ナノ空間インピーダンスセンサによる病原性微生物検査装置

名古屋大学 中里 和郎

ライフイノベーション（イオンセンサ）No.8

LSIチップ上でのインピーダンス計測技術

2

① 病原性微生物（ウィルス、細菌、原虫など）の1分子検出

② 高集積センサ・アレイ

採取量（mL)をナノ空間に分割して並列計測

No.9 LSIチップ上でのインピーダンス計測技術

①センシング領域対象

大腸菌 pL

②センシング数*

108

ウィルス fL 1011

① ②

* 採取量100mL

ウエルへの捕集、フロー系によりセンサ数は 104 ~ 106

ナノ空間インピーダンスセンサによる病原性微生物検査装置

名古屋大学 中里 和郎

名古屋大学（電子工学）昭和大学（臨床分析化学）

(株）メムス・コア(株）アイシン・コスモス研究所長瀬産業（株）

オンチップ・インピーダンス回路

CBCM (charge

based capacitance

measurement)

回路面積が大きく、消費電力大

キャパシタの充放電を伴わないため高感度・低雑音・低消費電力

スイッチト・キャパシタ回路のため

キャパシタンスは測れるがイン

ピーダンスは測れない

半導体集積回路設計に必要な

配線容量等の測定

・外部の測定器では接続に伴う寄生成分のため微小なインピーダンスの測定は不可

・センシング領域のすぐ近くで測定するオンチップ化が必須

電圧変換型

（従来）

交流電流を交流電圧に変換し、そ

の後にローパス・フィルターを通す

電流一環方式

（新規考案）交流電流のまま検波・平滑化

q = 1 @Q=Hq= -1 @Q=L

DD

SS

Bn

Bpp

Bp

Q

𝑖+= 𝑞

𝑖+−𝑖−

2

𝑖−Z

𝐼𝑆

𝑣𝑝𝑝𝑖𝑜𝑢𝑡Q

SS out

3

=𝑣𝑝𝑝

𝜋Re 𝑌 ∙ cos𝜑 + Im 𝑌 ∙ sin𝜑

𝑖𝑜𝑢𝑡 𝜑

𝜔𝑡

𝜔𝑡𝑣

𝑣𝑄

Z averaging

𝑣𝑄

𝑖𝑖

𝑣

𝑖𝑜𝑢𝑡

𝑣𝑝𝑝

𝑖𝑜𝑢𝑡

Ve

i

S

𝐶𝑖

𝑉𝐿

𝑉𝑜

電流の積分をキャパシタの充電で行う

𝑉𝑜 = 𝑉𝑖 −1

𝐶𝑖න𝑖𝑜𝑢𝑡 𝑑𝑡

𝐶𝑖𝑖𝑜𝑢𝑡

回路は電源電圧の範囲内でしか動作しないのでキャパシタの放電が必要

𝑉𝑖

従来方式

新しい方式charge pump

スイッチによる放電問題点・スイッチに伴う channel charge injection により精度が出ない・3個の opampで構成する等、多くの回

路が提案されているが回路が複雑となり面積が大きくなる

charge pumpを用いた D-S方式

・電荷保存則により channel charge injectionの問題を解決・charge pump 時にも入力電流を受け付ける

𝑉𝑜

電流の平滑化

QS

S

Q𝑡 𝑡

channel charge

4

絶縁膜

溶液

S1 S2

current-mode mixer

current-mode DS ADC

20b digital data

Q𝑄⨂ 𝑖1 − 𝑖2

𝑖1 − 𝑖2

𝑖1

𝑖1

𝑖2

𝑖2

𝑣𝑠1

𝑣𝑠1

𝑣𝑠1 𝑣𝑠2

𝑣𝑠2

𝑣𝑠2

金電極2金電極1保護膜

イオンセンサ仕様

ガードによる寄生容量削減

0

1

2

3

4

10

30

50

70

90

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6

Power [W]

チップ内ばらつき

DT

[℃]

チップ中央温度

T[℃

]

NaCl 10mM

50mW

低消費電力化の要求

パイロット試作量産

（100万個/年）

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000ホトマスク代

実装費

MEMS工程

CMOS集積回路製造費

チップ価格（円）

低価格化の要求

製品仕様・チップ価格 < $10・装置価格 < $1000

高精度化の要求

0.6mm 2-polySi 3-metal ホトマスク 17枚

5mm 電極・保護膜・流路 ホトマスク 5枚

標準CMOS

メムス・プロセス

チップ仕様4,096 センサアレイ5V or 3.3V 単一電源消費電流 10mA以下周波数 10Hz – 3 MHz印可交流電圧振幅 10mV ~ 3V検出交流電流範囲 1pA ~ 1mA

オンチップ差分検出ガード

高速化の要求

大規模センサアレイによる超並列計測

5

60mm

60m

m

current-modeATC

TDC

ATC: analog to time converterTDC : time to digital converter

64 x 64インピーダンス・センサアレイ

6,970mm

7,4

90m

m

6

64 x 1インピーダンス・センサアレイ

10mm

100mm

100mm

6,970mm

7,4

90m

m

電極の自由度大

7

pL空間でのインピーダンス計測を実証

イオン水による動作確認

𝑅𝑏

𝑅𝑎

𝐶𝑎

𝐶𝑑

0 1

𝑅𝑎 + 𝑅𝑏

1

𝑅𝑏

𝜔 =

1𝑅𝑎

+1𝑅𝑏

𝐶𝑎

𝜔 = 0 𝜔 = ∞

Re[𝑌]

Im[𝑌] 𝜔 =1

𝐶𝑑 𝑅𝑎 + 𝑅𝑏

回路特性に起因溶液のインピーダンス

f [kHz]

Re[

Y]

[m

S]

-0.5

0

0.5

1

1.5

2

10 100 1000

DI1mM10mM100mM

Re[Y ] [mS]

Im[Y

] [m

S]

-1

0

1

2

3

4

5

-2 0 2 4 6

DI1mM10mM100mM

10kHz 3MHz

1/D

Re

[ Y

]

[W]

y = 8.95E+02x + 2.53E+05

0.E+00

1.E+05

2.E+05

3.E+05

4.E+05

5.E+05

6.E+05

0 100 200 300

NaCl:100mM

75mM

50mM

25mM

NaCl electric conductivity [W・cm]

8

プロット

大腸菌原液10倍希釈

大腸菌原液100倍希釈

大腸菌原液1000倍希釈

希釈液のみ

溶液検出領域の平均菌数

0

0.14

1.4

14

𝜀∗ = Τ𝑌 𝑓平行平板換算誘電率

104 105 106 107

f [Hz]

0

0.1

0.2

0.3

e* [

nF]

104 105 106 107

f [Hz]104 105 106 107

f [Hz]

ポリスチレンビーズ

死菌生菌

K. Asami, Colloids and Surfaces B;

Biointerfaces, 119 (2014) 1-5

生菌

死菌オンチップ・インピーダンス計測により数個の大腸菌の検出に成功

大腸菌の検出

検出容積 50mL

参考

9

採取検体と抗体ビーズを混合

磁石によりビーズを集める

上澄み液の除去

所要時間10分

洗浄液を入れる

磁石

インピーダンス検出

センサへ導入

所要時間0.5分

１～２回

センサへ導入

断面図 平面図

大腸菌 絶縁膜

MOSFET

検出電極

抗体

項目 目標

試薬 不要

大腸菌検出範囲 1 – 107 CFU/mL

検出時間 採取から10分

生菌の検出

選択的な生菌の検出

大腸菌検出のプロセスと仕様

10

応用

・工業・製薬用水等向け無菌検査・飲料水、環境中の菌類検出ビジネス

採取検体と抗体ビーズを混合

インライン・モニターフィールド検査 イムノアッセイ

・製薬用水の無菌検査

・被災地や発展途上国の安全な水の確保

・特定の病原性微生物検出

・院内感染の早期発見・重病化防止、病院内の安全確保

・飲料メーカーでの品質管理

病原性微生物（ウィルス、細菌、原虫など）や異物（ナノプラスチック等）混入検出

11

0.1

1

10

100

1

10

100

1000

10000

100000

BC

T-0

01

BC

T-0

02

BC

T-I

BC

T-II

BC

T-II

I

BC

T-II

Ii

2014BCT-001

3 kg

20 kg250 x 350 x 450

150 x 320 x 130BCT-002

130 x 100 x 55 650 gBCT-II2017

71 x 135 x 23 243 g

BCT-III2019

2015 BCT-I

開発中

BioCMOS

ブース：第8ホール8A-605(株式会社ミトリカブース内で展示)

半導体集積回路の医療・環境応用

サイズ (mm) 重さ

85 x 170 x 55 882 g

57 x 123 x 15 153 g

(バッテリー含む)

(スマートフォン含む)

重さ [kg]

体積 [cm3]

BCT-IIIi

12