luigi dogliotti - università di torino - oncologia medica, aou s. luigi orbassano (to) diagnosis...

Luigi Dogliotti

- Università Di Torino -

Oncologia Medica, AOU S. Luigi Orbassano (TO)

Diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors of the

gastrointestinal tract

Roma, 11-12 aprile 2008

TUMORI CARCINOIDI: ANALISI DI 8305 CASITUMORI CARCINOIDI: ANALISI DI 8305 CASI

Sopravvivenza a 5 aa (%) per sede e stadio di malattiaSopravvivenza a 5 aa (%) per sede e stadio di malattia

Modlin, 1997

Sede del tumoreSede del tumore

StomacoIleoColonAppendiceRettoColecistiPancreasAltri siti del trattodigestivoPolmoneOvaioTutte le sedi (media±SE)

LocalizzatoLocalizzato

64,364,970,794,081,083,0––

85,095,079,7±4,3

Met. Reg.Met. Reg.

39,965,544,484,646,70,00,03,3

70,1–50,6±9,9

Met. Dist.Met. Dist.

10,035,920,533,718,3–26,225,0

13,713,321,8±3,0

CRITERI DELLA CLASSIFICAZIONE OMSCRITERI DELLA CLASSIFICAZIONE OMS

Schema classificativo uniforme per tutte le sediSchema classificativo uniforme per tutte le sedi

1) Tumori endocrini ben differenziati

2) Carcinomi endocrini ben differenziati (a basso grado di malignità) 3) Carcinomi endocrini scarsamente differenziati (ad alto grado di malignità)

4) Neoplasie miste esocrine-endocrine

CARATTERISTICHE DIFFERENZIALI TRA CARATTERISTICHE DIFFERENZIALI TRA FORME BEN E SCARSAMENTE DIFFERENZIATEFORME BEN E SCARSAMENTE DIFFERENZIATE

• Struttura organoide• Citologia tipica• Attività proliferativa scarsa

(Ki67 <2%)• p53 non espressa

• Struttura solida• Citologia atipica• Attività proliferativa marcata

(Ki67 >2%)• p53 spesso espressa

Marcatori endocriniMarcatori endocriniCromogranina A ++ (+/-)

Sinaptofisina ++

NSE ++

Cromogranina A -

Sinaptofisina ++

NSE ++

Tumore endocrinoben differenziato

• A comportamento benigno• A prognosi indefinita• Carcinoma endocrino ben differenziato (basso grado)

Carcinoma endocrinoscarsamente differenziato(alto grado)

MARCATORI BIOUMORALI ASPECIFICI

•Cromogranina A

•NSE

•PP

MARCATORI BIOUMORALI SPECIFICI

•Insulina (peptide C)

•5-HIAA

•Gastrina

•VIP

•Glucagone

•Somatostatina

Il dosaggio della Cromogranina A plasmatica èIl dosaggio della Cromogranina A plasmatica è

raccomandato per:raccomandato per:

diagnosi differenziale (soprattutto per i tumori diagnosi differenziale (soprattutto per i tumori

non secernenti)non secernenti)

follow-up dopo chirurgiafollow-up dopo chirurgia

monitoraggio durante terapia medicamonitoraggio durante terapia medica

Il dosaggio della Cromogranina A plasmatica èIl dosaggio della Cromogranina A plasmatica è

raccomandato per:raccomandato per:

diagnosi differenziale (soprattutto per i diagnosi differenziale (soprattutto per i

tumori non secernenti)tumori non secernenti)

follow-up dopo chirurgiafollow-up dopo chirurgia

monitoraggio durante terapia medica.monitoraggio durante terapia medica.

CROMaNETCROMaNET::

Studio Osservazionale per la valutazione della Cromogranina A circolante come marker per la

diagnosi ed il follow-up dei tumori neuroendocrini (NET)

CROMaNETCROMaNET

Comitato Scientifico:

Dogliotti L., Oncologia Medica, Università di Torino, OrbassanoDogliotti L., Oncologia Medica, Università di Torino, Orbassano

De Braud F., Oncologia Medica, IEO, MilanoDe Braud F., Oncologia Medica, IEO, Milano

Delle Fave G., Gastroenterologia, Università Cattolica, RomaDelle Fave G., Gastroenterologia, Università Cattolica, Roma

Tomassetti P., Gastroenterologia, Università di Bologna Tomassetti P., Gastroenterologia, Università di Bologna

Degli Uberti E., Endocrinologia, Università di FerraraDegli Uberti E., Endocrinologia, Università di Ferrara

Gion M., Centro Regionale per I marcatori tumorali, Gion M., Centro Regionale per I marcatori tumorali, Ospedale di VeneziaOspedale di Venezia

OBIETTIVI DELLO STUDIOOBIETTIVI DELLO STUDIO

FASE I (diagnosi)FASE I (diagnosi)

FASE II (follow-up)FASE II (follow-up)

Obiettivo primario dello studio è quello di Obiettivo primario dello studio è quello di validare il significato clinico del dosaggio della validare il significato clinico del dosaggio della Cromogranina A circolante, nella diagnosi e nel Cromogranina A circolante, nella diagnosi e nel follow-up dei pazienti affetti da NETs.follow-up dei pazienti affetti da NETs.

FASE I (diagnosi):FASE I (diagnosi):

CCorrelazione tra i livelli ematici di CgA e:orrelazione tra i livelli ematici di CgA e:

· · Sede di malattiaSede di malattia

· V· Volume della massa neoplastica (tumor bulk)olume della massa neoplastica (tumor bulk)

· · Presenza/assenza di metastasi Presenza/assenza di metastasi

· Attività proliferativa · Attività proliferativa del tumore (Ki67)del tumore (Ki67)

· · Presenza/assenza di sindrome specificaPresenza/assenza di sindrome specifica

· · Presenza/assenza di recettori della Presenza/assenza di recettori della

somatostatina somatostatina

(octreoscan)(octreoscan)

··Altri markers tumore-specifici.Altri markers tumore-specifici.

FASE II (follow up)FASE II (follow up)

Correlazione tra i livelli ematici di CgA e la Correlazione tra i livelli ematici di CgA e la ripresa di malattia (anticipazione ripresa di malattia (anticipazione diagnostica)diagnostica)

CCorrelazione tra i livelli ematici di CgA e la orrelazione tra i livelli ematici di CgA e la risposta al trattamento risposta al trattamento

Correlazione tra i livelli ematici di CgA e Correlazione tra i livelli ematici di CgA e di markers tumore-specifici per quanto di markers tumore-specifici per quanto riguarda la ripresa di malattia e la riguarda la ripresa di malattia e la risposta al trattamentorisposta al trattamento

DISTRIBUZIONE DEI CENTRI DISTRIBUZIONE DEI CENTRI ADERENTIADERENTI

ONCOLOGIAONCOLOGIA

ENDOCRINOLOGIAENDOCRINOLOGIA

MEDICINA GENERALEMEDICINA GENERALE

CHIRURGIACHIRURGIA

GASTROENTEROLOGIGASTROENTEROLOGIAA

CromAnetCromAnet

• Da Aprile 2003 a Ottobre 2004 sono stati arruolati 278 pazienti in 40 centri italiani

• 261 pazienti valutabili (7 pazienti dropped out e mancano 10 campioni basali

per CgA)

Pazienti arruolati per tipo di tumore primitivoPazienti arruolati per tipo di tumore primitivo

TIPO di TIPO di TUMORETUMORE

SEDE del TUMORE SEDE del TUMORE PRIMITIVOPRIMITIVO NN %%

Tumore Tumore neuroendocrino neuroendocrino GEPGEP 218218 83.5%83.5%

Intestino Intestino 102102 46.8%46.8%

Pancreas Pancreas 7373 33.5%33.5%

StomacoStomaco 2626 11.9%11.9%

FegatoFegato 44 1.8%1.8%

EsofagoEsofago 33 1.3%1.3%

UnknownUnknown 1010 4.5%4.5%

Total of pts at basal evaluation N=261

CromAnet Pazienti arruolati per gruppo di registrazione

*Pazienti che non appartengono a nessuna delle categorie precedenti

New diagnosis58%

Relapse18%

Stable disease23%

Other*1%

Totale pazienti arruolati N=278

CromAnet Tumori endocrini digestivi: associazione a

sindrome

Totale pazienti con tumore neuroendocrino del tratto gastroenteropancreatico N=218

CromAnet Tumori endocrini digestivi: classificazione

(WHO 2000)

3 721

5133

79

27

2

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Syndrome Associated Not Syndrome Associated

PoorlydifferentiedendocrinecarcinomaWell-differentiedendocrinecarcinomaEndocrinetumour

Missing

Totale pazienti con tumore neuroendocrino del tratto gastroenteropancreatico N=218

Int J Biol Markers. 20(3):156-68, 2005.

Comparison between two methods in Comparison between two methods in the determination of circulating the determination of circulating

chromogranin A in neuroendocrine chromogranin A in neuroendocrine tumors (NETs): results of a tumors (NETs): results of a

prospective multicenter observational prospective multicenter observational studystudy.

A. Leon, M. Torta, R. Dittadi, E. degli Uberti, M.R. Ambrosio,A. Leon, M. Torta, R. Dittadi, E. degli Uberti, M.R. Ambrosio, G. Delle Fave, F. De Braud, P. Tomassetti, M. Gion, G. Delle Fave, F. De Braud, P. Tomassetti, M. Gion,

L. Dogliotti.L. Dogliotti.

Endocrine Related Cancer: 14, 473-482, 2007Endocrine Related Cancer: 14, 473-482, 2007

Chromogranin A as a marker of Chromogranin A as a marker of neuroendocrine neoplasia: a italian neuroendocrine neoplasia: a italian

multicenter studymulticenter study

M.C. Zatelli, M. Torta, A. Leon, M.R. Ambrosio, M. Gion, M.C. Zatelli, M. Torta, A. Leon, M.R. Ambrosio, M. Gion,

P. Tomassetti, F. De Braud, G. Delle Fave, L. Dogliotti P. Tomassetti, F. De Braud, G. Delle Fave, L. Dogliotti

and E. degli Uberti.and E. degli Uberti.

NET: therapeutic options

Interventional RadiologyTACE (Trans-Arterial-Chemo-Embolization)TAE (Trans-Arterial-Embolization)RF (Radiofrequency)SIRT (Selective Internal Radiation Therapy) HIFU (High Intensive Focused Ultrasound)

Nuclear MedicinePRRT (PeptideReceptorRadioTherapy)

111I, 90Y, 177Lu

Medical therapiesSomatostatin Analogs (Octreotide, Lanreotide, SOM230)

Interferon-alpha2bChemotherapy

New DrugsmTOR-Inhibitors (Everolimus, Temsirolimus)Antiangiogenesis (Bevacizumab, Endostatin)

Multitargeted Inhibitors (Sunitinib, Sorafenib, PTK)EGFR-Inhibitors (Gefitinib)

Stereotactic radiotherapyHypertermia

SurgeryResection (primary, metastases)

OLT (Orthotopic Liver Transplantation)

NET: new therapeutic options

SIRT (Selective Internal Radiation Therapy) HIFU (High Intensive Focused Ultrasound)

177Lu

SOM230

mTOR-Inhibitors (Everolimus, Temsirolimus)Antiangiogenesis (Bevacizumab, Endostatin)

Multitargeted Inhibitors (Sunitinib, Sorafenib, PTK)EGFR-Inhibitors (Gefitinib)

OLT (Orthotopic Liver Transplantation)

NET SOM 230 (Pasireotide)

Phase II - 45 pts with symptoms uncontrolled by octreotide LAR

Symptoms PR 9 pts e CR 2 pts (11/45)OR 9 SD at 6 months

Abdominal pain 30%Nausea 27%Weight loss 22%Fatigue 22%Glucose AE 24%Most discontinuation because of GI AE

SOM 230 3001200 µg sc bid every 3 days

Kvols et al., ASCO 2006, abs 33867

SOM 230 (PASIREOTIDE)

A Phase III, multicenter, randomized, blinded efficacy and safety study of pasireotide LAR vs

octreotide LAR in patients with metastatic carcinoid tumors whose disease-related

symptoms are inadequately controlled by somatostatin analogues

Clinical Trial Protocol CSOM230C2303

ongoing

Chemioterapia nei tumori neuroendocrini avanzati: studi di fase II

Autore Schema Risposte obiettive

Kulke MH, Cancer 2004

Gemcitabine 1000mg/mq settimanale

0/18

Ansell M, Am J Clin Oncol 2004

Topotecan 1.5 mg/mq/die ogni 21 gg

0/22

Kulke MH, Cancer Invest 2004

Docetaxel 75 mg/mq ogni 21 gg

0/21

Bajetta E, Cancer Chemother Pharmacol 2007

Capecitabine 2000 mg/mq/die + Oxaliplatin 130 mg/mq ogni 21 gg

3/13 (poorly diff. NET)

8/27 (well diff. NET)

Chemioterapia in combinazione con la Chemioterapia in combinazione con la bioterapia in pazienti selezionatibioterapia in pazienti selezionati

Esiste un razionale?

Somatostatina: consolidata nei NET ben differenziati

5FU: attivo e poco tossico in tumori a lenta crescita

Somatostatina apoptosi meccanismo recettoriale

5-FU apoptosi danno al DNA

Somatostatina controllo diarrea da 5-FU

5-FU + 5-FU + -IFN NEL TRATTAMENTO DEI NET-IFN NEL TRATTAMENTO DEI NET

Autori Schedula Risposte Carcinoidi Altri NETCarcinoidi Altri NET

AndreyevAndreyev 5FU 200 mg/m5FU 200 mg/m22/die IC +/die IC + et al. 1995et al. 1995 -IFN 3 MIU x 3/week 7/15 (47%)-IFN 3 MIU x 3/week 7/15 (47%) 3/9 (33%) 3/9 (33%)

Hughes etHughes et 5FU 750 mg/m5FU 750 mg/m2 2 x 5 die +x 5 die +al. 1996al. 1996 -IFN 3 MIU x 3/settim -IFN 3 MIU x 3/settim 0/15 0/15 -- --

PapamichaelPapamichael 5FU 400 mg/m 5FU 400 mg/m22 + Leucovorin + Leucovorinet al. 1998et al. 1998 600 mg/m600 mg/m2 2 x 2 die + x 2 die + -IFN -IFN

6 MIU x 3/settim 6 MIU x 3/settim 2/11 (18%) 2/11 (18%) -- --

Infusione protratta di 5fluorouracile in associazione ad octreotide a lento rilascio in pazienti con neoplasia neuroendocrina avanzata non a piccole cellule

- Studio clinico di fase II - Disegno a 2 stadi

Coordinatore: Luigi Dogliotti

Co-investigatori: Oscar Bertetto

Libero Ciuffreda

Mauro Papotti

Rete Oncologica Piemontese

•Obiettivo primario: --attività dello schema

•Obiettivi secondari: --tempo a progressione (TTP) --controllo dei sintomi correlati alla iperproduzione ormonale --effetto del trattamento sull’espressione dei marcatori tumorali specifici e aspecifici --tollerabilità del trattamento

--sopravvivenza

5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: OBIETTIVI

5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: SCHEDULA

5FU 200 mg/m2/die, in infusione continua endovenosa fino ad un massimo di 9 mesi

OCTREOTIDE LAR 20* mg i.m., ogni 28 giorni, fino a progressione

*eventualmente 30 mg

Pazienti N° 29

Età mediana (range) 59 anni (26-80)

Sesso

Uomini 15 (52.0%)

Donne 14 (48.0%)

ECOG

0 11 (37.9%)

1 17 (58.6%)

2 1 (3.5%)

5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: caratteristiche pazienti

Sede del tumore primitivo

Pancreas 13 (44.8%)

Sconosciuta 7 (24.2%)

Piccolo intestino 7 (24.2%)

Appendice 1 (3.4%)

Colon 1 (3.4%)

N° Sedi di metastasi

< 2 sedi 13 (44.8%)

> = 2 sedi 16 (55.2%)


Sintomi al basaleDiarrea 6 (20.6%)Flushing 4 (13.8%)Altro 10 (34.5%)Ipoglicemia 2 (6.9%)Sindrome da carcinoide 4 (13.8%)Mediana %KI67 (range) 5.0 (1 - 10)Livelli di Cromogranina A circolante

Normali 2 (7%)Elevati 27 (93%)


3 mesi 6 mesi

Stabilizzazione 12 (46.2%) 10 (47.6%)

Risposta parziale

8 (30.8%) 6 (28.6%)

Risposta completa

4 (15.4%) 5 (23.8%)

Progressione 2 (7.6%) -

Non valutabile 3 8

5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: RISPOSTE BIOCHIMICHE

Risposte cliniche (RECIST)

Stabilizzazione 20 (69.0%)

Risposta parziale

7 (24.1%)

Risposta completa

-

Progressione 2 (6.9%)

5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: RISPOSTE CLINICHE (Criteri Recist)

5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: ATTIVITA’

2 PAZIENTI CON STABILIZZAZIONE DI MALATTIA E 1 PAZIENTE IN REMISSIONE PARZIALE SONO STATI SOTTOPOSTI AD

INTERVENTO CHIRUGICO

(DI CUI 1 RADICALE)

!!!!

5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: TOSSICITA’

Maggior grado di tossicità WHO (29 pts)

1 2 3

Anemia -- 2 (6.9%) -- Trombocitopenia 1 (3.4%) -- -- Neutropenia 2 (6.9%) 2 (6.9%)-- Astenia 9 (31%) 2 (6.9%) -- Nausea-vomito 7 (24.2%) 1 (3.4%) --

Diarrea 16 (55.1%) 2 (6.9%) 1 (3.4%) Sindrome mani-piedi 4 (13.8%) 4 (13.8%) 2 (6.9%) Mucosite 4 (13.8%) 2 (6.9%) 1 (3.4%)

Colelitiasi 1 (3.4%) -- --

• Bassa crescita cellulare

• Co-espressione di recettori di fattori di crescita e ligandi cellulari

• Secrezione di molecole biologicamente attive che interagiscono attraverso vie autocrine e paracrine supportando la crescita tumorale

• Elevata vascolarizzazione

TUMORI NEUROENDOCRINI E “TARGET THERAPY”

Molecular targets in neuroendocrine cells

PDGFRa bFGFPDGFRß IGF-1C-kit TGFa EGFRVEGFHIF-IaHIF-2aCA9CD34MetSCFmTORaFGF

TARGET THERAPY E NEOPLASIE NEUROENDOCRINE

TARGET FARMACO Via di somm.

Recettori con attività tirosina chinasi (VEGFR2, PDGFRß, KIT, RAF)

SUNITINIB

SORAFENIB

orale

orale

Tirosina chinasi dell’EGFR

GEFITINIB orale

mTOR EVEROLIMUS (RAD001)

TEMSIROLIMUS

orale

orale

PDGFR-a, -b; KIT;

Bcr-Abl

IMATINIB orale

VEGF BEVACIZUMAB endovena

Improved progression free survival, and rapid, sustained decrease in tumor perfusion among patients with advanced carcinoid treated with bevacizumab

James C. Yao, ASCO 2005

Trial design

Stable dose of octreotide x 2 months

Random assignment

Bevacizumab

(+ octreotide)

PEG Interferon

(+ octreotide)

18 weeksBevacizumab + PEG Interferon

(+ octreotide)

Progression free survival in patients treated with Bevacizumab or PEG Interferon

Yao J. et al., ASCO 2005

Progression free survival at week 18

Yao J. et al., ASCO 2005

Best Confirmed Radiologic Response to Therapy (RECIST)

PR SD PD

Pancreatic NET (n=17)4 (24%)

12 (70%)

1 (6%)

Carcinoid (n=12) 0 (0%)11 (92%)

1 (8%)

Overall (Carcinoid + Pancreatic NET; n=29)4 (14%)

23 (79%)

2 (7%)

Phase II study of temozolamide and bevacizumab in patients with advanced neuroendocrine tumors.

Kulke M.H., JCO, ASCO 2006

A phase II study to evaluate the efficacy of SU11248 in patients with unresectable neuroendocrine tumors.

Kulke HM, Eur J Cancer Suppl. 2005;3:204(Abstract 718)

Conclusions• Sunitinib mesilate (SU11248) has modest single agent activity in patients with advanced non resectable neuroendocrine tumours

• Toxicity of Sunitinib mesilate is manageable and rarely resulted in tratment discontinuation

• The high incidence of stable desease in this study may be in part attributable to treatment effect, but should be interpreted with caution given the natural history of this desease

• Further study to explore the efficacy of Sunatinib mesilate in patients with neuroendocrine tumour are warranted


ASCO, 2007

Nutrients

mTOR

S6K1 4E-BP1

eIF-4E

Protein Synthesis

Cyclin D1 HIF-1 Glut1LAT1

Cell growth Angiogenesis Nutrient

uptake

mTOR activation supports cancer cell growth

RAPAMYCIN (Sirolimus, Rapamune®)

CCI-779 (Temsirolimus)

AP23573RAD-001

(Everolimus, Certican®)

mTOR inhibitors

Easter island (Rapa Nui) soil

Streptomyces hygroscopicus

Phase II study of Temsirolimus in advanced neuroendocrine carcinoma

Duran et al., Br J Cancer 2006

37 progressive pts

EfficacyPR 5.6% (95% CI 0.6-18.7%)TTP 6 months1-y OS 71.5%

Toxicity all gradesFatigue 78% Hyperglycaemia 69% Rash/desquamation 64%

Temsirolimus effectively inhibited the phosphorylation of S6 (P=0.02).

Higher baseline levels of pmTOR (P=0.01) predicted for a better response.

Increases in pAKT (P=0.041) and decreases in pmTOR (P=0.048) after treatment were associated with an increased TTP

Phase II study of Temsirolimus in advanced neuroendocrine carcinoma

Duran et al., Br J Cancer 2006

mTOR- inhibitor + IGFR-inhibitor

sst-analogIGF

VEGFIGFR / VEGFR

PI3K

PKDI

TSC1

PTEN

TSC2

p53

mTORRAD001

Translation p70S6K

AKT

O’Reilly et al., Cancer Res 2006

Phase II study of RAD001 plus Octreotide LAR

Metastatic WD NET

Single-arm

Cohort 1 30 pts (RAD 5 mg/day)

Cohort 2 30 pts (RAD 10 mg/day)

Octreotide LAR 30 mg I.M. q 4 w

Yao et al., ASCO 2007


Baseline PD 65%

Baseline SD 27%

Most pre-treated

Pancreatic 29 (48%)

Midgut 16 (27%)

Liver mets 95%



G3-4 non-hematological toxicity

5 mg 10 mg

Mucositis 6% 9%

Fatigue 15% 6%

Diarrhea 9% 13%

Skin rash 6% 3%

Pneumonitis 0 3%



G3-4 hematological toxicity

5 mg 10 mgThrombocytopenia 3% 6%Anemia 3% 3%Leukopenia 3% 6%Hyperglicemia 3% 13%Hypoglicemia 6% 0Hypertrigliceridemia 0 6%Hypophosphatemia 6% 16%Hypokaliemia 3% 3%Elevated AST 3% 3%Elevated ALT 0 6%Hyperbilirubinemia 0 3%



Efficacy by dose level

Overall 5 mg 10 mgn=60 n=30 n=30

PR 12 (20%) 4 (13%) 8 (27%)

SD 43 (72%) 22 (73%) 21 (70%)

PD 5 (8%) 4 (13%) 1 (3%)

PFS 59 w 50 w 62 w



PFS in pts with PD at study entry = 50 w (95% CI 34-66)

PFS in pts with SD at study entry = 73 w (95% CI 65-80)

MOS not reached

2-year survival rate 78%


RAD001 In Advanced Neuroendocrine TumorsRADIANT

RADIANT-1: Phase 2 open label study of RAD001 in advanced pancreatic neuroendocrine tumors after failure of chemotherapy (2239)

RADIANT-2: Phase 3 double-blind placebo-controlled study of RAD001 in pts receiving Octreotide LAR for advanced carcinoid tumors (2325)

RADIANT-3: Phase 3 double-blind placebo-controlled study of RAD001 in advanced pancreatic tumors (2324)

Angiogenesis biomarkers: bFGF, VEGF, PLGF, sVEGFR1,and sVEGFR2.

mTOR biomarkers: pAKT, pS6, PTEN expression, Ki 67,and PI3K mutation.

Bevacizumab in associazione ad Octreotide a lento rilascio e Capecitabina in pazienti con neoplasia neuroendocrina

ben differenziata e in fase avanzata.

Acronimo “XELBEVOCT”

Studio clinico nazionale di fase II

Coordinatore: Prof. Luigi Dogliotti

Co-investigatori: Prof. Alfredo Berruti

Dr.ssa Maria Pia Brizzi

SCHEDULA DI TRATTAMENTO

OCTREOTIDE LAR, 20-30 mg i.m. ogni 4 settimane

CAPECITABINA, 2000 mg/die

BEVACIZUMAB, 5 mg/Kg ogni 2 settimane

Chemioterapia metronomica e “target therapy”: razionale

• Carcinomi neuroendocrini altamente vascolarizzati indicazione all’utilizzo di farmaci antiangiogenetici

• Chemioterapia metronomica

Inibizione continua nel tempo di angiogenesi e vasculogenesi

Ridotta tossicità rispetto alla massima dose tollerata (MTD)

Risposta al trattamento anche in neoplasie farmaco resistenti

Potenziale associazione prolungata con terapie target

• Bevacizumab attività pre-clinica e clinica antitumorale in tumori a lenta crescita (carcinoma colo-rettale)

OBIETTIVO PRIMARIO

Testare l’attività antitumorale in termini di risposte obiettive (Criteri Recist) del bevacizumab in combinazione con analoghi della somatostatina e capecitabina somministrata secondo modalità metronomica.

OBIETTIVI SECONDARI

Valutare la tossicità e il profilo di tollerabilità della associazione.

Valutare la durata della risposta, il tempo a progressione, il tempo a fallimento del trattamento e la sopravvivenza.

• Campione previsto: 36 pazienti

• Centri partecipanti: 5 centri

• Inizio arruolamento: Dicembre 2006

Studio “XELBEVOCT”

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Documents

analisi di

cga slide

trattamento slide

malattia e

venezia slide

diagnosi fase

followup fase

tumore sede