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Maladie d’Alzheimer
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Espérance de vie
France
Japon
2016 Femmes
85 ans
87 ans
Hommes
79 ans
81 ans
• Education• Alimentation• Surveillance médicale….
Augmentation du nombre de personnes atteints de pathologies associées à l’âge => 860 000 personnes atteintes de MA en France.
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Age: risque majeur de la maladie d’Alzheimer
Evolution du nombre de personne atteinte de démence en France métropolitaine (Estimation)
0
200
400
600
800
1000
1200
65 - 69 70 - 79 80 - 89 90 et +Classes d'âges
Nombre de personnes (103)
200420202040
200 000 nouveaux cas/an
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I- La maladie d’Alzheimer
Maladie neurodégénérative évolutive
Pertes de mémoire&
Désorientation spatiale&
Troubles du langage
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Maladie d’Alzheimer: maladie évolutive
Jack et al., 2013
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Jack et al., The Lancet Neurology, 2013
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Maladie neurodégénérative évolutive
• …………………• Stade préclinique, stade précoce• Stade modéré• Stade tardif
• Transmission génétique, mutations APP, PS1 PS2
• Forme familiale, gènes de vulnérabilité
• Forme sporadique, origine inconnue
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" La mémoire" René MAGRITTE 1936
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II- Caractéristiques de la maladie d’Alzheimer
Les lésions de la maladie
Plaques séniles Neurofibrilles
Signes de la dégénérescence neuronale dans le cortex cérébralColoration argentique.
Aloïs Alzheimer (1906)Psychiatre-neuropathologiste
(1864-1915)
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Imagerie cérébrale (IRM) des cerveaux aucours du vieillissement physiologique
Jeune 25 ans Agée (82 ans)
(Raz et al., 2005) • Dilatation ventriculaire• Diminution de l’épaisseur du cortex • Diminution du volume cérébral
Maladie d’Alzheimer : données neuropathologiques
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Perte des épines dendritiques
Jeune Âgé
Neurones pyramidaux dunéocortex chez le macaque rhésus(Duan et al., 2003)
Épines dendritiques
Vieillissement cérébral physiologique La maladie d’AlzheimerDégénérescence neuronale
Atrophie cérébrale• Mort neuronale• Perte synaptique• Perte des épines dendritiques
Protéine Tau
Plaque amyloïde
Différences entre vieillissement physiologique versus pathologique
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Atrophie cérébrale
Cerveau humain “normal” Cerveau humain “malade Alzheimer”
Suivi longitudinal dans le temps de l’évolution de l’atrophie
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Les lésions de la Maladie d’Alzheimer
Plaques séniles Neurofibrilles
Diagnostic de la dégénérescence neuronale dans le cortex cérébral.Analyse post-mortem
Agrégation de peptide β-amyloïde Agrégation de protéine Tau hyperphosphorylée
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Maladie d’Alzheimer : processus complexe
Inflammation et rôle de la microglieDysfonctions métaboliques
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III- Analyse par imagerie cérébrale
Bernard et al., Neurobiol. Aging, 2007
Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf)
Tomographie par émission de positons (PET)
Cerveau & Psycho,23, 2007
Atrophie du cortex cérébral et de l’hippocampe
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IV- Données anatomiques
Perturbation de la mémoire explicite et spatiale
Localisation des lésions
HippocampeCortex cérébral
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Chez l’homme, les plaques apparaissent dans le cortex enthorhinal puis dans l’hippocampe. Ensuite, elles se développement d’abord dans les aires polymodales (cortex associatif frontal et temporal) puis dans les aires unimodales (cortex primaires).
Une fois formées, les plaques amyloïdes ne régressent plus.
Les neurodégénérescences neurofibrillaires sont localisés dans l’hippocampe, le noyau basal de Meynert (neurones cholinergiques) et dans le cortex. Une corrélation a été établie entre la densité des dégénérescences neurofibrillaires et la gravité de la MA.
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Evolution des plaques amymoïdes
Braak et al., 1991
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Evolution des dégénérescences neurofibrillaires
Braak et al., 1991
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Dégénérescence : perte de réseaux de neurones
Désagrégation des réseaux de neurones.Disparition de neurones et de synapses.
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V- Modifications cellulaires
Plaques amyloïdes
Dégénérescences neurofibrillaires
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Formation du peptide β-amyloïde
Le peptide Aβ est formé à partir du clivage de l’APP par les enzymes β-sécrétase et par le complexe γ-sécrétase.
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La protéine Tau hyperphosphorylée
• Atteinte du cytosquelette• Altération du transport axonique• Désintégration cellulaire
La protéine Tau hyperphosphorylée forme des agrégats qui induisent des dégénérescences neurofibrillaires .
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VI- Génétiques et épigénétiques
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De l’expression des gènes à l’activité cellulaire
Robinson et Nestler, Nature Rev Neurosci 2011
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Contrôle de l’expression des gènes
Acétylation des histones
Méthylation des cytosines
Modification de la transcription des protéines.
Contrôle de la transcription
Structure tridimentionnelle de la chromatine
Marqueurs épigénétiques
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Les gènes de susceptibilité
Le site Alzheimer Research Forum, repertorie les gènes impliquées dans la MA,Site: www.alzgene.org
APOε4CLU (APOJ),CR1,PICALM…
Bertram & Tanzi Genome wide association studies in Alzheimer’s disease. Human Mol Genetics, 2009.Lambert et al. Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer’s disease. Nature Genetics, 2009.Harold et al. Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer’s disease. Nature Genetics, 2009.
GWA studies: analyse d’épidémiologie génétique par association des identifications génétiques avec des traits particuliers après séquençage à haut débit du génome et analyse informatique.
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VII- Difficultés de diagnostics précoces
•Différentes pathologies ayant des similitudes • Stade préclinique, stade précoce
• Dépression
• Démences fronto-temporale
• Pathologies à corps de Lewy
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SensorialitéÉmotionMotricité
Perte de neurones
Perte de fonctions cognitives
Fonctions préservées
Modification de comportement
Perte de mémoirePerte de repère spatial
& temporel
Perte de repères Insécurité
Modifications du fonctionnement cérébral
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Facteurs de risques de la MA
5% de formes héréditaires95% de formes sporadiques
1er facteur : L’âge
Gènes impliqués :APP chromosome 21PSEN1 chromosome 14PSEN2 chromosome 1 TAU chromosome 17(MAPT)APOE ε4 chromosome 19
Gènes de susceptibilitéCLU (APOJ)CR1 & PICALM (2009)Plus d’une 100 gènes répertoriés (Alzgene forum)
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Dépistage précoce
Mild Cognitive impairment (MCI)
• Tests de mémoire
• Imagerie cérébrale
Tests neuropsychologiques, tests linguistiquesMMSE
• Détection de marqueurs dans le LCR
Détection des plaques par Pittsburg compound-B (PIB)
Peptides amyloïdesProtéine Tau hyperphosphorylée
Troubles de la mémoire
Atrophie du cortex et de l’hippocampe
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Slosman et al., Brain Res Rev, 2001
Imageries cérébrales et langage
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VIII- Les médicaments
Les anti-cholinestérasiques:- Tacrine (Cognex)Premier utilisé et retiré pour toxicité hépatocytes- Donezepil (Aricept)- Rivastigmine (Exelon)- Galantamine (Reminyl) (+ agoniste nicotinique)
Antagoniste NMDA:Memantine (Ebixa)
En cours de test:EHT202 (Action sur GABAa, stimulerait α-sécrétase, neuroprotection)Clioquinol (Antibiotique, anti-inflammatoire, chélateurs Cu et Zn)
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Médicaments
Accompagner Le maladeLa famille, l’aidant principalL’équipe médicale
IX- Parcours de soins
Stabiliser
Mobiliser les capacités préservéesLes capacités sensoriellesL’ajustement émotionnel
Améliorer la communicationLe mot, la voix, le geste, le visage, le corps
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Mobiliser toutes les capacités cérébrales possibles
Apaiser, réconforter
Ne pas s’acharnerEncourager, renforcer
Autre espace-temps
Respecter