lökosit adezyon bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon...
TRANSCRIPT
![Page 1: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/1.jpg)
Lökosit Adezyon Bozuklukları
Dr Deniz YILMAZ KARAPINAREge Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Hematoloji BD
![Page 2: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/2.jpg)
LAD-ILAD-IILAD-III
KGHMPO eks
LLSCHS
HES
GS eksGR eks
LJP
Lökosit G6PDH eks
![Page 3: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/3.jpg)
Sıkı tutunma, adezyon
Transmigrasyon
Endotel aktivasyonu
MarginasyonYuvarlanma, gevşek tutunma
P- SelektinE- Selektin
ICAM1
CD31LFA1MAC1
LÖKOSİT ENDOTEL İLİŞKİSİ
![Page 4: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/4.jpg)
Lökosit Adezyon Bozuklukları
![Page 5: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/5.jpg)
LAD Iβ2 integrin ailesinin ortak zincirinde gelişen
mutasyon ile oluşurEn belirgin klinik bulgu:Tekrarlayan bakteriel infeksiyonlar• öz. cilt ve mukozalarda
– Hızla genişleyen, nekrotik, pü içermeyen, – bakteriyemi oluşturan
• Doğumdan itibaren inf olur, • En sık gözlenen inf omfalit, • Göbek bağı geç düşer (>30 g)• İnfantil dönem sonrası gingivit, periodontit sık• Yara iyileşmesinde gecikmeİnf etkenleri:Staf aureus, Gr (-) enterik bakteriler, mantarlar
![Page 6: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/6.jpg)
Yineleyen inf nedeni; lökositlerin damar dışı inflamasyon alanına gitmesinde belirgin bir bozukluk
• İnfeksiyon alanında hiç nötrofil yok• İnf yokken hafif/ orta nötrofili• Akut inf varlığında belirgin nötrofili(>100 000/mm3) olabilirViral inf duyarlılık yok
![Page 7: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/7.jpg)
OR, 21q22.3’ te lokalize, ITGB2 gen mut (β2 integrinlerin β subünitini kodlar)
Tüm lökosit integrinlerin sunumu eksik (Mac-1, LFA-1, p150, 95)
CD18 kodlaması hatalı (Sıkı tutunmada rol alır, 2 int ortak elemanı)Lökositler üzerinde CD18 N CD18: Fonksiyonel bzk molekül
![Page 8: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/8.jpg)
İnf ağırlığı, CD18 ile ilişkili<%2 : Ciddi LAD- I
<%1 çok erken, çok daha ağır, çok daha sık inf, infantil dönemde ex
%2-30: Orta LAD-I%2.5-10 CD18 varlığı daha az ciddi inf, erişkin yaşa dek sağkalım
Tanı kriterleriSık tekrarlayan inf, Yüksek BKH, Nötrofil CD18 ve ilgili moleküller
(CD11a, CD11b, CD11c)
![Page 9: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/9.jpg)
Prenatal Tanı• İU 20. hf CD18 sunumu(+)
Kordosentez ile tanıya gidilebilir• Moleküler defekt tanımlandıysa Chorionic villus biyopsisi • Preimplantasyon tanı mümkünTedavi • Orta LADI:
– Akut inf döneminde uygun AB – Profilaktik AB İnf sıklığı – Gr transf: Teknik güçlük, immun reaks
• Ağır LADI: – Kür sağlayan tek ted HSCT– Alıcıda LFA-1, avantaj sağlar– Gen tedavisi: Hayvan modellerinde başarılı
![Page 10: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/10.jpg)
LAD- II:Çok nadir Hücre yüzey glikoprotein fükozilasyon defektiBazıları L- selektin için ligand fonk görür
11. Kromozom SLC35C1 gen defekti(Solute Carrier family 35 Member C1)
Golgide GDP-fukoz transmembran transporter kodlarSialyl Lewis X (SLeX, CD15s) ve diğer fukozillenmiş selektin ligandlar yokKong glikozilasyon bozukluğu tip 2c
![Page 11: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/11.jpg)
![Page 12: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/12.jpg)
Sonuç olarak;• Lökositlerin inflamasyon bölgesinde endotel yüzeyinde
başlangıç yuvarlanma hareketi bozulurBu hareket esnasında lökosit yüzeyindeki L-selektin, endotel yüzeyindeki E-selektin ve platelet üzerindeki P-selektin ile onlara karşılık gelen hücrelerin yüzeyindeki sialize glikozillenmiş ligandlar arasında geri dönüşümlü bir bağlanma gerçekleşir.
• Yuvarlanma dengeli bir adezyon için gereklidir ve bunu Hem hi sinyalizasyon hem de lökositlerin yavaşlaması aracılığı ile integrinlerin endotel yüzeyindeki ligandlarına bağlanmasını sağlayarak yapar
![Page 13: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/13.jpg)
• β2 integrin aktivasyon mekanizmalarından biri eksik kalır
– Lökositlerin damar duvarına adezyonu bozulur– Dokulara transendotel migrasyon azalır
• CD15s sunumu yok, tanı konur• β2 integrinlerin akt rol alan diğer yollar çalışır
(kemokin ve Th reseptör yolakları)
• Bazı nötrofiller inflamasyon alanına gider/ işlev görür.
• LADII’ de infeksiyon sıklık ve ağırlığının LADI’egöre daha hafif olmasını açıklar.
![Page 14: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/14.jpg)
Fukozilasyon defekti sadece selektin ligandları etkilemez, diğer esansiyel glikoproteinleri de etkiler ve
– ağır mental gerilik– büyüme geriliğine yol açar – H ve Lewisa ve Lewisb kan grup ag(-)– Yuvarlanma bozuk– 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N
Farklı ailelerde farklı mut (+)Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında rol alır
Fukoz desteği
Hom Arg 147 Cys mut (+) ise anlamlı klinik iyileşme ve hipofukozilasyonda düzelme sağlarHom Thr 308 mut(+) ise herhangi bir fayda sağlamaz
![Page 15: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/15.jpg)
Yineleyen inf İlk yıllarda belirgin, sonra sayı/ şiddetTekrarlayan bakt inf, pnömoni, OM, lokalize sellülit
Erişkinde dişeti hst, diş çürüklerisorun fükoz metabolizma defektiyle ilişkilidir
Göbek kordonu geç düşmez
Nötrofili (İnf döneminde >150 000/mm3)Ağır mental retardasyon, Küçük vücut yapısı, (Doğum boy ve ağ N)Dismorfik yüz görünümü Bombay (hh) kan grubu
![Page 16: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/16.jpg)
![Page 17: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/17.jpg)
LAD IIINadir, ORLökosit integrin sunumu N,Endotel integrin ligandların intrinsik adeziv akt NLökositlerin inside-out sinyalizasyonu
2 integrinlerin ligandlarına yüksek afiniteyle bağlanmalarında önemli olan aktivasyonunu sağlar
Tüm major lökosit integrinlerin aktivitesi bzk (LFA-1, Mac-1, VLA-4, endotelden salınan kemokinler)
FERMT3 gen defekt(+) (İntegrin akt düzenleyen kindlin-3 sunumu olmaz) Tüm integrinlerin anormal akt
![Page 18: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/18.jpg)
3 İntegrin fibrinojen reseptör IIb3 defekti
İntegrin1,2,3 defekti
2 İntegrin defekti
Glanzman benzeri kanamaLAD-I benzeri imm yetm
Osteopetrosis
Am J Clin Exp Immunol 2014;3(1):37-42
• Sık, yineleyen ağır inf, • Lökositoz, • Kanama eğilimi, • Osteopetroz,
![Page 19: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/19.jpg)
CALDAG-GEF1 mut (+)
Tek küratif tedavi HSCT
![Page 20: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/20.jpg)
LADI LADII LADIIIKlinik bulgularYineleyen ağır inf +++ + +++Periodontitis ++ ++ +Cilt inf ++ + ++Göbek bağının geç düşmesi +++ - +++Gelişimsel gerilik - +++Kanama eğilimi - - +++Laboratuvar bulgularıNötrofili +++ +++ +++CD18 expresyonu / yok N NSLeX expresyonu N Yok NNötrofil yuvarlanması N NNötrofil adheransı
Plt agregasyonu N N
Genetik bozukluk ITGB2 FUCT1 FERMT3
![Page 21: Lökosit Adezyon Bozuklukları · 2017-11-29 · – 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N Farklı ailelerde farklı mut (+) Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021703/5e53b60d1c7f1c65f362b45b/html5/thumbnails/21.jpg)