Lokal İleri EvreAkciğer Kanserinde

PET/BT

Prof. Dr. Berna DeğirmenciDokuz Eylül Üniversitesi

Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı

Türk Akciğer Kanseri Derneği Sempozyumu,Pamukkale, 5-8 Kasım 2009

PET/BT0 dk

30 dk

1 30

1 35

1 50

Protokol4-6 saat açlık (AKŞ <200 mg/dl)

Oral kontrast

F-18 FDG enjeksiyonu

PET/BT için pozisyonlama

Topogram ve BT çekimi

PET Çekimi

Flor-18 FDGVasküler kompartman

Glukoz

F-18 FDG

Kap

iller

mem

bran

hekzokinaz

G-6-P

glikojen

G-1-PO4

G-6-PO4

F-6-PO4

CO2+H2O

Glukoz

F-18 FDG F-18 FDG-6-PO4hekzokinaz

fosfataz

Metabolik kompartman

Glukoz metabolizması hücrenin proliferasyonu ve canlılığı ile doğrudan ilişkili

Protein kinaz inhibitörlerinin ( protein kinaz Akt) tümör glukoz metabolizmasının regülasyonu üzerindeki anahtar rolü

Flor-18 FDG• Lezyonun glukoz kulanımını ve metabolik

aktivitesini gösteren bir radyofarmasötik.• Tümör için spesifik bir ajan değil.• Yanlış negatif (küçük or hipometabolik

lezyonlar) ve yanlış pozitif (benign ancakhipermetabolik lezyonlar) sonuçlara dikkat !

• Yanlış negatif:- Küçük SPN- Bronkoalveolar ca- Müsinöz adenoca- Karsinoidler- Neuroendocrine large cell

• Yanlış pozitif:- Granülamötöz hastalıklar- Tüberküloz- Bakteriyal enfeksiyonlar- Fungal enfeksiyonlar- Silikosis- Kahverengi yağ dokusu (Brown fat)

Standardized Uptake Value(SUV)

• SUV= Mean ROI activity (MBq/ml)/Injected dose(MBq)/Body weight (gr) x 1/decay factor of F-18

• SUVmax• SUVmax, SUVmean, SUVvolume :

body weight, body surface area, leanbody weight, blood glucose level.

• SUVmax, SUVmean,SUVvol, SUVpvc, SUVlbm, SUVbsa, SUVglu

• SUVmax en güvenilir yöntem.• SUVmax-bsa en yüksek duyarlılık, özgünlük ve

doğruluğa sahip.(%81, %80, %81)• SUV’nin BT’deki volüme göre hesaplanması

duyarlılığı ve özgüllüğü artıramadı.

Degirmenci B, et al Nucl Med Commun 29 (7): 173-177, 2008

“Standardized uptake value-based evaluations of solitary pulmonary

nodules using F-18 fluorodeoxyglucose-PET/computed

tomography “

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

• Evreleme• RT alanının saptanması• Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi

(İndüksiyon, kür amaçlayan veya semptoma yönelik)

• Nüksün değerlendirilmesi• Prognostik bilgi elde edilmesi

Vaka 1

• 65 yaşında erkek hasta,• Sağ akciğerde BT ile “indeterminate” nodül• Malign?

Skuamöz hücreli karsinom

PT2N0

Vaka 2

• 31 yaşında erkek hasta• BT: Sağ akciğer orta zonda düzgün sınırlı

20 mm çaplı nodül• Malign ?

Pulmoner Blastom (fetal tipte adenokarsinom+blastomerstromal komponentler)

PT2N0

Evreleme

-1M1N0-3T1-4IV-3M0N3T1-4-7M0N0-2T4IIIB

2313M0N2T1-3259M0N1T3IIIA3822M0N0T33924M0N1T2IIB5534M0N1T1IIA5738M0N0T2IB6761M0N0T1IA

Patolojik evreleme

(%)

Klinik evreleme

(%)

TNMISS Evre5 yıl yaşama oranı

Mediastinal evreleme ve PET(meta-analizler ve sistematik review)

Dwamena ve ark., 29 makale, 2226 hasta, 14 çalışma (514 hasta) PET, 15 çalışma (1712 hasta) BT. Radiology,213:530-536,1999.

Hellwig ve ark., 20 makale, 1292 hasta PET, 19 çalışma (1268 hasta) BT. Pneumonologie, 55:367-77, 2001.

Toloza ve ark.,38 makale , 18 çalışma (1045 hasta) PET, 20 çalışma (3438 hasta) BT. Chest , 123:137S-46S, 2003.

Gould et al, 39 makale, 32 çalışma (1659 hasta) PET, 23 çalışma (1119 hasta) BT. Annals of Int Med 139:879-892

Gerard A. Silvestri et al, 5111 hasta,Chest. 2007; 132:178S-201

-0.820.57-0.890.84Toloza

0.860.510.850.74Gerard A. Silvestri

0.730.760.650.910.920.88Hellwig

0.750.770.600.920.910.79Dwamena

DoğrulukÖzgünlükDuyarlılıkDoğrulukÖzgünlükDuyarlılıkBTFDG- PET

Araştırmacı

Mediastinal evreleme

BT

0,310,7907593(92-100)

82(65-100)

BT’de normal lenf nodu(479

hst, 14 çalışma

0,14,1-9178(68-100)

100(90-100)

BT’de büyük lenf nodu (214 hst,

12 çalışma

0,28,1868190(82-96)85(67-91)(1959 hst, 32 çalışma)

PET

0,52,8785979(66-89)61(50-71)(1119 hst, 23 çalışma)

Negatif test LHR

Pozitif test LHR

ROC eğrisinde median

duyarlılığakarşı gelen

özgüllük

ROC eğrisinde median

özgüllüğe karşı gelen duyarlılık

MedianÖzgüllük

Medianduyarlılık

Gould et al, Ann Int Med, 139:879-92, 2003

N2-N3 tutulumu ve PET

• 72 hasta• %15 hastada beklenmeyen toraks dışı metastaz• NPV ve PPV PET için %71 ve %83

Mediastinoskopi için %92 ve %100• NPV:

N1 PET (+) ve santral yerleşimli tm’lerde %17N1 PET (-) ve periferik yerleşimli tm’lerde ise %96

• %46 oranında mediastinoskopi gereksinimi azalmış

Verhagen et al, Lung cancer , 44:175-181, 2004

PET/BT’nin katkısı (?)

• 129 hasta. PET/BT ve PET bulguları karşılaştırılmış.

Evre I :%53 vs %33 p:0.03

Evre II: %70 vs %36 p:0.04

T : %70 vs %47 p:0.001

N2: %96 vs %93 p: 0.01

N1: %90 vs %80 p: 0.001

4R,5,7, 10L ve 11 daha duyarlı7 ve 11’de daha doğru4R, 4L, 5, 7 ve 11 PPV yüksek

Cerfolio et al. Ann Thorac Surg, 78:1017-23, 2004

PET ve toraks dışı metastaz

15100Weder et al1199Walk et al5144Stroobants et al1797Saunders et al11102Pieterman et al9100Marom et al19167McManus et al2934Lewis et al6109Bury et al

Toraks dışı lezyon (%)Hasta sayısıAraştırmacı

PET’in hasta yönlendirmesine katkısı

52-63Schmucking et al

372797Saunders et al

-62102Pieterman et al

41-34Lewis et al

193057Hoekstra et al

3543153Hicks et al

2534109Bury et al

Tedavi değişikliği(%)

Evre değişikliği (%)

Hasta sayısıAraştırmacı

Vaka 3

• 67 yaşında kadın hasta• BT: Sağ akciğer üst lobda kitle• Biyopsi: KHDAK• Evreleme• Operasyon yapılabilir mi?

Vaka 4

• 65 yaşında kadın hasta, 5-6 aydır kuru öksürük yakınması

• BT:Her iki akciğerde multiple nodüller, sol hiler kitle formasyonu

• Primer akciğer ca?

§ Bilinen akciğer kanserli veya akciğer kanseri şüphesi olan hastalarda karaciğer ve adrenal glandı da içerecek şekilde kontrastlı BT yapılması önerilir. (Grade 1B)

§ BT de mediastende 1 cm nin üzerinde LN varsa cerrahi öncesi mediastinal örnekleme yapılmalıdır.(Grade 1B)

§ Klinik olarak IA ve küratif cerrahi düşünülen hastalarda mediastinal ve ekstratorasik metastaz değerlendirmesi için PET görüntülemesi önerilir. (Grade 2C)

§ Klink olarak IB ile IIIB arasında evrelenen ve küratif tedavi şansıolan hastalarda mediastinal ve ekstratorasik metastaz değerlendirmesi için PET görüntülemesi önerilir. (Grade 1B)

§ PET görüntülemede mediastende anormal lenf nodu izlenen hastalarda primer tümörün cerrahi rezeksiyonu öncesi örnekleme önerilir. (Grade 1B)

Silvestri et al, Chest 132:178S-201S, 2007

ACCP Evidence- Based Clinical Guidelines

§ Akciğer kanseri şüphesi olan veya tanı almış ancak küratiftedavi düşünülen vakalarda, mediastinal evreleme için MRI önerilmemektedir. MRI superior sulcus veya brakialpleksusun tutulumunun değerlendirilmesi için önerilir. (Grade1B)

§ Klinik muayenede metastaz şüphesi olan hastalarda semptom ile ilgili alana yönelik ( beyin BT/MRI, , PET veya kemik sintigrafisi, abdominal BT) yapılması önerilir . Grade 1B

§ Klinik evresi IIIA ve IIIB olan hastalarda, semptom olmasa bile ekstratorasik metastaz değerlendirmesi için ( beyin BT/MRI, PET veya kemik sintigrafisi, abdominal BT) yapılması önerilir. Grade 2C

ACCP Evidence- Based Clinical Guidelines

Silvestri et al, Chest 132:178S-201S, 2007

FDG-PET

Tümörün canlı tümör hücre densitesi, proliferasyon oranı, agresifliği ile

ilişkili bir “Kanıta Dayalı”

metobolik parametredir.

F-18 FDG PET ‘in RT volümüne etkisi

• GTV volümünde artma:- CT’de normal büyüklükteki infiltratif LN’larının

PET ile gösterilmesi- Akciğerde metastatik odağın gösterilmesi

• GTV volümünde azalma:- Tümöre komşu atalektatik ve konsolidasyon

alanların dışlanması.

F-18 FDG PET ‘in RT volümüne etkisi

14/24 (%58)CT ile coregistered PET-CT26Bradley et al

9/11( %81)CT ile coregistered PET-CT11Erdi et al

45/73 (%62)CT ile coregistered PET-CT73Vanuytsel et al

12/35 (%35)CT ile coregistered PET-CT35Munley et al

5/23 (%22)CT ile coregistered PET-CT23Mah et al

12/34 (%35)Görsel34Nestle et al

7/15 (%47)Görsel15Kifffer et al

6/20 (%30)Görsel 20Herbert et al5/12 (%42)CT ile coregistered CT-PET12Giraud et al

GTV üzerine etki

YöntemVaka sayısıAraştırmacı

F-18 FDG PET ile planlamanın tedavi etkinliği

• 21 N2-N3MO KHDAK• 3D conformal tedavi, 60 Gy 30 fraksiyonda• CT ve PET-CT PTV• Akciğer, özafagus ve spinal kord dozları dikkate

alınarak maksimum tolere edilebilir dozlar• Tumor kontrol olasılığı hesaplaması• Doz-cevap eğrileri modelleme

Van Der Wel Int J Rath Oncol Biol Phys 61(3): 649-665, 2005

F-18 FDG PET ile planlamanın tedavi etkinliği

13.6±1.3 Gy p:0.00414.7±1.3 GyOrtalama akciğer dozu

%22.3±%2.2 p:0.012%24.9±%2.3Akciğer V20

23.7±3.1Gy p:0.00429.8±2.5 GyOrtalama ozefagus dozu

%21.9±%3.8 p:0.004%30.6±%3.2Ozefagus V55

%34 ±%5.8 p:0.003%45.2±%4.9Ozefagus V45

9.9±4.0 cm3 p:0.0113.7±3.8 cm3 GTV (LN)

PET-CT RT planlamasıCT RT planlamasıParametreler

• CT ile planlamada doz 56.0±5.4 Gy ; PET-CT ile planlamada doz 71.0 ±13.7 Gy

• Tümorü kontrol etme olasılığı:CT ile planlamada %14.2PET-CT ile planlamada %22.8

F-18 FDG PET ile planlamanın tedavi etkinliği

Van Der Wel et al. Int J Rath Oncol Biol Phys 61(3): 649-665,2005

“Exclusion of elective nodal irradiation is associated with minimalelective nodal failure in non-small cell lung cancer”

• PET-BT ile evrelendirilmiş ve 3D-KRT tedavi ile kür amaçlı tedavi almış 115 hasta içeren cohort çalışma,

• Hastalar lokal rekürrens, yaşam süresi ve uzak metastaz olasılığı açısından izlenmiş : (Median izlem süresi: 18 ay (3 -44 ay)).

• Evre IIIA/B hasta grubunda (88 hst), IFF, any ENF, izole ENF ve uzak metastaz sıklığı sırasıyla 23 (26%), 3 (9%), 1 (1.1%) ve 36 (40.9%). Evre IA/IB hasta grubunda( 22 hst) aynı oranlar sırasıyla 3 (13.6%), 1(4.5%), 0 (0%), ve 5 (22.7%),

• Hastalık tutulumu olmadığı düşünülen lenf nodu istasyonlarının profilaktik olarak ışınlanmadığı hasta grubunda , herhangi bir ENF için rekürrens oranı 4.3%, izole ENF 1.7% .

• SUV 13.8 ve üzerinde olan LN larında IFF %100, altında olanlarda ise %15.• Özellikle mediastende yüksek SUV değerine sahip LN larına etkin dozun verilmesi

çok önemli

PET-BT rehberliğinde yapılan 3D-KRT ile tutulu LN alanlarını ışınlamak ENF olasılığını minimale indirmektedir.

Sulman PE et al., Radiation Oncology 4:5; 2009

WHO kriterleriTümörün aksiyal planda birbirine dik en uzun iki

çapını(bidimensional) ölçerek tümör boyut değişiklikleri

Tümör çapında %50 azalmatedavi yanıtı açısından anlamlı.

Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi

Hazelton T, Semin Roentgenol 40:182-192,2005

Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi

RECIST ( Response evaluation Criteria in Solid Tumor)Aksiyel planda ölçülen da en uzun çapını (undimensional) ölçerek tümör boyut değişiklikleri

Tam yanıt : Tüm lezyonların yok olmasıParsiyel yanıt: Lezyon çapında ( lezyonların çaplarının

ortalamalarında) %30 azalma. Lezyon küresel ise % 50 azalma.Progresif hastalık : Lezyon çapının ( lezyonların çaplarının

ortalamalarında) % 20 oranında artma ve yeni (bir veya daha fazla sayıda) lezyonların ortaya çıkması

Stabil hastalık: Tümör çapında değişiklik olmaması veya progresif hastalık kriterlerinin bulunmaması

Hazelton T, Semin Roentgenol 40:182-192,2005

Tedavi yanıtı değerlendirme kriterlerinde neden revizyon gerekiyor?

• Standardizasyon sorunu ( interobserver ve intraobsever uyumsuzluğu)

• Fibrosis , effüzyonlar, atalektazi, radyasyon pnömonisi yapısal değişiklikler

• Lenf nodlarında boyut ile hastalık arasındaki uyumsuzluk

• Hücresel ve fonksiyonel yanıt ile yapısal değişiklikler arasındaki zamansal fark

Rosenzweig K et al. Seminars in Radiation Oncol 14:322-325

“WHO ve RECIST kriterleri ile değerlendirilmiş tedavi yanıtı ile

histopatolojik yanıt, tümör canlılığı ve hasta yaşam süresi arasındaki zayıf

korelasyon ortaya çıkıyor.”

Ratain MJ. Phase II oncology trials : Let’s be positive. ClinCancer Res 11. 5661-5662, 2005

Vanskeenkiste J et al. Lancet Oncol 5. 531-540, 2004

PET tedavi yanıtı değerlendirmedeyeni bir parametre olabilir mi?

• Optimum radyonüklid seçimi, görüntüleme zamanı ve protokolü nedir?

• Tedavi yanıtı değerlendirme yöntemleri nelerdir ? (Görsel- SUV ?)

• Histopatolojik yanıtı predikte etmede başarısınedir?

• Tümör yanıtı ve yaşam süreleri arasındaki ilişki nedir?

FDG PET Tedavi YanıtıDeğerlendirme Kriterleri

Tam metabolik yanıt: Anormal FDG tutulumu yok. SUV değerinde %80 nin üzerinde azalma

Parsiyel metabolik yanıt: FDG tutulumunda kayda değer azalma, SUV değerinde en az %20 oranında azalma

Stabil hastalık : FDG tutulumunda ve SUV değerinde değişiklik yok

Progresif hastalık : FDG tutulumunda belirgin artma, SUV değerinde yükselme ve yeni odakların ortaya çıkması

“18F-FDG PET for assessment of therapy responseand preoperative re-evaluation after neoadjuvant

radio-chemotherapy in stage III non-small cell lungcancer”

• Evre III KHDAK 70 hasta, • Bazal ve Neoadjuvan KT-RT sonrası 2. haftada F-18

FDG PET.• Testin doğruluk değerleri ve prognostik bilgi değeri.• Vizüel ve SUVavg değerleri, yaş,cinsiyet, operasyon,

evre (T ve N) ve histolojik tip.

Eschman et al, Eur J Nucl Med 34:463–471, 2007

Sens. Spesf. DoğrulukRezidüel canlı tümör dokusunu saptamada %94.5 %80 %91Lenf nodu metastazını saptamada %77 %68 %73

Eschman et al, Eur J Nucl Med 34:463–471, 2007

“Time Course of Early Response to Chemotherapyin Non–Small Cell Lung Cancer Patients with

18F-FDG PET/CT”

Nahmias et al, J Nucl Med 48 744-751,2007

Nahmiaas et al, J Nucl Med 48 744-751,2007

“When is it Best to Repeat a 2-Fluoro-2-Deoxy-D GlucosePositron Emission Tomography/Computed

Tomography Scan on Patients with Non-Small CellLung Cancer Who Have Received Neoadjuvant

Chemoradiotherapy?”

• 109 KHDAK hastasının değerlendirildiği seride;• Neoadjuvan KT ve RT sonrası yeniden evreleme için

ROC analizi • “overal accuracy” ve “N2 restaging” için optimum

zaman tedavinin bitiminden 1 ay sonra olarak bildirilmektedir.

Cerfolio RJ, Ann Thorac Surg 84:1092–7, 2007

• 73 KHDAK’li hasta• Tedavi öncesi ve radikal RT (10) ve KRT (63) sonrası median 70 gün sonra

FDG-PET ve BT (WHO kriterleri). Median survival 2 yıl.• Tedaviye yanıtı değerlendirmede hastaların sadece %40’ında FDG-PET ve

BT benzer bulgular gösteriyor.

FDG-PET BTTam yanıt 34 10Parsiyel yanıt 27 37Yanıt yok(stabil) 2 9Progresif hastalık 10 9Değerlendirilemeyen 0 6

“Positron Emission Tomography Is Superior to Computed Tomography Scanning for Response-Assessment After Radical

Radiotherapy or Chemoradiotherapy in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer”

Mac Manus et al, J Clin Oncol, 21: 1285-1292, 2003

“Positron Emission Tomography Is Superior to Computed Tomography Scanning for Response-Assessment After Radical Radiotherapy or Chemoradiotherapy in Patients

With Non–Small-Cell Lung Cancer”

• FDG-PET ve BT bulguları yaşam süresi ilişkili.• FDG-PET ile yanıt; BT bulguları, performans

durumu, kilo kaybı ve evre ile birlikte değerlendirildiğinde, yaşam süresi açısından bağımsız bir prognostik faktör.

Mac Manus et al, J Clin Oncol, 21: 1285-1292, 2003

“Metabolic (FDG-PET) response after radical radiotherapy/chemoradiotherapy for non-small cell lung cancer

correlates with patterns of failure”

• 88 KHDAK ‘lı hasta. • Radikal KRT (73) ve RT (15) hasta. Tedavi öncesi ve median 70 gün sonra

FDG-PET ve BT. Median izlem süresi 35 ay.• Tam metabolik yanıt (TMY), parsiyel metabolik yanıt (PMY), Stabil

metabolik yanıt (SMY) ve progresif metabolik hastalık (PMH).

TMY PMY,SMY,PMH1 yıllık yaşam %93 %472 yıllık yaşam %62 %30Median yaşam süresi 31 ay 11 ay

Tam metabolik yanıt alınamayan hastalarda lokal nüksve uzak metastaz oranı yüksek

Mac Manus et al, Lung cancer 49:95-108, 2005

Vaka 5

• 52 yaşında erkek hasta• BT: Sağ akciğer orta lobda 5 cmlik kitle ve

mediastende 1,5 cmlik LN• Bronkoskopi: Şüpheli KHAK• 2 kür KT ve sonrası tanı? Operabilite?

Büyük hücreli undiferansiye karsinom, PT3 N1

SUVmax: 11.2

SUVmax: 7.5

SUVmax: 11.5

Vaka 6

• 55 yaşında erkek hasta, öksürük yakınması

• BT:Sol akc üst lob posterior segmenttehiler komponentli çevresel infiltrasyongösteren 4x4x2,5 cm lobüle konturlu kitle

• Bronkoskopi: benign sitoloji• Malignyite? Evreleme?

SUVmax: 10.7

SUVmax: 10.1

SUVmax: 4,5

Vaka 7

• 65 yaşında erkek hasta • KHDAK az diferansiye adeno ca• 6 kür KT• Tedavi yanıtı?

De Geus Dei et al, Cancer 110:1654-64,2007

“[18F] fluoromisonidazole and [18F] fluorodeoxyglucose positronemission tomography in response evaluation afterchemo-/radiotherapy of non-small-cell lung cancer:

a feasibility study”

• KHDAK ‘li 8 hasta, KT ve RT sonrası (gemcitabine (1200 mg/m2) ve vinorelbine (30 mg/m2) ardından radio- (2.0 Gy/d; total dose 66.0 Gy) ve gemcitabine (300–500 mg/m2)

• FMISO PET ve FDG PET .( 3 gün önce ve KT den 2 hafta sonra)• Tümörün oksijenasyonu ve glukoz metabolizması

Tedavi sonrası FMISO ve FDG tutulumunda azalma tedaviye olumlu yanıtın bir göstergesi olabilir.

Tedavi öncesi FMISO tutulumunun yüksek olması ile tedavi yanıtı arasında bir korelasyon yok.

%67%98izlem41Lee et al

%83%97Histoloji ve izlem33Ukena et al

%92%100Histoloji ve izlem78Burry et al

%62%100Histoloji ve izlem29Inoue et al

%89%100Sitoloji ve izlem12Frank et al

-%100Histoloji ve izlem16Duhaylongsod et al

%100%97Histoloji ve izlem28Patz et al

SpesifisiteSensitiviteReferansHasta noAraştırmacı

Nüks hastalıkta FDG-PET

F-18 FDG PET/BT Kime ve ne zaman?

• BT de 1 cm’den büyük, şüpheli SPN lihastalarda metabolik aktivitenin saptanması,

• Küratif tedavi düşünülen ( cerrahi veya RT) tüm hastalarda tedavi öncesi evreleme ve RT alanının belirlenmesi,

F-18 FDG PET/BT Kime ve ne zaman?

• Neoadjuvan KT sonrası operabiliteyiyeniden değerlendirme ve yeniden evreleme; en erken 2 hafta, ideali 1 ay sonra,

• KT –RT sonrası yanıt değerlendirme ve yanıta göre yeni bir tedavi rejimi düşünülüyorsa; KT sonrası en erken 2 hafta ve RT sonrası 2-3 ay sonra,

F-18 FDG PET/BT Kime ve ne zaman?

• Progresyon düşündürecek bir semptom ortaya çıkmış ve konvansiyonel yöntemlerle bulunamamışsa,

• Akciğerde metastatik olduğu düşünülen nodüller var ve primer araştırılıyorsa,