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LABORATORIO DE QUÍMICA ORGÁNICA II

Licenciatura en Química. 9º Cuatrimestre.

Curso 2005-2006.

Objetivos: En este módulo de laboratorio se pretende abordar nuevos aspectos experimentales

de la Química Orgánica, como son el estudio de la estereoselectividad con la que transcurre un

proceso químico, o la quimioselectividad de una transformación sobre un compuesto

polifuncionalizado. Así mismo, se abordarán dos procedimientos para la construcción de enlaces C-C

y se estudiará un ejemplo de cómo el resultado de una reacción depende de que las condiciones

experimentales sean de control cinético o termodinámico. Finalmente, se procederá al aislamiento de

productos de fuentes naturales con el doble objetivo de mostrar al estudiante como la naturaleza es

fuente inagotable de productos orgánicos y de que el estudiante profundice en las técnicas de

cromatografía.

NORMAS GENERALES:

La asistencia a las clases es obligatoria. Las prácticas no se recuperan, por lo cual las faltas de

asistencia o puntualidad deberán ser debidamente justificadas.

El alumno deberá cumplir en todo momento las normas de funcionamiento y seguridad

establecidas en el laboratorio.

Cada alumno dispondrá de un cuaderno de laboratorio, que deberá estar siempre puesto al día.

Obligatoriamente, el alumno acudirá al laboratorio en cada sesión con la práctica a

realizar convenientemente preparada, de acuerdo con lo se indica en el apartado “Cuaderno de

Laboratorio”.

Se considera indispensable para el trabajo en este laboratorio el dominio de las técnicas

de laboratorio estudiadas en otros cursos de esta misma disciplina.

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NORMAS DE FUNCIONAMIENTO:

Cada alumno debe traer obligatoriamente para cada sesión:

• Bata de laboratorio de algodón.

• Gafas de seguridad en buen estado, sin defectos en la zona de visión.

• Guantes de goma.

• Espátula o cucharilla.

• Cuaderno de laboratorio tipo gusanillo. No son aceptables hojas sueltas ni archivadores

de los que se puedan extraer hojas de forma individual.

No se permitirá el acceso al laboratorio a los estudiantes que no dispongan de bata, gafas

de seguridad, guantes o cuaderno de laboratorio.

Es obligatorio el uso de gafas y bata durante toda la sesión de prácticas, así como

disponer de un par de guantes individualmente. Están totalmente desaconsejadas las lentillas, por el

riesgo que suponen en un laboratorio de Química Orgánica.

Durante los primeros cinco minutos de cada sesión cada pareja revisará el puesto de trabajo

para comprobar que tiene todo el material correspondiente, que se indica en una hoja plastificada que

hay en cada taquilla. Si sobrase material, se depositará en la zona del laboratorio indicada por el

profesor. Si faltase material, se buscará en la zona de material excedente antes de solicitarlo al profesor. Si fuese necesario solicitar material al profesor, hay que hacerlo escribiendo en una hoja

dispuesta a tal efecto, en la que se indicará la pieza o piezas que faltan y el grupo y número de

taquilla. Del mismo modo, en caso de rotura de material se solicitará inmediatamente al profesor la

reposición de la pieza, debiendo entregar la pieza rota, junto con una hoja en la que se describa la

pieza rota y el grupo y número de taquilla.

El material de prácticas que no sea necesario para la realización de la práctica correspondiente

deberá guardarse en la taquilla.

Los resultados de las prácticas se irán anotando en las hojas entregadas a tal efecto por el

profesor, a medida que se vayan obteniendo. Estas hojas hay que llevarlas al laboratorio cada día, y

mantener la información al día. Cuando el profesor lo indique, se entregarán los resultados

(reflejados en la hoja de resultados) y los productos al profesor.

Al final de cada sesión, se llevará a cabo la limpieza del puesto de trabajo y recuento del

material. El material se debe depositar en los cajones de las taquillas si estuviera seco. Si el material

está mojado se dejará en las cestas, preparadas para ello, dentro de la vitrina. Nunca se dejará en la

pila. Por turnos, dos parejas se encargarán de limpiar las zonas comunes (balanzas, pilas, quitar papeles, etc.) para asegurarse de que el laboratorio se queda en buenas condiciones.

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CUADERNO DE LABORATORIO: El cuaderno debe estar en posesión del alumno

durante toda la estancia en el laboratorio, puesto al día. En cualquier momento podrá ser revisado

por el profesor. La escritura debe ser legible y la presentación clara. En el cuaderno de laboratorio se

distinguirán dos partes:

A) Redacción de la memoria de la práctica, en la que se presentan de una forma ordenada y completa los puntos indicados a continuación:

• Introducción. Objetivo de la práctica.

• Estudio bibliográfico de las reacciones a realizar: mecanismo y función de cada

sustancia en la reacción.

• Material y metodología.

• Características físicas, químicas y toxicidad de reactivos y productos.

• Composición probable de la mezcla de reacción.

• Diagrama de flujo con el conjunto de operaciones necesarias para llevar a cabo la

práctica, en el que se indiquen los distintos pasos a seguir, junto con las sustancias que

cabe esperar que estén presentes en cada paso hasta llegar al producto final.

• Observaciones experimentales.

• Conclusiones y resultados.

B) Notas tomadas durante la preparación de la práctica y durante su realización. Es decir,

anotaciones sobre todos los puntos a tener en cuenta antes de realizar el proceso experimental

(material, condiciones, productos, toxicidad, método operacional etc.) así como las observaciones

llevadas a cabo al realizar la experiencia y los resultados obtenidos.

EVALUACIÓN: Para determinar la calificación final se tendrá en cuenta, tanto el trabajo en

el laboratorio como la resolución de las cuestiones que el profesor plantee. En el primero de los

aspectos se incluye la elaboración del diario, que debe llevarse al día, así como los resultados

obtenidos y la actitud que el estudiante mantenga durante todas las sesiones del laboratorio, sinolvidar el respeto a las mismas normas de seguridad presentadas en módulos anteriores.

Los procedimientos experimentales que se presentan a continuación están optimizados y

deberán adaptarse a las cantidades que en cada una de las experiencias se propone. Las experiencias

continuadas requerirán, por tanto, adaptar las cantidades de reactivos y disolventes al peso de materia

de que se disponga.

Este símbolo indica que en este momento cada miembro de la pareja se podrá dedicar a

actividades diferentes, de acuerdo con las indicaciones del profesor:

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1. Preparación del Ácido 4-vinilbenzoico. (Tiempo: 2 sesiones)

Bibliografía: Experimental Organic Chemistry, L.M. Harwood and C.J. Moody, Ed.

Blackwell Sci. Publ. Oxford, 1989, 588

Libro de Texto recomendado: Advanced Organic Chemistry, M. Smith; J. March., Wiley 5th

Ed, 2001.

En general, los reactivos orgánicos los podemos clasificar en dos categorías: electrófilos (odeficientes en electrones) y nucleófilos (o ricos en electrones). Dentro de la segunda categoría hay

una gran diversidad de sustratos útiles en la preparación de moléculas orgánicas.

Una de las reacciones más utilizadas en síntesis orgánica para la construcción de enlaces C-C

es la reacción de Wittig y sus variantes. En general consiste en la preparación de un doble enlace

C=C a partir de un grupo carbonilo y un carbanión estabilizado por heteroátomo (P, N, Si). En esta

experiencia vamos a preparar el reactivo carbaniónico (iluro de fósforo) necesario para la

construcción de un alqueno según una reacción de Wittig. Los iluros de fósforo se preparan porreacción de una base con sales de fosfonio, que se preparan a su vez a partir de haluros.

Br

HOOC

i) PPh3, acetona, ∆

ii) HCHO, NaOH, H2O HOOC

Este experimento se llevará a cabo empleando 0,5g de producto de partida en la primeraetapa, un exceso del 5% de trifenilfosfina, y en 10-15 mL de acetona. La duración de esta etapa

tendrá que ser, por tanto, superior a 45 min.1

1 En el procedimiento original de Harwood & Moody se ponen 20 mmoles de producto de partida en 60 mL de acetona (0,33M), y selleva a reflujo durante 45 min. Utilizando 15 mL de acetona, es conveniente un reflujo de 75 min

4

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PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL

1. Preparación de bromuro de 4-carboxibenciltrifenilfosfonio

En un matraz de 100 mL se disuelven 10 mmol de ácido 4-bromometilbenzoico (utilizar

guantes para manejar este producto) y 9.91 mmol de trifenilfosfina en 30 mL de acetona gradoreactivo. El matraz de reacción se conecta con un refrigerante de reflujo y se calienta la mezcla de

reacción a reflujo durante 45 min. A continuación se deja enfriar y se filtra a vacío la sal de fosfonio.

El sólido se lava en el embudo con éter dietílico (dos porciones de poco volumende éter)2 y se seca.

Pesar, calcular el rendimiento y medir el punto de fusión. El producto es suficientemente puro para

ser utilizado en la etapa siguiente.

2. Preparación del ácido 4-vinilbenzoico 3

En un matraz de fondo redondo se disponen 1.9 gr del bromuro de 4-

carboxibenciltrifenilfosfonio, 16 mL de formaldehído acuoso, 8 mL de agua y una varilla agitadora.

El matraz se tapa ligeramente y se adiciona en porciones y con agitación, una disolución de 1.3 g de

hidróxido sódico en 7 mL de agua. La adición se realiza durante unos 10 min. La mezcla de reacción

se agita durante 45 min y a continuación se filtra el precipitado a vacío, y se lava con pequeños

volúmenes de agua,4 recogiendo juntos el filtrado y el agua de los lavados. La disolución acuosa se

acidifica con ácido clorhídrico concentrado y el precipitado formado se filtra a vacío. El producto serecristaliza de etanol acuoso.5 El producto se pesa, se calcula el rendimiento y se registra el punto de

fusión.6

Cuestiones:

¿Qué tiene de particular esta reacción de Wittig? ¿Qué diferencias habría si la reacción se

lleva a cabo con un derivado del ácido ciclohexano carboxílico?

2 El procedimiento original indica 2x20 mL para una masa de 2.6 gr de trifenilfosfina.3 Partiendo de 0.5 g del bromuro en la primera etapa, se puede emplear toda la sal de fosfonio en la segunda, dejando un poco paradeterminar su punto de fusión.4 Si se emplea mucha agua, el producto se pierde. 5 El producto es muy soluble en etanol, por lo que es mejor, en este caso proceder suspendiendo el producto en un volumen de agua al

sólido obtenido y después algunas gotas de etanol para solubilizarlo. 6 El ácido vinilbenzoico puede polimerizar al fundir, dando un polímero de estructura similar al poliestireno, ya que la propia moléculalleva ya un grupo carboxilo, que puede actuar como catalizador ácido de la polimerización. Por ese motivo, es frecuente que se vea bien el principio de la fusión, a unos 148 ºC, pero no el final. Al subir la temperatura por encima del punto de fusión, el producto sedescompone claramente (probablemente a causa de la polimerización).

5

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Espectros de 1H RMN

ppm (t1)3.04.05.06.07.08.0

7 .2 6 0

4 . 5 1 5

1 .

0 0

1 .

0 1

1 .

0 2

ppm (t1)7.507.607.707.807.908.008.10

8 . 0 9 4

8 . 0 8 8

8 . 0 7 2

8 . 0 6 6

7 . 5 1 3

7 .4 8 5

Br

O

HO

ppm (t1)5.506.006.507.007.508.00

8 . 0 8 5

8 . 0 5 7

7 . 5 1 6

7 .4 8 8

7 .2 6 0

6 . 8 2 3

6 .7 8 7

6 .7 6 4

6 .7 2 8

5 . 9 2 7

5 . 8 6 9

5 .4 3 7

5 .4 0 1

ppm (t1)0.05.0

O

HO

6

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2. Cicloadición 1,3-dipolar para la preparación de la 3,5-

Difenilisooxazolina (Tiempo: 2 sesiones)

Bibliografía: Experimental Organic Chemistry. L.M. Harwood and C.J. Moody, Ed.Blackwell Sci. Publ., pp 646-648.

Libros de Texto recomendados: a) Advanced Organic Chemistry, Carey, F.A.

Sundberg, R.J. Plenum Press, 4th Ed New York 2000.

b) Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions, Fleming I. Wiley, New York

1985, pags 53 y 149.

Las reacciones de cicloadición son procesos útiles sintéticamente para la formación de anillos.

Éstas, son agrupaciones estructurales presentes en numerosos compuestos de interés tanto

farmacéutico como agroquímico, entre otros. Aquellas reacciones son ejemplos de procesos

pericíclicos en los que se produce una reorganización electrónica a través de un estado de transición

cíclico, en el que los enlaces se están rompiendo y formando simultáneamente. Lo que las diferencia

notablemente de las reacciones homolíticas o heterolíticas.

En esta práctica vamos a preparar un sistema heterocíclico mediante una cicloadición dipolar(proceso [3+2]) de un óxido de nitrilo (1,3-dipolo) preparado in situ a partir de la oxima de un

aldehído con un alqueno (dipolarófilo).

PhCHONH2OH PhCHNOH

HOCl

PhCH=CH2Et3N

ONPh

Ph

La regioquímica observada es el resultado de la orientación preferida de los dos sustratos

según se muestra a continuación.

CN

O

[3+2]

N O

Para la formación del dipolo se proponen varios mecanismos, debemos repasar este aspecto

para explicar el uso de los reactivos.

7

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PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL Se trabajará con 1g de producto de partida

1.- Preparación de la sin-benzaldoxima. Procedimiento alternativo recomendado.7

En un matraz esférico de 100 mL provisto de varilla agitadora, disolver 1,74 g de clorhidrato

de hidroxilamina (25 mmoles) y 3,5 g de acetato sódico trihidrato (ó 2,1 de acetato sódico anhidro)(26 mmoles) en 9 mL de agua, y añadir a esa disolución 2,1 g de benzaldehído (20 mmoles). Se

añaden entonces 7 mL de EtOH para conseguir que el benzaldehído se disuelva en la fase acuosa. La

reacción se calienta a reflujo durante 30 minutos,8 con agitación magnética. Finalizado ese tiempo,

se enfría la mezcla, se le añaden 20 mL de agua, se trasvasa a un embudo de decantación, y se extrae

dos veces con diclorometano (con 15 mL cada vez; estas porciones se aprovechan para recoger el

posible producto que hubiese podido quedar en el matraz esférico). Las fases orgánicas se reúnen y

lavan con una disolución de NH4Cl (10%) seguido de un lavado con salmuera.9

Se desecha la faseacuosa del lavado y la fase orgánica se seca sobre MgSO4 anhidro. Finalmente, se filtra por gravedad

para eliminar el desecante, recogiendo el filtrado directamente en un matraz esférico de 100 mL seco

y previamente pesado. El disolvente se elimina primero en Rotavapor, y luego con vacío directo de la

trompa,10 empleando un adaptador adecuado. Se pesa el producto (un aceite, debido a que la sin-

oxima del benzaldehído pura tiene un punto de fusión de 35ºC), y se calcula el rendimiento. Se

trasvasa la oxima a un vial limpio y seco.

7 Según este procedimiento, distinto al original de Harwood & Moody, la oxima no está contaminada con productos de la reacción deCanizzaro. En esta alternativa, se evita el medio fuertemente básico, lo que impide la reacción secundaria.8 Al cabo de 30 minutos no queda nada de benzaldehído sin reaccionar, pero es posible que la reacción se complete después de sólo 10minutos. Por cromatografía de capa fina se observa que la reacción ha concluido a los 20 minutos.9

En el procedimiento original, se amplea NaOH como base, por tanto el proceso de extracción debe iniciarse lavando con 20 mL deuna disolución 0,1M de HCl en agua. Se desecha la fase acuosa del lavado y se guarda la fase orgánica, que seguidamente se lava con20 mL de disolución acuosa saturada de NaHCO3. Si se sigue dicho procedimiento sería mejor emplear disoluciones al 5%. 10 Esto es necesario, debido a que suele haber algo de etanol que se ha extraído. Es necesario intercalar una trampa para evitar pérdidasde producto en caso de que haya variaciones de la presión.

8

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2. Preparación de 3,5-difenilisoxazolina

En un matraz de fondo redondo de 100 mL que contiene una varilla magnética, se disuelven

5.8 mL de estireno y 0.3 mL de trietilamina en 15 mL de diclorometano.11 Sobre esta mezcla se

adicionan 25 mL de una disolución acuosa de hipoclorito sódico.

12

La mezcla se agita y se enfría enun baño de hielo. A continuación, a lo largo de 15 minutos se adicionan 2.5 g de sin-benzaldoxima

gota a gota con una pipeta Pasteur. Tras completar la adición la mezcla de reacción se agita durante

45 minutos adicionales manteniendo el baño de hielo, con agitación vigorosa.13,14 A continuación se

separa la fase orgánica y la fase acuosa se extrae con 15 mL de diclorometano.15 Los extractos

orgánicos se secan sobre MgSO4 y el disolvente se elimina a vacío. El producto se recristaliza de

etanol. 16Una vez seco, calcular el rendimiento y registrar el punto de fusión.

Cuestiones

¿Cuál sería el mecanismo por el que transcurre la formación del óxido de nitrilo?

11 Si se ha usado el diclorometano para disolver la oxima y guardarla, no hay que ponerlo aquí. El resultado es el mismo.12 Hay que comprobar que la lejía es de este año, y no un remanente de años anteriores. Además, si la lejía no es concentrada (lohabitual es que tenga menos del 5% de hipoclorito), conviene poner el triple: 75 mL. Y reponer estireno cuando se observe porcromatografía que se ha evaporado sin haber concluido la reacción. En el curso 2004/05, con una lejía del 80% se utilizó el triple delvolumen que se necesitaba.13 Aquí puede separarse la difenilisoxazolina cristalina como un sólido blanco adherido a las paredes del matraz, que se disuelve sin problemas en el diclorometano. Puede que no se concluya la reacción, y en este caso el aislamiento del producto se complica. Parafacilitar esta operación se puede después de haber eliminado el disolvente a vacío, añadir un poco de etanol y dejar que precipite laoxima. Si a temperatura ambiente no precipita se puede enfriar.14 Se puede comprobar la desaparición del producto de partida con una CCF, utilizando tolueno-EtOAc 25:1 como eluyente. El producto corre más. Con mezclas de hexano-EtOAc (8:2) o hexano-éter, la separación en CCF no es tan buena.15 En ocasiones hay que añadir 15 mL de diclorometano adicionales para separar las fases convenientemente.16 En ocasiones el etanol no es el más conveniente cuando se ha formado poca isooxazolina, mezcla de etanol-agua tampoco. Se puede probar con hexano-acetato.

9

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Espectros de 1H RMN

ppm (t1)7.007.508.008.509.009.5010.00

1 0 . 0 1 0

7 .2 6 0

1 .

0 0

2 .

1 3

1 .

0 5

2 .

1 8

ppm (t1)7.507.607.707.807.90

7 . 8 8 6

7 . 8 6 3

7 . 8 5 9

7 . 6 5 0

7 . 6 4 5

7 . 6 4 1

7 . 6 3 2

7 . 6 2 2

7 . 6 1 4

7 . 6 0 1

7 . 5 9 6

7 . 5 4 5

7 . 5 2 1

7 .4 9 4

CHO

ppm (t1)3.04.05.06.07.0

5 .7 8 2

5 .7 5 5

5 .7 4 5

5 .7 1 8

3 . 8 3 9

3 . 8 0 2

3 .7 8 4

3 .7 4 7

3 . 3 9 5

3 . 3 6 7

3 . 3 3 9

3 . 3 1 2

7 .2 6 0

1 .

0 1

3 .

8 4

0 .

4 9

0 .

5 5

0 .

5 2

ppm (t1)

0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.0

O

N

Ph

Ph

10

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3. Reactivos de Grignard. Preparación de trifenilmetanol. (Tiempo: 2

sesiones)

Bibliografía: Experimental Organic Chemistry, L.M. Harwood and C.J. Moody, Ed.Blackwell Sci. Publ. Oxford, 1989, 539G

Libro de Texto recomendado: Advanced Organic Chemistry, M. Smith; J. March., Wiley 5th

Ed, 2001.

Los reactivos de Grignard (haluros de organomagnesio) constituyen una de las clases de

reactivos más versátiles disponibles para la síntesis orgánica. Se trata de compuestos que presentan

un átomo de carbono muy polarizado por un enlace con un elemento metálico que hace que tenga unmarcado carácter aniónico. Se preparan por reacción de un haluro con magnesio en disolución de éter

(Et2O o THF).

R' X Mg R' X-

Mg+ R' X Mg R' MgX

Este carbanión es al mismo tiempo un nucleófilo y una base de Lewis, por tanto, es capaz de

reaccionar con diversos sustratos: compuestos carbonílicos, haluros de ácido, ésteres, etc. Sin

embargo, la reacción sintéticamente más útil implica la adición de los organometálicos a los grupos

carbonilo, tanto de aldehído como de cetona, para dar los correspondientes alcoholes secundarios y

terciarios respectivamente. Siendo el resultado global la formación de un enlace C-C entre las dos

agrupaciones.

R' MgX

R

OR

R

O MgX

R

R'

R

OH

R

R'

Como ya hemos indicado los reactivos de Grignard son bases muy fuertes y el reactivo una

vez formado puede reaccionar violentamente con el agua, por ello el material y los disolventes deben

estar secos. En caso contrario no se formará correctamente el reactivo y la segunda etapa no tendrá

lugar.

Un aspecto que no hay que olvidar es que las reacciones en química orgánica pueden conducir

a productos secundarios que debemos separar del producto que se persigue. Las causas por las que

11

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aparecen éstos son diversas, competencia de varios procesos, progresivas transformaciones de los

productos de reacción o incluso que los reactivos se descompongan por un camino de reacción

paralelo. Dado que el mecanismo de formación del reactivo organomagnesiano transcurre a través de

una transferencia electrónica, es probable que a dicho sustrato le acompañe el producto de

acoplamiento radicalario, proceso por otra parte, muy común en los mecanismos homolíticos. Hastaahora no habíamos visto ninguna transformación de este tipo. Todas las reacciones que hemos

estudiado son procesos heterolíticos o pericíclicos ahora estamos ante un tipo de reacción que tiene

como característica diferenciadora respecto de los anteriores que transcurren con una gran velocidad

y por ello no son procesos fáciles de controlar.

En esta práctica vamos a observar la aparición de dichos sustratos secundarios que después

separaremos del producto de reacción. Para ello haremos uso de la cromatografía de columna.


1. Preparación de bromuro de fenil magnesio17

En un matraz seco de fondo redondo con dos bocas que contiene las virutas de magnesio (0.41

g, 17 mmol) y un cristalito de iodo se adaptan un embudo de adición y un refrigerante con sendos

tubos de cloruro cálcico. Se adicionan sucesivamente desde el embudo 2 mL de éter y una disolución

formada por1.6 mL de bromobenceno (15 mmol) y 2 mL de éter (esta última se adiciona lentamente).

Posteriormente, se añaden 4 mL más de éter en dos porciones para recoger lo que hubiera quedado en

el embudo. Una vez concluido este proceso se mantiene un suave reflujo18 durante 10-20 min

observándose los cambios de coloración que se producen en la disolución. (Naranja a gris, el

magnesio no se consume del todo). En este punto es opcional hacer una cromatografía de capa fina

para comprobar que la reacción no está conduciendo a productos secundarios. Para ello y dada la

viscosidad de la mezcla se debe tomar una pequeña muestra con un cuentagotas y diluirla con

acetona o DCM.

17 En el laboratorio la preparación de un organomagnesiano es a veces muy lenta, debido principalmente a que en presencia de aire seforma una película de óxido de magnesio sobre la superficie del metal, impidiendo la exposición de metal libre a la reacción. Hay

diversas alternativas para iniciar la reacción: una de ellas es la inmersión del matraz en un baño de ultrasonidos, la trituración de lasvirutas metálicas con una maza de mortero antes de comenzar el proceso, o la adición de un cristal de iodo o unas gotas de dibromurode etileno pueden ayudar a limpiar un poco la superficie del metal.18 Este suave reflujo se auto mantiene dado que la reacción de formación del organomagnesiano es exotérmica. Se recomienda tener un baño de agua-hielo preparado en el caso de se produzca una ebullición muy violenta y se requiera enfriar la reacción rápidamente..

12

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2. Preparación de trifenilmetanol por reacción del bromuro de fenil magnesio con

benzofenona

A continuación se deja enfriar el matraz y desde el embudo se adiciona una disolución de 0.93

g de benzofenona (5.1 mmol) en 1 mL de éter y después 1 mL más de éter para recoger. (Disolución

de color rojo) Se deja la mezcla de reacción con agitación constante a temperatura ambiente durante

30 min. Se observa la aparición de un sólido blanco.19 Completado este tiempo se adicionan 4 mL de

agua fría20, 2 mL de éter y se agita hasta disolución del precipitado blanco. La mezcla se transfiere a

un embudo de decantación añadiendo más agua para recoger, separando a continuación las fases (se

podrían formar emulsiones, en ese caso añadir más éter), la fase acuosa se extrae con éter y las fases

orgánicas reunidas se lavan con salmuera y secan sobre MgSO4. El residuo obtenido después de

evaporar el disolvente en el rotavapor se purifica por cromatografía de columna utilizando hexano-

éter como eluyente (9:1-8:2). Se recogen las fracciones que contengan los productos que han

aparecido durante el proceso, así como las fracciones que incluyen el producto de partida sin

reaccionar. Si después de la cromatografía el producto no está puro, se puede cristalizar utilizando

acetona como disolvente.

19 Eluyente para la CCF: Hexano-éter 8:2 20 Se podría, alternativamente, adicionar en este punto 4 mL de H2SO4 al 5%, o 4 mL de NH4Cl 5%. Aunque en estos casos se formanunas emulsiones la extracción se lleva a cabo con normalidad.

13

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Para el proceso de purificación por cromatografía de columna se siguen los siguientes pasos

A) Se sujeta la columna a un soporte y se rellena con

la fase estacionaria en forma de papilla o en secosegún nos indique el profesor.

B) Se añade arena hasta obtener una franja de unos 2-5

mm de espesor, para proteger el frente de la fase

estacionaria.

C) se deposita la muestra en disolución o adherida a

una pequeña cantidad de adsorbente sobre la arena,

procurando tener una franja horizontal.

D) Opcionalmente se puede poner otra franja de arena

como la primera o un poco de lana de vidrio.

E) Añadir la fase móvil con cuidado por la pared de la

columna hasta llenarla.

F) Los componentes de la mezcla deben eluirse

manteniendo un flujo continuo de disolvente.

G) Las fracciones recogidas deberán analizarse

mediante una técnica cromatográfica analítica:

cromatografía de capa fina para comprobar su

contenido y pureza. Las fracciones que tengan

semejante contenido se juntan en el mismo matraz,

previamente pesado y el disolvente se elimina en el

rotavapor.

14

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Espectros de 1H RMN

ppm (t1)7.307.407.507.607.707.80

7 . 8 2 2

7 .7 9 8

7 .7 9 3

7 . 6 2 1

7 . 5 9 7

7 . 5 9 0

7 . 5 7 2

7 . 5 6 8

7 . 5 1 3

7 .4 8 6

7 .4 6 2

7 .2 6 0

1 .

0 0

0 .

5 2

1 .

0 4

ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.0

O

ppm (t1)7.1507.2007.2507.3007.3507.4007.4507.500

ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.0

2 . 8

1 7

1 . 5

6 0

1 .

0 0

0 .

0 6

OH

15

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16/33

ppm (t1)7.2507.3007.3507.4007.4507.5007.5507.600

7 . 6 1 6

7 . 6 1 1

7 . 5 8 7

7 .4 7 1

7 .4 4 7

7 .4 2 1

7 . 3 7 3

7 . 3 5 6

7 . 3 4 9

7 . 3 4 1

7 . 3 2 5

7 .2 6 0

1 .

0 0

1 .

0 3

0 .

5 2

ppm (t1)0.05.0

16

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17/33

4.-Quimioselectividad en la reducción de la 3-nitroacetofenona

(Tiempo: 2 sesiones)

Bibliografía Experimental Organic Chemistry. L.M. Harwood and C.J. Moody, Ed.

Blackwell Sci. Publ. Oxford, 1989, 492.

La quimioselectividad, que consiste en la reacción selectiva de un grupo funcional en

presencia de otros, no siempre resulta fácil de lograr. A menudo, se tiene que recurrir al uso de

grupos protectores. Sin embargo, si se eligen cuidadosamente los reactivos y las condiciones dereacción, se puede conseguir una reacción quimioselectiva en muchos casos. Este experimento

demuestra en dos partes cómo se puede reducir quimioselectivamente la 3-nitroacetofenona, un

compuesto con dos grupos reducibles (NO2 y C=O). En la primera parte, el grupo nitro aromático se

reduce a una amina aromática utilizando estaño y HCl, una combinación de reactivos comúnmente

usada con este propósito, y que además no reduce grupos carbonilo. En la segunda parte, el grupo

carbonilo cetónico se reduce usando el borohidruro de sodio, un agente de transferencia de hidruro

suave.

O

NO2

OH

NO2

O

NH2

NaBH4

Sn/HCl

Cada uno de los experimentos de este estudio se llevará a cabo con 0.4g de la cetona de

partida.21

21 Se puede bajar todavía más la escala.

17

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18/33


1. Reducción con NaBH 4: 1-(3-nitrofenil)etanol.

Disolver 1,65 g (10 mmoles) de 3-nitroacetofenona en 20 mL de etanol caliente en un matraz

fondo redondo. Agitar la mezcla con una varilla magnética, y añadir el borohidruro sódico (0.45 g, 12mmoles) en pequeñas porciones a lo largo de 5 min. Una vez finalizada la adición, se agita a

temperatura ambiente durante 15 min más. Se añaden entonces 15 mL de agua 22a la mezcla de

reacción, y se calienta hasta ebullición durante 1 min. para destruir el exceso de borohidruro e

hidrolizar el producto. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se transfiere a un

embudo de decantación de 100 mL, y se extrae con éter dietílico (2 x 20 mL). Los extractos etéreos

se combinan y se secan sobre MgSO4 anhidro. Se elimina el agente desecante por filtración por

gravedad, y el disolvente se elimina en un Rotavapor. El residuo obtenido se pasa a un vial, se enfríaen baño de hielo y se rasca con una varilla de vidrio hasta que empiece la precipitación. El producto

se recristaliza de la mínima cantidad de hexano-tolueno caliente.23 Una vez ha cristalizado, se

procede a aislar el producto mediante filtración a vacío. El producto se deja secar hasta la siguiente

sesión para determinar su punto de fusión y rendimiento.

2. Reducción con estaño y HCl: 3-aminoacetofenona.

¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡¡Los residuos de estaño se vierten en una botella, nunca a la pila !!!!!!!!!!!!!!!!

Cortar el estaño (3,3 g, 28 mmoles) en piezas pequeñas (importante !), e introducirlo en un

matraz esférico de 100 mL equipado con un refrigerante montado para reflujo y una varilla

magnética. Se añaden 1.65 g (10 mmoles) de 3-nitroacetofenona al matraz, seguido de 24 mL de agua

y 9 mL de HCl acuoso concentrado. Agitar mientras la mezcla se lleva a reflujo durante 1,5 h.24,

Enfriar la mezcla de reacción, y filtrarla a vacío25. Se añaden entonces 20 mL de disolución acuosa al

40% de NaOH al filtrado, mientras se enfría con un baño de hielo. El precipitado amarillo resultante

22 S puede cambiar por acetona, en este caso conviene agitar durante 10 minutos. Obviamente el procedimiento de extracción cambia.Hay que tener en cuenta los disolventes que estamos empleando.23 En el procedimiento original de Harwood & Moody el producto de reducción se cristaliza de tolueno, pero el producto es demasiadosoluble en tolueno. Además, el p.f. está alrededor de 62 ºC, por lo que si se calienta mucho, aparecen aceites. Se cristaliza biendisolviendo en tolueno en una cantidad razonable en caliente y añadiendo después, también mientras se calienta, hexano hasta turbidezo separación de aceite. Un par de gotas de tolueno vuelven la disolución transparente. Hace falta enfriar con un baño de hielo-agua paraque cristalice en un intervalo de tiempo razonable (unos 10-20 minutos). Rascar con una varilla de vidrio ayuda a la cristalización.24 En el libro en el procedimiento original señala que se debe calentar con un baño de agua hirviendo aunque si se calienta con la placacalefactora en la vitrina, difícilmente se alcanzan más de 90 grados. No obstante, esto parece no ser obstáculo para que la reacción secomplete, y en muchos casos desaparece el estaño bastante antes de 90 minutos. Se puede prolongar el tiempo de la reacción hasta unos

15 minutos después de que desaparezca el estaño, siempre y cuando las cantidades de Sn sean razonables y no se haya puesto unexceso y las virutas sean pequeñas. No obstante, un reflujo con manta calefactora y agitación durante 45 min es suficiente. Se puedeseguir por cromatografía de capa fina utilizando DCM como eluyente.25 Como procedimiento alternativo se propone alcalinizar con NaHCO3 sat. En un erlenmeyer y extraer con Acetato de Etilo, aunque seformen emulsiones. Si se trabaja a una escala de 0.4 gr de producto de partida este procedimiento es mejor.

18

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19/33

se recoge por filtración a vacío, y se lava con agua fría26 (4 veces, con porciones de 10 mL). El

producto crudo se disuelve en la mínima cantidad de agua a ebullición,27 se filtra en caliente, y se

deja enfriar, primero a temperatura ambiente, y luego en baño de hielo/agua.

Los cristales se separan por filtración a vacío. Cuando el producto está seco (en la siguiente

sesión de prácticas) determinar el rendimiento y el punto de fusión del producto resultante,

comparando con el descrito en la literatura.

Tabla de miscibilidad de disolventes

26 Es mejor si el agua está a una temperatura cercana a 0°C.27 Unos 5-7 mL para las cantidades de producto de partida modificadas. El producto aparece como un sólido blanquecino, mientras enel fondo quedan sales de estaño, insolubles. Por ello, es imprescindible filtrar en caliente. El producto suele cristalizar en el embudo yen el filtro si no se hace bien.

19

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20/33

Espectros de 1H RMN

ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.09.0

7 .2 6 0

2 . 6 8 5

1 . 6 6 6

1 .

0 0

1 .

0 2

1 .

0 4

1 .

0 7

3 .

3 5

ppm (t1)8.008.50

8 .7 6 2

8 .7 5 6

8 .7 5 0

8 .4 3 2

8 .4 2 9

8 .4 2 5

8 .4 2 1

8 .4 0 5

8 .4 0 2

8 . 3 9 8

8 . 3 9 4

8 .2 9 9

8 .2 9 5

8 .2 9 0

8 .2 7 3

8 .2 6 9

8 .2 6 4

7 .7 1 1

7 . 6 8 4

7 . 6 5 8

O

NO2

ppm (t1)7.507.607.707.807.908.008.108.208.30

8 .2 6 4

8 .2 5 8

8 .2 5 1

8 .1 4 8

8 .1 4 5

8 .1 4 1

8 .1 3 7

8 .1 2 1

8 .1 1 8

8 .1 1 4

8 .1 1 0

7 .7 3 3

7 .7 0 7

7 . 5 5 1

7 . 5 2 4

7 .4 9 8

ppm (t1)2.03.04.05.06.07.08.0

7 .2 6 0

1 .

0 0

3 .

6 1

1 .

0 4

1 .

0 4

1 .

0 8

1 .

1 0

1 .

0 9

ppm (t1)5.0005.050

5 . 0 6 7

5 . 0 5 4

5 . 0 4 5

5 . 0 3 2

5 . 0 2 4

5 . 0 1 1

5 . 0 0 3

4 . 9 8 9

ppm (t1)1.501.601.701.801.902.00

2 . 0 0 7

1 . 9 9 4

1 . 5 9 2

1 . 5 5 3

1 . 5 3 1

OH

CH3

NO2

20

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21/33

ppm (t1)6.806.907.007.107.207.30

7 .2 8 0

7 .2 7 6

7 .2 5 0

7 .2 4 6

7 .2 0 2

7 .1 9 5

7 .1 9 0

7 .1 7 0

7 .1 4 4

6 . 8 2 3

6 . 8 1 9

6 . 8 1 4

6 .7 9 7

6 .7 9 3

6 .7 8 8

6 .7 8 5

ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.0

3

.7 3 6

2

.4 9 3

1

. 5 6 0

1 .

0 0

0 .

3 1

0 .

6 3

0 .

9 8

O

CH3

NH2

21

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22/33

5.-Obtención de ácido acelaico a partir del aceite de oliva. (Tiempo: 3

sesiones)

Esta práctica es una adaptación del procedimiento en el que se prepara el ácido acelaico a partir de

aceite de ricino, pero en este caso empleando aceite de oliva. También puesta a punto por el Profesor

Juan F. Sanz

Bibliografía: Natural products, A laboratory Guide, .R. Ikan, Ed. Academic Press, 2nd Ed San

Diego, 1991, 30.

El aceite de oliva consiste mayoritariamente en el triéster de la glicerina y el ácido oleico. Elcontenido de ácidos grasos del aceite de oliva es de un 83.5% de ácido oleico (monoinsaturado 18:1,

( Z )-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CO2H), un 9.4% de ácido palmítico (saturado 16:0, CH3(CH2)14CO2H),

un 4% de ácido linoleico (diinsaturado 18:2, ( Z,Z )-CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CO2H), un

2% de ácido esteárico (saturado 18:0, CH3(CH2)16CO2H), y un 0.9% de ácido araquídico (saturado

20:0, CH3(CH2)18CO2H), más cantidades menores de otros ácido grasos.

En el Index Merck se recoge lo siguiente:

A fixed oil obtained from ripe olives, the fruit of the cultivated olive tree Olea europaea L., Olea ceae. Produced

almost exclusively in the countries adjoining the Mediterranean Sea, Spain being the largest producer. Whole olives are

crushed in edge runner mills and the oil is expressed in open hydraulic presses. Constit. Mixed glycerides of oleic acid

83.5%, of palmitic acid 9.4%, of lino leic acid 4.0%, of stearic acid 2.0%, of arachidic acid 0.9%. Minor constitutents are

squalene, up to 0.7%, phytosterol and tocopherols about 0.2%. Properties: Pale yellow or light greenish-yellow oil with

a pleasing delicate flavor. Becomes rancid on exposure to air. Begins to get turbid at +5 to +10degrees, below 0 degrees

it forms a whitish, granular mass. Flash pt 437 degrees F (225 degrees C). Ignition temp 650 degrees F (343 degrees C).

d 15 15 0.914-0.919 ; d 25 25 0.909-0.915 . n D 25 1.466-1.468 ; n D 40 1.460-1.464 . Titer 17-26 degrees. Acid value

0.2-2.8. Saponification value 187-196. Iodine value 79-90. Thiocyanogen value 75-83. Hydroxyl value 4-12. Reichert-

Meissl value 0.2-1.0. Unsaponifiable 0.5-1.3%. Slightly sol in alcohol. Miscible with ether, chloroform, carbon disulfide.

Density: d 15 15 0.914-0.919; d 25 25 0.909- Refraction index: n D 25 1.466-1.468; n D 40 1.460- USE: As food in

salads, with sardines, for cooking and baking. In the manuf of soaps, textile lubricants, sulfonated oils, cosmetics and

pharmaceutical preparations. Emollient. THERAP CAT (VET): Laxative, emollient.

El ácido acelaico se puede preparar a partir del aceite de oliva mediante el uso de una

variedad de métodos que implican hidrólisis y oxidación. En esta práctica se emplea la hidrólisis

básica, para dar ácido oleico crudo, que seguidamente se oxida con permanganato potásico para dar

ácido acelaico.

22

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23/33

H2C

HC

H2C

O2C(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3



1. KOH/EtOH

2. H+HOCO(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3

Aceite de oliva(composición mayoritaria)

Ácido oleico (crudo)

HO2C (CH2)7 CO2H

KMnO4

cido acelaico

+ ácido nonanoico

+

H2C

HC

H2C

OH

OH

OH

Glicerina

+ MnO2

Escala modificada a la vigésima parte de la original para el aceite de ricino. Se aumenta la cantidad de KOH en

la hidrólisis para acelerar la saponificación.28.

Hidrólisis básica del aceite de oliva.

Primera sesión: En un matraz esférico de 100 mL, 2.5 g de aceite de oliva se añaden a una

disolución de 5 g de hidróxido potásico en 10 mL

29

de etanol del 95% (la potasa se disuelve sólo parcialmente, lo cual no es un problema). La mezcla se hierve a reflujo durante 2 horas. La

disolución se vierte sobre 50 mL de agua y se acidifica con una disolución de 2.5 mL de ácido

sulfúrico concentrado en 7 mL de agua.30 El ácido oleico crudo (aprox. 83% de los ácidos grasos

totales) se separa como un aceite de color que puede variar entre incoloro a ámbar oscuro. Precipitan

también cristales blancos de sulfato potásico. El ácido oleico crudo así obtenido se trasvasa a una

botella con tapón para continuar la práctica en la siguiente sesión.

Segunda sesión:31

El aceite se extrae en embudo con CH2Cl2 (2 x 20 mL), empleando eldisolvente en porciones de aprox. 5 mL para lavar la botella y el sulfato potásico. Las fases orgánicas

se reúnen y se lavan con salmuera (disolución saturada de NaCl en agua; 2 x 20 mL). Finalmente, el

extracto se seca sobre MgSO4 anhidro. Se separa el desecante por filtración, recogiendo el filtrado

directamente en un matraz esférico (previamente pesado) 250 mL. El disolvente se elimina en

Rotavapor, seguido de vacío directo con un adaptador, para dar el ácido acelaico crudo.

Oxidación del ácido oleico crudo.

2.4 g de ácido acelaico crudo se disuelven en 16 mL de agua que contienen 0.65 g de KOH y

se pasan a un matraz erlenmeyer de 250 mL. En un vaso de precipitados de 250 mL equipado con

varilla magnética se introducen 3.4 g de KMnO4 y 40 mL de agua a 35ºC. La mezcla se agita para

28 Ver nota 34. Dicho procedimiento está adaptado a la vigésima parte del procedimiento recogido por Ikan.29 Hacen falta 15 mL de etanol de 95% para disolver la potasa. Conviene que la disolución de KOH en EtOH esté preparada previamente (¡tarda mucho en disolverse!) Sin embargo, es mejor disolver lo máximo que se pueda y empezar la reacción aunque no sehaya disuelto toda la potasa, ya que así la velocidad de reacción es mayor. En el Ikan se emplean 1 g de KOH y 2 mL de EtOH porgramo de aceite de ricino, y el reflujo es de tres horas.30 Comprobar el pH, y añadir disolución diluida de ácido sulfúrico hasta pH 3 ó 4 si no está suficientemente ácida.31 Alternativamente, se puede acabar la extracción en la primera sesión, de manera que la segunda no resulte tan larga.

23

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24/33

facilitar la disolución del KMnO432 y, si es necesario, se aplica calor (baño de agua caliente o

calentando con la placa calefactora) para mantener la temperatura a 35ºC. Cuando todo el KMnO4 se

ha disuelto, se añade toda la disolución de permanganato a la disolución de ácido acelaico en el

matraz erlenmeyer en una única porción, con agitación magnética vigorosa. Si la temperatura sube a

menos de 75ºC, calentar en baño de agua hasta que alcance esa temperatura, y luego agitar atemperatura ambiente, dejando que la mezcla se enfríe poco a poco. Se agita durante 30 minutos, o

hasta que una pequeña porción añadida a agua no muestre color de permanganato. Si queda

permanganato después de los 30 minutos, se añaden 100 mg de ácido oxálico33 a la mezcla, seguido

de agitación. A la disolución se añaden 4 g de ácido sulfúrico concentrado disueltos en 10 mL de

agua.34 El ácido debe añadirse lentamente y con precaución para evitar la evolución demasiado rápida

de CO2

2

, con la consiguiente formación de espuma y posibles pérdidas. La mezcla se calienta en un

baño de agua hirviendo durante 15 minutos para coagular el MnO , que se elimina por filtración avacío mientras todavía está muy caliente.35 Después de la filtración, el MnO2

Esta operación se repite una vez más, con otros 10 mL de agua. La disolución

de ácido acelaico así obtenida se trasvasa a una botella con tapón para continuar la práctica en la

siguiente sesión. Si el material utilizado queda impregnado de restos de MnO2, se debe lavar con

disolución de algún reductor.

se pone en un vaso de

precipitados de 100 mL y se hierve con 10 mL de agua para disolver cualquier ácido acelaico que

pudiera estar adherido. La mezcla se filtra mientras todavía está muy caliente, y este segundo filtrado

se añade al primero.36

Tercera sesión: Los filtrados combinados se evaporan a un volumen de unos 30 mL (calentando a

ebullición en la placa calefactora, con cuidado para evitar proyecciones), y luego la disolución se deja

enfriar al aire un par de minutos, seguido de enfriamiento en baño de hielo-agua. Los cristales que se

separan de la disolución se filtran a vacío, se lavan una vez con agua fría, y se secan. 37 La sustancia

cruda se disuelve en agua38 a ebullición, se filtra en caliente (si es necesario) y se deja enfriar,

primero hasta temperatura ambiente, y luego en baño de hielo-agua. Los cristales se filtran, se lavan

con agua fría, y se secan para determinar el peso de ácido acelaico y su punto de fusión.39

32 Hay que cerciorarse de que todo el permanganato se ha disuelto. La disolución queda muy oscura, y no es fácil comprobar que ladisolución ha sido completa. Para acelerar la disolución, puede ser conveniente calentar a unos 60-70ºC, agitar hasta la disolucióncompleta, y luego dejar enfriar la disolución a 35ºC.33 Si no hay ácido oxálico disponible, se puede añadir diez gotas de etanol.34 Añadir el ácido lentamente sobre el agua, y no al revés.35 Conviene utilizar un filtro doble o triple.36 También se puede lavar el dióxido de manganeso con dos porciones de agua hirviendo en el embudo Büchner, lo cual facilita la

operación. 37 El rendimiento es de 0.7-0.8 g de ácido acelaico crudo con p.f. 95-106ºC. 38 8 mL de agua 39 p.f. 104-106ºC.

24

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25/33

6. Aislamiento y purificación del Licopeno del tomate (Tiempo: 2

sesiones)

Bibliografía a) Procedimiento desarrollado por el Prof. Juan Francisco Sanz Cervera.Departamento de Química Orgánica. Universidad de Valencia. b) Los aspectos teóricos relacionados

con esta experiencia pueden encontrarse en el siguiente texto: Natural products, A laboratory Guide,

R. Ikan, Ed. Academic Press, 2nd Ed, San Diego 1991, 105.

La naturaleza ha sido fuente inagotable de productos. Ya las antiguas civilizaciones extraían

pigmentos, perfumes y ungüentos de diversos organismos vivos. Más tarde Paracelso se convenció deque el arte de sanar había que buscarlo en la naturaleza y de que había que recorrer el mundo para

conocer las enfermedades y las medicinas naturales utilizadas por el pueblo. Nadie es ajeno hoy en

día al hecho de que muchos de los principios activos que se usan en medicina son de origen natural.

El aislamiento de estos productos se lleva a cabo mediante las mismas técnicas que se utilizan en los

laboratorios para los procesos de síntesis. Por ello, en esta experiencia vamos a proceder al

aislamiento de un pigmento, concretamente el licopeno presente en el tomate, y la purificación del

mismo mediante un proceso cromatográfico, como ejemplo de la metodología que se sigue para el

aislamiento de los productos de sus fuentes naturales.


Extracción del licopeno.

Primera sesión. En un vaso de precipitados de 100 mL, se pesan 30 g de pasta concentrada de

tomate40 y se añaden 4 g de Celite. La mezcla se hace lo más homogénea posible, agitando

vigorosamente con una varilla de vidrio. Seguidamente, se filtra en un embudo Büchner en el que seha extendido 1 gramo de Celite sobre el papel de filtro. Se filtra a vacío hasta que deje de gotear

líquido (unos 10 minutos). La fase acuosa se desecha, y el sólido se trasvasa con cuidado a un matraz

Erlenmeyer de 250 mL, procurando no estropear la capa de Celite que había sobre el papel de filtro

(este mismo filtro se utilizará en las próximas tres filtraciones).

40 Tomate procedente de botes de tomate recién abiertos.

25

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26/33

Al sólido (mezcla de pasta de tomate y Celite) se le añaden 50 mL de metanol 41, y la mezcla

se agita con un agitador magnético durante 30 minutos. Al cabo de ese tiempo, se filtra a vacío,

utilizando el mismo embudo Büchner que antes, hasta que gotea muy poco metanol (unos 10

minutos). Esta operación se repite hasta un total de tres lavados con metanol. Los extractos

metanólicos se desechan (verterlos en el bidón de disolventes no clorados, no en la pila).

Con ayuda de un embudo de sólidos, la mezcla de pasta de tomate y Celite se trasvasa a una

botella ámbar con rosca, y se le añaden 30 mL de diclorometano. Se añaden 500 mg de MgSO4

anhidro y después la botella se cierra bien y se guarda (preferiblemente en un lugar oscuro, según

indique el profesor) hasta la siguiente sesión de prácticas.

Segunda sesión. Se decanta cuidadosamente la mezcla utilizando un embudo cónico y el residuo

sólido que debe quedarse en la botella se lava con dos porciones de 20 mL de diclorometano (recogerel filtrado en un matraz esférico de 100 mL, limpio y seco, previamente pesado en balanza que

aprecie 0.001 gramos). El extracto se concentra en Rotavapor primero, y luego directamente con

vacío de la trompa de agua (calentando ligeramente con secador) para eliminar todo el disolvente y

se calcula el peso obtenido (se suelen obtener unos 60 mg). El residuo se disuelve en dos gotas de

diclorometano y a continuación se adiciona una muy pequeña cantidad de hexano 42 y la disolución

formada se aplica a una columna de cromatografía (aprox. 2 cm diámetro x 40 cm de altura),

previamente preparada con aprox. 10 cm de altura de sílice en Hexano. Después de poner elcompuesto, se añade con cuidado una capa de unos 5 cm de altura de arena para evitar que se altere la

columna. Se eluye la columna con Hexano-Et2O 100:1 (100-150 mL), recogiendo fracciones de unos

10 mL en tubos de ensayo.43 Una CCF comparativa muestra las fracciones en que el producto está

puro (fracciones con disolución de color naranja intenso). Esas fracciones se reúnen y se elimina el

disolvente en Rotavapor, utilizando un matraz esférico de 100 mL, limpio, seco, y previamente

tarado. Para eliminar las últimas trazas de disolvente, conviene hacer vacío directamente con la

trompa de agua (calentando ligeramente con secador), utilizando una pieza adaptadora. Pesar el

Licopeno puro y calcular la proporción presente en la pasta de tomate concentrada. Opcionalmente,

el licopeno obtenido se puede cristalizar de una pequeña cantidad de diclorometano a la que se añade

metanol hasta permanencia de una ligera turbidez.

Cuestión: ¿Por qué se deja a reposo la disolución con DCM de la primera sesión durante la noche?

41 El metanol sirve para un doble propósito: eliminar la mayor parte del agua de la pasta de tomate, y al mismo tiempo extraersustancias polares. El licopeno es muy insoluble en metanol.42 Si se prepara una pastilla, se descompone gran parte del licopeno.43 Un eluyente alternativo para la columna sería hexano:éter::diclorometano 100:1:1. Debe probarse antes.

26

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27/33

7.-Investigación sobre la estereoselectividad de la transposición de

Beckmann de la oxima de la 4-Bromofenilmetilcetona: Preparación de

la Oxima. Transposición. Hidrólisis. (Tiempo: 3 sesiones).

Bibliografía: Experimental Organic Chemistry, L.M.Harwood and C.J. Moody, Ed.

Blackwell Sci. Publ. Oxford, 1989, 531

Libro de texto recomendado: Advanced Organic Chemistry, M. Smith, J. March.,

Wiley 5th Ed, New York 2001.

La introducción de un grupo acilo en un anillo aromático se consigue mediante una reacción

de sustitución electrofílica aromática, causada por el ion acilio generado por la reacción de un haluro

de ácido con tricloruro de aluminio. En el bromobenceno, el átomo de bromo es desactivante, y

orienta a las posiciones orto y para.

Esta reacción da mayoritariamente el isómero para, probablemente debido a que el orto está

desfavorecido estéricamente en su formación.

En la transposición de Beckmann, una oxima se convierte en una amida mediante tratamiento

con una variedad de ácidos de Brønsted o de Lewis. La reacción implica la migración de un grupo

alquilo al átomo de nitrógeno, que tiene carácter electrofílico. Existe suficiente evidencia acerca de la

naturaleza de este mecanismo, que procede del hecho de que el grupo que migra es el grupo alquilo

anti- al grupo hidroxilo de la oxima. El resultado se puede explicar mediante la migración concertada

del grupo alquilo con ruptura heterolítica del enlace N-O. El ión nitrilio resultante reacciona con un

nucleófilo (normalmente agua), reacción seguida de tautomerización a la amida final.

R2

N

R1 OH

R2

N

R1 O

X

H

X+ R2C NR1

R2C NR1

YOH

R2C N

R1

YOSi Y=H

R2C

HN

R1

O

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Desgraciadamente, los ejemplos de transposición de Beckmann específicas son escasos,

debido a la labilidad estereoquímica de las oximas bajo las condiciones de reacción usualmente

empleadas. Resulta frecuente la interconversión de oximas E y Z en las condiciones ácidas usadas

para la transposición y, en ese caso, como consecuencia se pierde cualquier información

estereoquímica. En el ejemplo que nos ocupa, no sólo se forma la oxima inicial con un gran grado deestereoselectividad, sino que la transposición conduce a la formación de una única amida, lo cual

permite la identificación de la configuración de la oxima de partida. El análisis de la amida se lleva a

cabo identificando los productos de la hidrólisis de la amida formada.

Br

Me

NHO

H3PO4

Calor Br

NH

O

Me Aq. HCl

reflujo

Br

OH

O

H2N Me

+

Br

Me

O

Br

Me

N

H3PO4

Calor

HN

Br

Me Aq. HCl

reflujo

NH2

Br

HO2C Me

+

¿?

¿?

OH

O

NH2OH.HCl, NaOAc

aq. EtOH, reflujo

NH2OH

.HCl, NaOAc

aq. EtOH, reflujo


La investigación que se va a desarrollar en esta práctica se iniciará con 2 g de la 4-

Bromofenilmetilcetona.

La investigación es más interesante si se desarrolla por grupos de dos parejas que se

diferencian en que una pareja utiliza la oxima tal y como la obtienen después de filtrarla, mientras

que los otros utilizan la oxima recristalizada. La comparación de los resultados obtenidos por sendas parejas es motivo de discusión y deducción de conclusiones muy adecuadas.

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A.- FORMACIÓN DE LA OXIMA:

Disolver 4 g de la 4-bromofenil metil cetona en 10 mL de etanol en un matraz esférico de 50

mL, añadir 2,45 g de hidrocloruro de hidroxilamina y 2,75 g de acetato sódico trihidrato (o el

equivalente anhidro) disueltos en 7,5 mL de agua caliente. Calentar la mezcla a reflujo durante 30

min y a continuación se trasvasa a un erlenmeyer y se deja enfriar en baño de hielo hasta que

precipite. Posteriormente, se recoge la oxima cristalina filtrando a vacío y lavando con etanol al

50%.44 Caracterizar la muestra y calcular el rendimiento. Una CCF de las aguas madres (hexano-éter

7.3 ó quizá hexano-EtOAc 8:2) sirve para detectar la otra oxima. (Index Merck: C8H8BrNO, m.p.

128.5ºC de alcohol EtOH-H2O. Muy volátil con vapor).

B.- TRANSPOSICIÓN DE BECKMANN:

En un matraz Erlenmeyer de 100 mL se introducen aprox. 10 g de ácido polifosfórico

(corrosivo!) y 1 g de la oxima y se calientan en baño de agua hirviendo, 100 ºC, durante 15 min., 45

agitando con una varilla.

Esta mezcla se vierte cuidadosamente sobre aprox. 50 g de hielo picado46 (usar guantes!),

lentamente y agitando con una varilla de vidrio hasta que la masa viscosa se disperse. Filtrar los

cristales a vacío, lavando con agua hasta que el pH del agua de lavado deje de ser ácido. Recristalizar

una pequeña porción47

de etanol.48

Caracterizar la muestra obtenida.

C.-HIDRÓLISIS DE LA AMIDA:

A la amida cruda obtenida en el apartado anterior que no se ha utilizado para la cristalización,

(1,07 g) se le añaden 6 mL de HCl conc. 49 y se calienta a reflujo durante 30 min (con sistema de

recogida de gases). Al finalizar se añaden 10 mL de agua50. A la fase acuosa se le añade amoniaco

concentrado (tóxico!) hasta pH 11-13, enfriando en baño de hielo. Cuando se consigue que precipite

44 Si se lava con demasiado disolvente se provoca pérdida de producto. Se sugieren lavados con porciones pequeñas de disolvente frío.45 Es importante que se agite bien, mezclando con cuidado el ácido polifosfórico con el producto, hasta que no quede nada de sólido blanco. Finalmente se forma una pasta de color amarillo claro a incoloro.46 Es mejor verter el hielo sobre la mezcla, porque ésta es muy viscosa, y se producirían pérdidas en el trasvase.47 Unos 100 mg.48 El producto es muy soluble en EtOH caliente. Se debe cristalizar añadiendo, además, un poco de agua.49 En algunos casos conviene añadir un poco de agua. Si se emplean 6 mL de ácido, son convenientes 3 mL de agua. El reflujoentonces debe prolongarse unos 15 min más..50 En este punto y alternativamente, se puede proceder a la extracción con diclorometano (Fase orgánica 1)y después de separar lasfases añadir amoniaco a la fase acuosa (el libro dice verter sobre amoniaco concentrado directamente). Cuando se vierte directamente

sobre el amoniaco, precipita la amina como un sólido blanco, pero gran parte de la misma queda disuelta en el agua. Por ello es másconveniente proceder con una segunda extracción con DCM (Fase orgánica 2) de las fases acuosas tratadas con amoníaco, lavando acontinuación con NaCl y secando sobre MgSO4. Después de evaporar el disolvente en el rotavapor se obtiene un sólido blanco que se puede cristalizar. Cuando se procede sin extracción, el rendimiento es bastante bajo. A continuación analizamos las fases orgánicas 1 y2 y comprobamos, entre otras cosas, como la amina resultante se ha distribuido entre las dos fases.

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el producto, se filtra a vacío, se lava con un poco de agua fría, y se seca lo máximo posible en el

vacío del embudo. Se recristaliza de etanol acuoso51 y se caracteriza mediante su punto de fusión.

Distribución de los productos sintetizados en esta investigación utilizando como eluyente Hexano-Acetato (8:2)

1 2 3 4 5

1: Bromoacetofenona2: mezcla de oximas3: Amida/s4: Amina5: Acido p-bromobenzoico

Cuestiones:

¿Por qué razón podría aparecer bromoacetofenona al final del proceso?

¿Qué procedimiento te parece más adecuado para separar un producto de una mezcla: por

precipitación o por extracción con una mezcla de disolventes inmiscibles?

51 La amina es muy soluble en EtOH.

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Espectros de 1H RMN

ppm (t1)2.03.04.05.06.07.08.0

7 .2 6 0

2 . 5 7 9

0 .

6 4

0 .

6 3

1 .

0 0

ppm (t1)7.507.607.707.807.90

7 . 8 2 7

7 .7 9 8

7 . 6 1 2

7 . 5 8 3

Br

O

ppm (t1)2.03.04.05.06.07.08.0

7 . 8 4 0

7 . 5 0 6

7 .2 6 0

2 .2 6 0

1 . 5 7 9

1 .

0 0

4 .

3 9

1 .

2 0

3 .

3 7

ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.08.0

NOHH3C

Br

31

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ppm (t1)1.02.03.04.05.06.07.0

7 .4 1 4

7 .2 6 0

2 .1 7 2

1 . 5 9 4

0 .

3 7

0 .

3 0

0 .

0 7

ppm (t1)7.107.207.307.407.507.607.70

HN

O

CH3

Br

ppm (t1)

6.506.606.706.806.907.007.107.20

7 .1 8 2

7 .1 5 3

6 . 5 0 7

6 .4 7 8

ppm (t1)0.05.0

1 .

0 0

0 .

9 6

1 .

0 6

NH2

Br

32

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Bibliografía general:

a) "CURSO PRACTICO DE QUÍMICA ORGÁNICA". R. Brewster, C.A. Vanderwert y W.E.McEwen. Ed. Alhambra.

b) "QUÍMICA ORGÁNICA EXPERIMENTAL".H.D. Durst y G.W. Gokel, Ed. Reverté.

c) "QUÍMICA ORGÁNICA EXPERIMENTAL".D.L. Pavia, G.M. Lampman y G.S. Kriz Jr.,Ed. Eunibar.

d) "INTRODUCTION TO ORGANIC LABORATORY TECHNIQUES".D.L. Pavia, G.M.Lampman and G.S. Kriz Jr., Ed. Sanders Company.

e) "NATURAL PRODUCTS". R. Ikan, Ed. Academic Press.

f) "VOGEL´s TEXTBOOK OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY.” B.S. Furniss, A.J.Hannaford, P.W.G. Smith, A.R. Tatchell, Ed. Longman.

g) "LABORATORY EXPERIMENTS IN ORGANIC CHEMISTRY". J.R. Morig and D.C. Neckers, Ed. Wadsworth Publishing Company.

h) "EXPERIMENTAL ORGANIC CHEMISTRY".L.M.Harwood and C.J. Moody, Ed.Blackwell Sci. Publ.

i) "HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS".

j) "THE INDEX MERCK".

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