m c04 2009
TRANSCRIPT
Medicinal Chemistry & Molecular DesignPrograma de doctorado: “Mechmod”
Universitat de Girona
Dr. Antonio DelgadoProfesor Titular de la Universidad de BarcelonaFacultad de FarmaciaUnidad de Química Farmacéutica (Unidad Asociada al CSIC) (Abril-Mayo 2009)
UNIVERSITAT DE BARCELONA
MC04: Physico-chemical properties and biological activity
¿Qué es un fármaco?
Compuesto químico de estructura bien definida con utilidad terapéutica o de diagnóstico.Su asociación con los componentes necesarios para proporcionar una forma de dosificación adecuada da lugar al medicamento.
El fármaco es es el principio activo de un medicamento
¿Qué es una droga?
Materia prima de origen animal o vegetal que contiene uno o varios principios activos y que no ha sufrido manipulación, salvo la necesaria para su conservación
Hit: Substance that produces a significant response in a screen (usually isolated enzymes or cell extracts) designed to reveal promising substances.
Lead: A molecular modification of a hit that produces promising activity in a whole cell, intact organ system or whole animal, confirming the relevance of the activity found in the initial screen.
Candidate drug: A lead that shows promising properties in more than one relevant animal species suffering from a model disease.
Clinical candidate: Selected molecule for further development and biological evaluation in humans.
Drug: Molecule that has passed successfully through all the above stages and advances into human use.
Some basic concepts
Stages in new drug discovery and development process
HitCompound
STAGES IN DRUG ACTION
PHARMACEUTICALPHASE
PHARMACOKINETICPHASE
PHARMACODINAMICPHASE
AdministrationLiberation
AbsortionDistributionMetabolismElimination
Drug-receptorinteraction
BIOAVAILABILITY
POTENCY
BIOLOGICALRESPONSE
Estructura de la membrana lipídica
O
P O-O
O
CH2
+N
MeMe
Me
CH CH2
O OO O
O
P O-O
O
NH3+
P O-O
O
CH2 CH CH2
O OO O
CH2 CH CH2
O OO O
OHOH
HO
HO
O
OH
cabeza polar
cola hidrófoba
fosfatidil colina fosfatidil etanolamina fosfatidil inositol
P O-O
O
CH2 CH CH2
O OO O
O
fosfatidil serina
NH3+
COO-
Estructura de algunos de los glicerofosfolípidos más representativos
ADMET
CYP2D6
Distribution BIOAVAILABILITY
HSA
DistributionAlbumin acidic / neutral compoundsAcid 1-glycoprotein basic compounds
N
HN
Cl
O
OH
oxazepam
O O
OH CH3
Owarfarin
• Fixation to plasmatic proteins
• Blood-Brain Barrier (BBB)
• Placenta
• Localization in tumours
Metabolism and Toxicity• Cytochrome P450 enzymes
• First pass effect
• Metabolic polymorphisms
• Activation / deactivation
• Drug interactions
Excretion
N
S CH3
CH3
O
H
COOH
HHN
O
penicillin G
• Lungs: general anaesthetics• Bile• Sweat• kidneys: drug interactions
Procesos que determinan la biodisponibilidad de un fármaco según su vía de administración
La biodisponibilidad es el porcentaje de la dosis de un fármaco que llega hasta el órgano o tejido en el que lleva a cabo su acción.
Circulaciónfármacoligado
absorción
membranalipídica
membranalipídica
interacción con elcentro receptor del órgano diana
RESPUESTA BIOLOGICA
pulmón riñón intestino
metabolismo hepático:activación metabólica
degradación metabólica
almacenamientoen tejido adiposo
administraciónintravenosa
aire espirado orina heces
ruta enteral:oralrectalsublingualespray nasalparche dérmicoaerosol o inhalador
ruta parenteral:inyecciónintramuscular (i. m.)inyecciónsubcutánea (s. c.)
fármacono ligado
PHYSICOCHEMICAL MODELS FOR DRUG TRANSPORT THROUGH MEMBRANES
• Passive Diffusionfrom high to low concentrationdirectly dependent on concentrationno saturation
• Facilitated Diffusionfrom high to low concentrationsaturation
• Active Transportfrom low to high concentrationrequires energysaturation
PHYSICOCHEMICAL PROPERTIES AFFECTING DRUG DIFFUSION THROUGH MEMBRANES
• Size
• Solubility in water
• Ionization degree (pKa/pH)
• Lipophilicity: partition coefficient
Absorption
dCdt
-K · A (C1 - C2)
d= Ley de Fick
N COO– )
OH )
N COORCOOH
CO NH
R O R' CHO R CO R'
N CO N RO CO N
), carboxilato (amonio (
alcohol, fenol (
amina ( ), ácido carboxílico ( ), éster (
amida ( )
)
éter ( ), aldehído ( ), cetona ( )
urea ( ), carbamato ( )
> 6 carbonos
3 - 4 carbonos
3 carbonos
2 - 3 carbonos
2 carbonos
cada grupo: disuelve:
+
HO
+NH3
COO-
HONH2
COO-
insoluble
HO
+NH3
COOHpH > 7pH < 7
solublesoluble
Solubilidad en agua. Potencial disolvente de algunos grupos funcionales
Grado de ionización
COO-
COOH COOH COO-
NH3 NH2 NH2 NH3
membrana interiorexterior
F
F
F
F
F
F
F
F
+ +
Representación esquemática de la difusión pasiva de un fármaco con un grupo ionizable
(3.2)
Ka
+
Ka = [ RCOO
-] [H
+]
[ RCOOH ]
[ RCOOH ]
[ RCOO-]
[H+] = Ka
[ RCOO-]
[ RCOOH ]-log [H
+] = -log Ka + log
pH = pKa + log[ RCOO
-]
[ RCOOH ]
RCOOH RCOO-
H+
(3.4)
pH = pKa + log[ RCOO
-]
[ RCOOH ]
[ RCOO-]
[ RCOO-] + [ RCOOH ]
% ionización = x 100
% ionización = 100
1 + antilog (pKa - pH)
= grado de ionización = % de ionización
100
1
1 + antilog (pKa - pH) =
Grado de ionización
Ecuación de Henderson-Hasselbach para ácidos
pH = pKa + log[ RNH2
]
[ RNH3+]
[ RNH3+]
[ RNH3+] + [ RNH2 ]
% ionización = x 100
% ionización = 100
1 + antilog (pH - pKa)
(3.5)
= grado de ionización = % de ionización
100
1
1 + antilog (pH- pKa) = (3.3)
Ka+
Ka = [ RNH2
] [H+]
[ RNH3+]
[ RNH3+]
[ RNH2 ]
[H+] = Ka
[ RNH2 ]
[ RNH3+]
- log [H+] = - log Ka + log
pH = pKa + log[ RNH2
]
[ RNH3+]
R-NH3+
R-NH2 H+
Grado de ionización
Ecuación de Henderson-Hasselbach para bases
Solubilidad en lípidos: coeficiente de reparto
=solubilidad en tampón fosfato (pH = 7,4)
solubilidad en n-octanolP
Pexperimental=
1 - P
1 - =
D
Corrección de P en función del grado de ionización
Predicción de la absorción oral a partir de las propiedades físico-químicas: Reglas de Lipinski
Solubilidad en lípidos clog P 5 (log P calculado según Hansch) mlogP 4,15 (log P calculado según Moriguchi)Peso molecular 500Grupos dadores de enlace de hidrógeno 5Grupos aceptores de enlace de hidrógeno 10
nº de enlaces de H dadores
nº d
e e
nla
ces
de
H a
cep
tore
s
peso molecular
log
P (
Mo
rigu
chi)
5
4.15
2
0
-2
200 350 500
12
10
8
6
4
2
0 2 4
• Molecular weight < 500• Lipophilicity, octanol/water partition coefficient
Log P <5• Number of hydrogen bond donors
OH + NH < 5• Number of hydrogen bond acceptors
N + O <10
C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy, P. J. Feeney, Adv. Drug Delivery Rev. 23 (1997) 3-25
Metabolismo
•Proceso de destoxificación por el que cualquier fármaco o molécula extraña al organismo (xenobiótico) experimenta diversas transformaciones químicas que tienden a incrementar su solubilidad en agua con objeto de facilitar su eliminación.
•Los procesos de metabolización tienen lugar principalmente en el hígado, aunque también pueden producirse biotransformaciones metabólicas en la mucosa intestinal, pulmones, riñones o plasma.
Metabolismo
En general, se distinguen dos fases en los procesos metabólicos:
Fase I: En la que se crean grupos polares a través de reacciones enzimáticas de oxidación, reducción o hidrólisis.
Fase II: En la que los grupos polares existentes en los xenobióticos o en sus metabolitos de Fase I experimentan procesos de conjugación con moléculas endógenas de elevada polaridad. De este modo se forman especies hidrosolubles que pueden eliminarse por vía renal.
Metabolismo
Procesos metabólicos de Fase I
Oxidaciones
Desalquilaciones(N-, O-, S-)
Reducciones
Procesos metabólicos de Fase I
Hidrólisis
Procesos metabólicos de Fase II: Conjugaciones Glucurónidos, Sulfatos, Conjugación con glutation,
Conjugación con aminoácidos
O NH–COCH3
OHOHO
OH
HOOC
O-glucurónido delparacetamol
HOOC
NH2
O
HN
SH
NH
O
COOH
HN
S
COOH
RO
CH3
glutatión (Glu-Cys-Gly)
1) glutatión-S-transferasa2) cisteil-glicinasa3) acetilasa
ácido mercaptúrico
R-X
OCH2
O OHP
OH
HO
O
OP
OH
O
OS
O
HO
O N
NN
N
NH2
HN CH3HOCH2
HO
OH
CH3 CH3
HN CH3HOCH2
O
OH
CH3 CH3SHO
O
Osalbutamol
(PAPS)
Consecuencias de los procesos metabólicos
Desactivación
Activación
Cambio de actividad
Metabolitos tóxicos
Metabolitos tóxicosFormación de quinonas
HO
HN
O
CH3
O
N
O
CH3
HO
HN
O
CH3
S-Glut
HO
HN
O
CH3
S-Prot.
O
O
HO
OH
O
HN
O
CH3
paracetamol
cit P450 HS-Glut
HS-Prot
alquilaciónirreversible
Hb-Fe2+
metahemoglobinemiaHb-Fe3+
citotoxicidad
R-SH
R-S-S-R
A
radical libre
Toxicidad metabólica del paracetamol
Metabolitos tóxicos“Alertas estructurales”
Structural Alert Reactive metabolite
Aliphatic amines Iminium ion
Alkylhalides Acylhalides
Alkynes Ketene, oxirene
Anilines/anilides Quinone-imine, nitroso metabolite
Arenes, bromoarenes Arene oxide
Benzylamines Nitroso, oxime
Carboxylic acids Acyl glucoronides
Cyclic secondary amines N- Hydroxy or nitroxide metabolite
Cyclopropylamines -Unsaturated carbonyl metabolite
Dibenzazepines Nitrenum ion
Formamides I socyanate
Furans -Unsaturated dicarbonyl
Hydantoins Free radical
Structural Alert Reactive metabolite
Hydrazine, hydrazide Diazene or diazonium ion
Hydroquinones p -Benzoquinone
Methylenedioxyphenyl o- Quinone
3-Methyleneindoles Imine-methide
Michael acceptors I ntrinsic electrophilicity
Nitrobenzenes Nitroso derivativeo- or p -Alkylphenols o- or p- Quinone methide
Sulfonylureas I socyanate
Thiazoles Thioamide, glyoxal
Thiazolidinediones -Ketoisocyanate
Thiols Disulfides
Thiophenes -Unsaturated dicarbonyl
Thioureas S- oxide, isocyanate
A.S.Kalgutkar and J.R. Soglia, Exper.Opin.Drug.Metab.Toxicol. 2005, 1(1), 91-142A.S.Kalgutkar et al., Curr.Drug.Metab. 2005, 6, 161-225
CHEMICAL NATURE OF THE BIOLOGICAL TARGET
Membrane lipids
Proteins enzymesmembrane receptors
1) ion channels2) G-protein-coupled receptors3) kinase-linked receptors 4) intracellular receptors
Nucleic acids
Saccharides (involved in cell signalling)
Lipids: non-specific action on the cellular membrane
• Polyenpolyolic antibiotics
O
O
OH OH
OH
OH OH O
OH
CH3
CH3HOOC
HO
OHOH
O
HO OH
NH2
anfotericina B
• Ionophore antibiotics
Lipids as specific target receptors(lipid rafts)
• Cytoplasmatic membrane microdomains. Aggregates of SLs, cholesterol and proteins that modify the physicochemical properties of the membrane.
• Responsible for antigen presentation, pathogen infections or intracellular trafficking and sorting, among other functions
Dianas biológicas: ProteínasEnzimas
Reactivo
Producto
Estado de transición
Energía de activación
G
sin catalizador
Reactivo
Producto
Nuevo estado de transición
con catalizador
Energía
G
Energía de activación
Energía
tiempo tiempo
Diagrama comparativo del perfil de energía de una reacción química en ausencia y en presencia de un catalizador
E + SES
E + P
ES‡
EP
G°
t
(A) : Inhibidores análogos del sustrato(B) : Inhibidores análogos del producto final(C) : Inhibidores análogos del estado de transición
(A)
(C)
(B)
Aproximaciones generales al diseño de inhibidores enzimáticos
Aproximaciones generales al diseño de inhibidores enzimáticos: Estructura 3D e interacciones ligando-proteína
Rayos XModelización
Conocimiento del centro activo
CHEMICAL NATURE OF THE BIOLOGICAL TARGET
• Membrane lipids
• Proteins enzymesmembrane receptors
1) ion channels2) G-protein-coupled receptors3) kinase-linked receptors 4) intracellular receptors
• Nucleic acids
• Saccharides (involved in cell signalling)
Receptors: 1) ionic channels; 2) G-protein-coupled receptors3) kinase-linked receptors ; 4) intracellular receptors
Secondary messengers: cAMP
Signal amplification: kinase cascade
Intracellular receptors (steroid hormones)
enzimaAB
enzimaBC inhibidorBC
Receptor
Agonista
AntagonistainhibidorAB
AUMENTO DE LA RESPUESTA
BIOLÓGICA
DISMINUCIÓN DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA
respuesta biológica
A B
C
Complementariedad entre la inhibición enzimática y la acción directa sobre un receptor específico
Interacción de los fármacos con sus dianas biológicas
G = H – TS (4.9)
Biofase FármacoH<0
S>0
H2O
Interacción de los fármacos con sus dianas biológicasTipos de enlaces
Interacción de los fármacos con sus dianas biológicasEnlace covalente
N
S
O
NH CH3
CH3
O
O
O
R
OHN
H
HH
HN
SNH CH3
CH3
O
O
O
R
N
H
HH
Transpeptidasa
O
CO
Transpeptidasainactivada
Mecanismo de inactivación del enzima transpeptidasa por la acción de un antibiótico ‑lactámico
Interacción de los fármacos con sus dianas biológicasEnlace covalente
XN
X
R
GN
G
R
N
HN
NN
N N
HN
NN
H2N OR
O NH2
O OOP
O
O P
O
R N
Cl
Cl
R N
Cl
R N
Nu
Cl
R N
Nu
Nu
DNADNA con alteraciones
en la secuencia
Nu
Nu
hidrólisis separaciónde purinas
DNA con alteracionesen la secuencia
_
+
_
T A
G C
C G
C G
A T
T A
G C
C G
C G
A T
T A
C
C
+
+
C G
A T
H2O
H2O H2O
Q1 · Q2
K · r2F =
Orientación de la molécula
Efectivos a distancias cortas
Importantes por su abundancia
Enlace iónico
Dipolo: F 1/r4
vdW: F A/r 12-C/r6
ISÓMEROScompuestos con la misma
fórmula empírica
ISÓMEROS ESTRUCTURALEScompuestos que difieren en laconectividad de sus atómos
ESTEREOISÓMEROScompuestos con la misma constitución que
difieren en la disposición espacial de sus átomos
DIASTEREÓMEROSestereoisómeros con distintas distancias
entre átomos o grupos de átomos
ENANTIÓMEROSestereoisómeros con distinta configuración
en todos sus elementos estereogénicos
ISOMERIA
Interacción de los fármacos con sus dianas biológicasTopología molecular: quiralidad
Propiedad de un objeto de ser diferente, y por tantono superponible, con su imagen especular
cheir (griego)= mano La quiralidad es la consecuencia de la presenciade elementos estereogénicos en la molécula
Interacción de los fármacos con sus dianas biológicasTopología molecular: configuración y actividad
Modelo de la interacción por tres puntos
OHN
OH
CH3
CH3
(S)-propanololbloqueante -adrenérgico ER:130
Eutómero: Enantiómero más activo Distómero: Enantiómero menos activo
Cociente Eudísmico (Eudismic Ratio, ER): relación de actividadesde ambos enantiómeros
HN
NH
O
OCH2CF3
CF3CH2O
flecainidaantiarrítmico
*
HO
HO
COOH
NH2H3C
L--metildopaantihipertensivo
Diferencias farmacodinámicas entre enantiómeros
Diferencias farmacocinéticas entre enantiómeros
O O
OH
CH3
O
(S)
Absorción
Unión a proteinas plasmáticas
terbutalina
warfarina
El distómero, (S)-terbutalina, promuevela permeabilidad del eutómero a travésde la membrana intestinal.
in vivo ER: 2-5in vitro ER: 6-8
El eutómero, (S)-warfarina, se encuentramás extensamente unido a proteinasplasmáticas que el distómero.
NHtBu
OH
HO
OH
(R)
Agroquímica
Aditivos alimentarios
CH3
H2C CH3
limoneno(R) olor de limón
(S) olor de naranja
*
HOOC
NH2
NH
O
COOCH3
aspartamo(S,S) dulce
(R,R) amargo
O
Cl
ClO
CH3
O
H3CO
(R)-diclofop-metilherbicida
(inhibidor del ácido indolil-3-acético, hormona de crecimiento vegetal)
NN
N
OH
CH3
H3CCH3
Cl
23
placobutrazol(2R,3R) fungicida
(2S,3S) regulador delcrecimiento vegetal
Diferencias no farmacéuticas entre enantiómeros
H3C
N
O
CH3
CH3
CH3
O
H
32
propoxifeno(2S,3R) (+) analgésico(2R,3S) (-) antitusivo
Cl
Cl
OHOOC
O
CH3*
indacrinona(R) diurético
(S) uricosúrico
NH
HNO2
CH3H3C
H3COOC
CF3
R(+) Bay K 8644antagonista de los canales de calcioS(-) agonista de los canales de calcio
Enantiómeros con efectos duales
Toxicidad diferencial entre enantiómeros
NH
O O
N
O
O
talidomida(R) sedante
(S) teratógeno
Toxicidad diferencial entre enantiómeros
Reducción de la dosis que se administra.
Reducción de la variabilidad de efecto entre pacientes.
Reducción de la toxicidad.
Ventajas del empleo del eutómero
La actividad terapéutica reside principalmente en un enantiómero.
Fármaco con un bajo índice terapéutico (IT=DL50/DE50).
Toxicidad asociada al distómero.
Siempre y cuando no exista inversión o racemización metabólicas.
Eutómero vs. racémico