oraux directs (AOD).

[Grade 2C]

• Le fondaparinux peut être également utilisé pour le traitement initial de la MTEV chez les patients atteints

de cancer. [Grade 2D]

• La thrombolyse de la MTEV constituée ne peut être décidée qu’au cas par cas, en portant une attention

extrême aux contre-indications, notamment en cas de risque hémorragique (métastase cérébrale). [Avis

d’expert]

• En cas de CI aux anticoagulants ou de récidive d’EP malgré un traitement anticoagulant optimal, la pose de

filtre cave peut être envisagée dans le traitement initial de la MTEV chez le patient atteint de cancer. Une

réévaluation périodique des contre-indications est recommandée, et les anticoagulants doivent être repris

dès que leur utilisation est sans danger. [Avis d’expert]

Inchangée

Nouveau

Inchangée

Inchangée

Inchangée

Inchangée

• Les HBPM sont préférées aux AVK pour le traitement de la MTEV chez les atteints de cancer ayant une

clairance de la créatinine ≥30 mL.min-1. [Grade 1A]

• Les AOD sont recommandés pour le traitement de la MTEV chez les atteints de cancer ayant une clairance

de la créatinine≥30 mL.min-1, en l’absence d’interaction médicamenteuse, d’altération de l’absorption

gastro-intestinale [Grade 1A]. Ils sont à utiliser avec prudence en cas de cancer digestif, en particulier en

cas de tumeur du tractus digestif supérieur, compte tenu du risque élevé de saignement observé avec

l’edoxaban et le rivaroxaban.

• Les HBPM ou les AOD doivent être utilisés pour une durée minimale de 6 mois pour traiter la MTEV

constituée chez les patients atteints de cancer. [Grade 1A]

• Après 6 mois de traitement, la décision de poursuivre ou d’arrêter les anticoagulants (AOD, AVK ou HBPM)

doit être basée sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque, de la tolérance, de la

préférence des patients et de l’activité tumorale. [Avis d’experts]

Traitement des récidives de MTEV

• En cas de récidive de MTEV, trois options peuvent être envisagées : augmentation des doses d’HBPM chez

les patients traités par HBPM (de 20% à 25%) ou relai par AOD, arrêt des AOD et prescription d’HBPM

chez les patients traités par AOD, arrêt des AVK et prescription d’HBPM ou d’AOD chez les patients traités

par AVK. [Avis d’experts]

Recommandations 2019 pour le Traitement d’entretien (jusqu’à 6 mois) et au long cours (après 6 mois)de la MTEV chez les Patients atteints de Cancer

Inchangée

Nouveau

Mise à jour

Inchangée

Mise à jour

Riess et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2018 Dec;132:169-179.

The anticoagulant activity of DOACs can be highly influenced

by CYP3A4 and P-gp inhibitors and inducers

Métabolisme et Elimination des AOD

Riess et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2018 Dec;132:169-179.

The anticoagulant activity of DOACs can be highly influenced

by CYP3A4 and P-gp inhibitors and inducers

Métabolisme et Elimination des AOD

Drug-drug interaction or no drug-drug interaction ?

That is the question….

EHRA Practical Guidelines. Steffel et al. Eur Heart J 2018.

Interactions AOD-Anticancéreux

A prendre en compte +++, surtout si

inhibition

concomittante de 3A4/P-gp

HBPM prolongée > AOD ?

‡ TKI :

crizotinib, idelazib, imatinib, lapatinib,

nilotinib, lenvatinib, sunitinib, vandetinib

Hormonothérapies :

tamoxifène, enzalutamide, arbiraterone

Immunomodulateurs :

Cyclosporine, tacrolimus

Non recommandé (induction) Non recommandé (inhibition)

Envisager réduction posologique (inhibition)Précaution (induction)

Des Outils « théoriques » en ligne : Drug-drug Interaction Checker

Outils en ligne : Drugs.com →Interactions checker

Vers une Médecine Personnalisée

→ Identification des patients à risque hémorragique :

• Chirurgie récente (< 2 semaines)

• Traitement concomittant par AAP

• Cancer SNC ou métastase cérébrale ou cancer avancé et métastatique

• Traitement concomittant par AAP

• Cancer SNC ou métastase cérébrale ou cancer avancé et métastatique

• Cancers gastro-intestinaux et uro-génitaux

• Bevacizumab < 6 semaines, interactions médicamenteuse potentielles / AOD

(CYP3A4, P-gp…)

• Age avancé, insuffisance rénale, anémie, thrombopénie…

→ Toujours prendre en compte:

• Les contre-indications

• Les comorbidités

• Le risque hémorragique

• Les interactions médicamenteuses

• Les préférences du patients

Moik et al. ESMO open 2020

Farge et al. Lancet 2019

→ Un Outil gratuit

• Un traitement d’au minimum 3 mois est recommandé

pour les thromboses sur cathéter central

symptomatiques ; il est conseillé d’utiliser une HBPM. Les

AVK ou les AOD peuvent aussi être utilisés mais il

n’existe pas d’étude comparant ces différents

anticoagulants. [Avis d’experts]

• Le cathéter central peut être laissé en place s’il est

fonctionnel, bien positionné, non infecté et si l’évolution

des symptômes est favorable sous traitement

anticoagulant. Que le cathéter soit laissé en place ou

retiré, la durée du traitement n’est pas standardisée. [Avis

d’experts]

Recommandations 2019 pour le Traitement de la Thrombose veineuse sur cathéter central

Inchangée

Inchangée

Farge D, Frere C, et al. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581 Kraaijpoel et al. Blood 2019

Traitement Préventif

From: Venous Thromboembolism After Major Cancer Surgery: Temporal Trends and Patterns of Care

Trin et al. JAMA Surg. 2014;149(1):43-49.

OVERALL PREVALENCE OF IN-HOSPITAL VTE = 1.3%

(DVT+PE)

Estimated annual percentage increase of 4.0%

Incidence de la MTEV après Chirurgie Oncologique Majeure

Nationwide Inpatient Sample (NIS)

• n= 2 508 916

Trin et al. JAMA Surg. 2014;149(1):43-49.

Incidence de la MTEV après Chirurgie Oncologique Majeure

Nationwide Inpatient Sample (NIS)

• n= 2 508 916

Haas S et al. Thromb Haemost. 2005; 94: 814-9.

cancer

n=16,954

cancer

n=6124P

TVP post-op 0.61% 1.26% <0.0001

EP non fatale 0.27% 0.54% <0.0003

EP fatale 0.11% 0.41% <0.0001

Décès 0.71% 3.14% <0.0001

Risque x 2

Risque x 2

Risque x 4

Risque x 4

Quel est le risque de MTEV en milieu chirurgical chez les patients atteints d’un cancer ?

Agnelli, Ann Surg 2006; 243: 89-95.

Registre @RISTOS, n=2373 pts :

Cohorte Prospective en chirurgie oncologique

• MTEV=2.1%, n=50 pts (décès=0.8%, n=19 pts)

• Incidence variable selon le cancer

• 40% des évènements : après sortie de l’hôpital

• EP : 46% des décès post-op à 30 jours

Recommandations 2019 pour la Prophylaxie de la MTEV en milieu chirurgical

• HBPM en 1 injection par jour ou HNF en 3 injections par jour ; cette prophylaxie pharmacologique doit être

débutée 12 à 2 heures avant l’intervention et être poursuivie au moins 7 à 10 jours. Il n’y a pas de

données permettant d’affirmer la supériorité d’une HBPM sur une autre. [Grade 1A]

• Il n’existe aucune donnée justifiant l’emploi du fondaparinux comme alternative aux HBPM pour la

prévention primaire de la MTEV post-opératoire chez les patients atteints de cancer devant subir une

intervention chirurgicale. [Grade 2C]

• L’utilisation de la dose prophylactique d’HBPM la plus élevée est recommandée pour prévenir la MTEV

post-opératoire chez les patients atteints de cancer devant subir une intervention chirurgicale. [Grade 1A]

Inchangée

Inchangée

Inchangée


3 RCTs, 4 observational studies

n=2292 cancer patients

Faragasanu et al. Ann Surg Oncol. 2016 May;23(5):1422-30.

3 RCTs, 3 observational studies

n=2078 cancer patients

Guo et al. Annals of Surgery. 265(6):1087–1093

Benefit of extended Thromboprophylaxis

Recommandations 2019 pour la Prophylaxie de la MTEV en milieu chirurgical

• Une prophylaxie prolongée (4 semaines) par HBPM est indiquée pour prévenir la MTEV post-opératoire

après chirurgie majeure par laparotomie chez les patients atteints de cancer qui sont à haut risque de

MTEV et à faible risque hémorragique . [Grade 1A]

• Une prophylaxie prolongée (4 semaines) par HBPM est indiquée pour prévenir la MTEV post-opératoire

après une chirurgie laparoscopique, de la même façon qu’en cas de laparotomie . [Grade 2C]

• La prophylaxie mécanique n’est pas recommandée en monothérapie excepté quand les méthodes

pharmacologiques sont contre indiquées. [Grade 2B]

• La pose de filtre cave n’est pas recommandée . [Grade 1A]

Mise à jour

Inchangée

Inchangée

Inchangée


• Une prophylaxie par HBPM ou fondaparinux, en cas de clairance de la créatinine≥30 mL.min-1, ou par

HNF est recommandée chez les patients atteints de cancer hospitalisés et à mobilité réduite [Grade 1B].

Dans ce contexte, les AOD ne sont pas recommandés en routine [Avis d’experts]Mise à jour


Recommandations 2019 pour la Prophylaxie de la MTEV en milieu médical

• Chez les patients ambulatoires traités par chimiothérapie systémique, une prophylaxie pharmacologique

systématique par HBPM, AVK ou AOD n’est pas recommandée [Grade 1B]. Mise à jour



7,3

13,5

8,5

14,8

6

11,7

6,1

11,4

4,6

9,8

8,3

16,2

11,6

21,3

0

5

10

15

20

25

All Lung Colonrectum

Ovary Bladder Stomach Pancreas All Lung Colonrectum

Ovary Bladder Stomach Pancreas

Lyman et al. Oncologist. 2013.

AT 3.5 MONTHS AT 12 MONTHS

Cu

mu

lati

ve In

cid

ence

of

VT

E (

%)

Retrospective study, United States IMPACT health care claims database

N=24,479 cancer patients starting chemotherapy from January 2005 through December 2008

Spencer et al. Arch Intern Med. 2007

THROMPOPROPHYLAXIS WARRANTED

THROMPOPROPHYLAXIS NEEDS TO BE TARGETED

26% OF ALL VTE

74% OF ALL VTE

Shift in Cancer-associated VTE: predominance in the outpatient setting

PROTECHT Study

(n=1150)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

Placebo Nadroparin 3800 IU

3,9

2

Rate of VTE (%) at 4 months

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

Placebo Semuloparin 20 mg

3,4

1,2

Rate of VTE (%) at 3.5 months

SAVE-ONCO Study

(n=3212)

Agnelli et et al. N Engl J Med 2012; 366: 601-609.Agnelli et al. Lancet Oncol 2009;10: 943-949.

All Cancer Patients

Low event rates in

the placebo arm

Low event rates in

the placebo arm

RRR=49%RRR=65%

p = 0.02HR 0,36 (95% CI 0,21-0,60)

p < 0,001

Primary prophylaxis in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy

Di Nisio et al. Cochrane Database Syst Rev. 2016.

Updated Cochrane systematic review 9 studies, 3284 participants

LMWH significantly reduced symptomatic VTE : RR 0.54, 95% CI 0.38 to 0.75

13 studies, 6356 participants

No difference in major bleedings : RR 1.44, 95% CI 0.98 to 2.11


NNT* = 30

*Assuming a background risk of 71 symptomatic VTE events per 1000 patients


Di Nisio et al. Cochrane Database Syst Rev. 2016.

• Chez les patients ambulatoires traités par chimiothérapie systémique, une prophylaxie pharmacologique

systématique par HBPM, AVK ou AOD n’est pas recommandée [Grade 1B]. Mise à jour



Pancreatic Cancer and VTE

Frere et al. Gastroenterology. 2020

Bénéfice d’une Thromboprophylaxie Primaire chez les Patients avec Cancer du Pancréas métastatique ou localement avancé

CONKO-004 Study

(n=312)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Placebo Enoxaparin

15,1

6,4

Taux de MTEV(%) à 12 mois

0

5

10

15

20

25

30

Placebo Dalteparin

28

12

Taux de MTEV(%) à 12 mois

FRAGEM-UK Study

(n=123)

Marayevas et al. Eur J Cancer 2012; 48: 1283–1292.Pelzer et al. J Clin Oncol 2015; 33: 2028–2034.

66% réduction de risque

HR=0.40 (95 % CI, 0.19–0.83)

85% réduction de risque

RR= 0.42(95 % CI, 0.19–0.94)

• Une prophylaxie primaire pharmacologique par HBPM peut être indiquée chez les patients ambulatoires

atteints de cancer du pancréas localement avancé ou métastatique traités par chimiothérapie systémique

ayant un faible risque hémorragique [Grade 1B].

• Une prophylaxie primaire pharmacologique par HBPM n’est pas indiquée en dehors des études cliniques

chez les patients ambulatoires atteints de cancer du poumon localement avancé ou métastatique traités

par chimiothérapie systémique, y compris ceux ayant un faible risque hémorragique [Avis d’experts].

Inchangée

Mise à jour



Predictive Models for Cancer-associated VTE

Vienna CATS

score

PROTECHT

ScoreCONKO

Score

Khorana

Score

COMPASS-

CAT

Score

Simplified

Vienna CATS

score

ONCOTEV

Score

2008 2017 201820122010 2013

Tic-ONCO

Score

Predictive Models for Cancer-associated VTE : The Khorana Score

4066 Cancer patients initiating chemotherapy

Follow-up : 4 cycles chemotherapy

Primary outcome : VTE events

Prospective observational study“Awareness of Neutropenia in Chemotherapy”

2701 1365

Derivation cohort Validation cohort

No difference in baseline characteristics

Khorana et al. Blood 2008;111:4902-4907.



2701

1365

Derivation cohort

Validation cohort

60 VTE

28 VTE

88 VTE

Median follow-up :

73 days

2.2% 2.2%

4066

Study population

No difference in baseline characteristics



Derivationcohort

Validation cohort

Negative Predictive Value 98.5 % 98.5 %

Positive Predictive Value 7.1 % 6.7 %

Sensitivity 40 % 35.7 %

Specificity 88 % 89.6 %

C-index 0.7

External validation of the Khorana Score

Ay et al. Blood 2010; 116: 5377–5382.

819 Cancer patients who have not recently received

chemotherapy (within the last 3 months),

radiotherapy, and surgery (within the last

2weeks).

Follow-up : 2 years

Prospective observational study

Primary outcome : objectively confirmed VTE


Ay et al. Blood 2010; 116: 5377–5382.

17.7%

9.6%

3.8%

1.5%

Negative Predictive Value 94%

Positive Predictive Value 22.1 %

Sensitivity 31.9 %

Specificity 91.9 %

n=93

n=221

n=229

n=276

At 6 months

Prospective observational study

n=819 (61 VTE, 7.4%)

Median follow-up=656 days

7.1 %

40 %

dKS


Khorana et al. Thromb Res 2018

Study Type, specific patient population Duration Study

population

Low-risk (Score = 0);

rate of VTE

Intermediate –risk (Score = 1–2); rate of

VTE

High-risk(Score ≥ 3);

rate of VTE

Kearney et al. 2009 Retrospective 2 years 112 5% 15.9% 41.4%

Ay et al. 2010 Prospective 643 days 819 1.5% (0.6%–3.9%) Score = 1: 3.8% (1.9%–7.4%)

Score-2: 9.6% (6.2%–14.7%)

17.7% (95% CI: 11.0%–27.8%)

Moore et al. 2011 Retrospective, use of cisplatin 932 13% 17.1% 28.2%

Mandala et al. 2012 Retrospective, phase I 2 months 1415 1.5% 4.8% 12.9%

Verso et al. 2012 Retrospective 113 days 378 3% 11.1%

Moinat et al. 2014 Prospective, CVP 3 months 1097 NA NA OR 3.5 (95% CI 1–12.3)

Khorana et al. 2014 Prospective 3 months 35 NA NA 23%

Lustig et al. 2015 Prospective 3 months 580 4% NA 11% (score ≥ 2)

Santi et al. 2017 Pooled analysis, NHL NA 1717 2.2% (95% CI, NA) 4.5% (95% CI 2.3–6.7) 6.6% (95% CI 24–10.8)

Posch et al. 2016 Prospective 2 years 1685 Score = 1: HR 3.23 (1.53–6.81, p = 0.002)

Score = 2: HR 4.63 (2.20–9.75, p < 0.001)

HR 6.47(2.99–14.00), p < 0.001

Patell et al. 2016 Retrospective Hospitalization 2780 NA Score ≥ 2 OR 1.71 (1.16–2.59) OR 2.54 (1.29–5.03)

Parker et al. 2016 Retrospective Hospitalization 1398 1.4% 3.2% 5.4%

OR 3.9 (1.4–11.2)

Van Es et al. 2017 Individual patient level meta-analysis 6 months 3403 6.4% (combined intermediate/low risk) 9.8%

OR 1.6(95%-CI 1.1–2.2)

Douce et al., 2017 Retrospective 6 months, 3 years 1583 C statistic for score: 0.61 (6 months)0.59 (3 years)

CASSINI Evaluated Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Cancer Patients Receiving Systemic Therapy

Study population: Patients with various cancer

types initiating systemic chemotherapy at high risk

of VTE

Short design: Multinational, multicentre, randomized,

double-blind, placebo-controlled

phase IIIb superiority study

R

Rivaroxaban 10 mg od

Placebo

N=700

Rationale: To Rationale: Assess the efficacy and safety of rivaroxaban versus placebo for VTE prophylaxis in ambulatory

cancer patients initiating systemic cancer therapy and at high risk of VTE

CUS CUS CUS CUS

30-dayfollow-up

End of study or VTE-related death

180±3 days treatment period with follow-up visits every 8 weeks (±7days)

FPFV: Q4-15; LPLV: Q3-18

Indication: VTE prevention in patients with cancer

AA Khorana et al. N Engl J Med 2019;380:720-728.

Primary efficacy outcome :

1st episode of objectively documented major VTE

(proximal DVT or PE or VTE-related death) within the first

180 days (±3 days) after randomization

Study population:

Patients with :• newly diagnosed cancer site or

progression after partial remission • initiating systemic chemotherapy • at high risk of VTE (K. score≥2)

+2

+2

+1

+1

KS

<15 % ECOG≥2

Median Age : 63 yrs


CASSINI : Characteristics of the Patients

On-treatment

HR, 0.40; 95% CI, 0.20-0.80; P=0.007

Placebo, 6.41%

Rivaroxaban, 2.62%

=


Up to Day 180 (primary)

HR, 0.66; 95% CI, 0.40-1.09; P=0.101

Placebo, 8.79%

Rivaroxaban, 5.95%

38.7% of events in subjects who

had discontinued drug

ns

Rates of VTE (proximal DVT or PE or VTE-related death)

=

=

==

=

=

=

=

No difference in any safety endpoints

Rates of Major and CRNM Bleeding


Study population:

Patients with :• newly diagnosed cancer site or

progression after partial remission • initiating systemic chemotherapy • at high risk of VTE (K. score≥2)

Short design: Phase II, randomized, double-blind,

placebo-controlled

R

Abixaban 2.5 mg bid

Placebo

N=574

Rationale: To Assess the efficacy and safety of apixaban versus placebo for VTE prophylaxis in ambulatory cancer patients

initiating systemic cancer therapy and at high risk of VTE

End of study

Indication: VTE prevention in patients with cancer

30-dayfollow-up

180±3 days treatment period

Primary efficacy outcome :

1st episode of objectively documented major VTE

(proximal DVT or PE) within the first 180 days (±3 days)

after randomization

M Carrier et al. N Engl J Med 2019;380:711-719.

Apixaban for the Prevention of VTE in Cancer Patients (AVERT)

+1

+2

+2

+1

+1+1+1+1

KS

<15 % ECOG≥2

Mean Age : 61 yrs

DiscontinationRates

105/288 (36,4%)153/275 (55,6%)

AVERT: Characteristics of the Patients


Median duration of the treatment period :

• Apixaban group : 157 days (IQR 78-168)

• Placebo group : 155 days (IQR 83-168)

Median duration of follow-up : 183 days in each group

ITT Analysis

NTT = 17

HR, 0.41; 95% CI, 0.26 to 0.65; P<0.001)

HR, 2,00; 95% CI, 1,01 to 3,95; P=0.046)

=

ITT Analysis

AVERT: Efficacy and Safety Outcomes


G Agnelli. N Engl J Med 2019;380:781-783.

Cumulative Analysis of the CASSINI and AVERT Trials


• Chez les patients ambulatoires traités par

chimiothérapie systémique à risque intermédiaire

ou élevé de MTEV (cancer du pancréas ou score

de Khorana ≥2), en l’absence de saignement actif

et en l’absence de risque hémorragique élevé, une

prophylaxie pharmacologique par AOD

(rivaroxaban ou apixaban) est recommandée

[Grade 1B]

Nouveau

Score de KHORANA

Tumeurs à très haut risque : Estomac, Pancréas +2

Tumeurs à haut risque : Lymphome, Poumon, Vessie,

Gynécologique, Testicule+1

Plaquettes ≥ 350 G/L +1

Hémoglobine < 10 g/dL ou utilisation ASE +1

Leucocytes > 11 000/mm3 +1

IMC >35 kg/m2 +1

• Chez les patients atteints de myélome multiple et traités par IMIDs (thalidomide et lenalidomide) en

association avec des corticoïdes et/ou une chimiothérapie systémique, une prophylaxie primaire de la

MTEV est recommandée [Grade 1A]; dans cette situation les AVK à doses réduites ou thérapeutiques, les

HBPM à doses prophylactiques et les faibles doses d’aspirine ont montré des effets similaires sur la

prévention de la MTEV [Grade 2C].

Inchangée


Recommandations 2019 pour la Prévention de la Thrombose sur cathéter central

• L’utilisation d’anticoagulants n’est pas recommandée dans la prophylaxie de la thrombose veineuse sur

cathéter central. [Grade 1A]

• Le cathéter doit être insérés du côté droit, dans la veine jugulaire, l’extrémité distale du cathéter doit se

situer à la jonction veine cave supérieure oreillette droite. [Grade 1B]

• Pour les patients nécessitant la mise en place d’un cathéter veineux central, nous suggérons l’utilisation

d’un cathéter à chambre implantable plutôt que celle d’un PICC-line. [Guidance]

Inchangée

Inchangée

Nouveau


Situations Spéciales


• Chez les patients atteints de tumeurs cérébrales, les HBPM ou les AOD peuvent être utilisés pour le

traitement de la MTEV constituée. [Grade 2B]

• Une prophylaxie primaire par HBPM ou HNF, débutée en post opératoire, est recommandée chez les

patients atteints de tumeur cérébrale devant subir une intervention neurochirurgicale. [Grade 1A]

• Une prophylaxie primaire par HBPM ou HNF chez les patients atteints de tumeur cérébrale et ne devant

pas subir une intervention neurochirurgicale n’est pas recommandée. [Grade 1B]

Mise à jour

Inchangée

Inchangée



• En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 30 mL.min-1), une HNF avec relais précoce par

AVK (dès J1) ou les HBPM avec ajustement posologique en fonction de l’activité anti-Xa sont conseillées

pour le traitement de la MTEV constituée chez les patients atteints de cancer. [Avis d’experts]

• En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 30 mL.min-1), une compression veineuse peut

être utilisée. La prophylaxie pharmacologique doit être envisagée au cas par cas, et dans cette situation,

une HNF peut être utilisée. [Avis d’experts]

Inchangée

Inchangée



• Chez les patients atteints de cancer avec thrombopénie, des doses standard d’anticoagulants peuvent être

utilisées pour le traitement de la MTEV constituée si le taux des plaquettes est supérieur à 50 G.L-1 en

l’absence de signe hémorragique. Pour les patients avec un taux de plaquettes inférieur à 50 G.L-1, la

décision de traiter et le choix des doses d’anticoagulants doivent être discutés au cas par cas avec la plus

grande précaution. [Avis d’experts]

• Chez les patients atteints de cancer avec thrombopénie modérée (taux de plaquettes supérieur à 80 G.L-

1), la prophylaxie pharmacologique peut être utilisée si le taux de plaquettes est supérieur à 80 G.L-1 ; si le

taux de plaquettes est inférieur à G.L-1, la prophylaxie pharmacologique doit être discutée au cas par cas

et une surveillance rapprochée est recommandée. [Avis d’experts]

Inchangée

Inchangée



• Chez les femmes enceintes atteintes de cancer, les HBPM doivent être utilisées pour le traitement curatif

et la prévention de la MTEV. [Avis d’experts] Mise à jour

• En cas de chirurgie chez les patients obèses, il est nécessaire de considérer l’utilisation de la dose

prophylactique d’HBPM la plus élevée. [Avis d’experts]Nouveau


Pour plus d’informations

Site web ITAC: www.itaccme.com

Site web GFTC: www.thrombose-cancer.com

Site web ICTHIC: www.icthic.com/en

http://www.itaccme.com/

http://www.thrombose-cancer.com/

maladie thrombo embolique veineuse en oncologie … · 2020-05-17 · • 1ère cause de mort...

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