liver update 2019 fp - universitas...

��

��

��

��

��

��

TIM EDITOR :Rino Alvani Gani

Irsan HasanC. Rinaldi A. Lesmana

PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA

THE 12TH LIVER UPDATEAND THE ANNUAL SCIENTIFIC MEETING OF INA ASL/PPHI

2019

NASKAH LENGKAPNASKAH

LENG

KAP THE 12

TH LIVER U

PDATE

AND

THE AN

NU

AL SCIENTIFIC M

EETING

OF IN

A ASL/PPHI 2019

cover bk Liver 2019.indd 2 8/23/2019 11:43:34 AM

NASKAH LENGKAP

The 12th Liver Update and

The Annual Scientific Meeting

of INA ASL/PPHI 2019Theme

“Comprehensive Management

in Hepatobiliary Disorders & Related Disease”

TIM EDITORRino Alvani Gani

Irsan Hasan

C. Rinaldi A. Lesmana

Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia

Ritz Carlton, Mega Kuningan, Jakarta

21st-23rd March, 2019

Naskah Lengkap

The 12th Liver Update and The Annual Scientific Meeting of INA ASL/PPHI 2019 Theme: “Comprehensive Management in Hepatobiliary Disorders & Related Disease”

Susunan Panitia:Penasehat: Irsan HasanKetua Liver Update: Rino Alvani GaniBendahara: Andri Sanityoso

Reviewer: Rino Alvani Gani

Tim Editor:Rino Alvani GaniIrsan HasanC. Rinaldi A. Lesmana

150 x 230 mm

ISBN 978-602-53358-1-5

Hak Cipta Dilindungi Undang-undang:Dilarang memperbanyak, mencetak dan menerbitkan sebagian atau seluruh isi buku ini dengan cara dan bentuk apapun tanpa seizin penulis dan penerbit

Diterbitkan oleh:Perhimpunan Peneliti Hati IndonesiaGedung Wisma Bhakti Mulya Lt. 6 Ruang 602Jl. Kramat Raya No. 160Jakarta 10430

The 12th Liver Update and The Annual Scientific Meeting of INA ASL/PPHI 2019 xi

Gangguan Fungsi Kardiovaskular pada Sirosis Hati Sally Aman Nasution ................................................................................................... 108

Short Lecture 2

Emerging Metabolic Disorders Associated with Liver Disease Laurentius A. Lesmana ............................................................................................... 118

Lunch Symposium 1: The New Horizon for Chronic Hepatitis B Treatment

Lifetime Challenges Associated with CHB I Dewa Nyoman Wibawa ............................................................................................. 128

Renal and Bone Safety of Tenofovir Alafenamid vs Tenofovir Disoproxil Fumarate Hery Djagat Purnomo.................................................................................................. 135

Lunch Symposium 2: Role of Albumin for Hepatic Cirrhosis

The Role of Albumin in Decompensated Cirrhosis Rino Alvani Gani, Sheila Rizky Melati ........................................................................... 143

Long-Term Administration of Albuminin Decompensated Cirrhosis (Answer Study) Irsan Hasan, Stefanus Imanuel Setiawan .................................................................... 152

Symposium 4: Liver Fibrosis and Liver Protection

The Natural Course of Chronic Liver Disease Irsan Hasan, Stefanus Imanuel Setiawan .................................................................... 156

Impact on HPVG Measurement in Management of Liver Cirrhosis Ignatia Sinta Murti ...................................................................................................... 159

Comprehensive Solution for Liver Protection: Focus on Curcuma and Silymarin M. Begawan Bestari .................................................................................................... 163

Symposium 5: Hepatitis C Treatment in the Special Population Patient’s

Impact and Prevalence of Hepatitis C in Special Population: focus on Kidney Disease Ni Made Hustrini ......................................................................................................... 170

What Guideline Said for HCV Special Population Patients: Focus on CKD Andri Sanityoso Sulaiman, Muhammad Yusuf Hanif ..................................................... 173

Prohepa

Highlight

The 12th Liver Update and The Annual Scientific Meeting of INA ASL/PPHI 2019 173

SYMPOSIUM 05What Guideline Said for HCV Special

Population Patients: Focus on CKD

Andri Sanityoso Sulaiman, Muhammad Yusuf Hanif

Division of Hepatobiliary, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Universitas Indonesia, Cipto Mangunkusumo National General Hospital, Jakarta, Indonesia

Pendahuluan

Hepatitis C dan penyakit ginjal kronik (PGK) memiliki hubungan yang erat. Beberapa terapi CKD seperti tranfusi darah, transplantasi ginjal, dan hemodialisa (HD) merupakan sumber penularan virus hepatitis C (VHC).1Di sisi lain, VHC sendiri merupakan resiko independen penyakit PGK dimana aktivitas ekstrahepatik VHC dapat menginduksi cryoglobulinemiamembrane-proliferative glomerulopathy, dan non-cryoglobulinemia nephropathy. Selain itu infeksi VHC pada pasien CKD terutama yang menjalani HD meningkatkan angkat morbiditas dan mortalitas.2

Epidemiology Infeksi VHC pada Pasien CKD

Prevalensi VHC pada pasien CKD, khususnya pasien HD, dapat diperkirakan melalui pemeriksaan anti-HCV maupun pemeriksaan NAT. Prevalensi ini diperkirakan berkisar 3%-10% di negara maju dan 15% hingga setinggi 75% di negara berkembang.2Studi di RSCM menunjukkan serokonversi antibody VHC pada unit HD sebesar 21.5% dengan median durasi HD sebesar 31 bulan. Durasi HD dan penggunaan dialiser ulang merupakan faktor resiko transmisi VHC di unit HD.3 Studi multisenter di Jakarta menunjukkan prevalensi infeksi VHC pada unit HD sebesar 38.8% dan sebesar 71.4% memiliki fibrosis yang signifikan.4


174 The 12th Liver Update and The Annual Scientific Meeting of INA ASL/PPHI 2019

Karakteristik Infeksi VHC pada Pasien CKD

Perjalanan penyakit infeksi VHC pada pasien CKD yang menjalani HD umumnya bersifat asimtomatik dengan aktivitas imunologis yang lebih rendah. Studi kasus control pada 36 pasien infeksi VHC yang menjalani HD menunjukkan kadar alanine aminotransferase (ALT)dan muatan virus yang lebih rendah. Selain itu, aktivitas fibrosis dan inflamasi hati lebih tinggi secara signifikan dibandingkan pasien dengan fungsi ginjal yang baik.5 Selain memiliki karakteristik yang berbeda, studi oleh Fabrizi et al, menunjukkan bahwa infeksi VHC merupakan resiko independen angka mortalitas pasien CKD yang menjalani HD dengan adjusted relative risk sebesar 1.35 (95% CI 1.25-1.47) pada all cause mortality.6

Diagnosis Infeksi VHC pada Pasien HD

Terdapat beberapa hal yang harus diperhatikan dalam mendiagnosis infeksi VHC pada pasien CKD yang menjalani HD. Guideline terbaru yang diterbitkan oleh KDIGO menyatakan bahwa pemeriksaan menggunakan Dibandingkan dengan populasi normal, kadar ALT pada pasien HD lebih rendah. Walaupun dapat digunakan sebagai alternatif skrining dengan sensitifitas dan spesifisitas sebesar 83% dan 90%, angkat predictive value masih rendah sebesar 4%.7

KDIGO merekomendasikan pemeriksaan immunoassay yang diikuti dengan pemeriksaan nucleic acid testing (NAT) apabila pemeriksaan antibody positif. Akan tetapi pemeriksaan langsung menggunakan NAT lebih direkomendasikan. Metode kualitatif serta kuantitatif HCV RNA merupakan pemeriksaan NAT yang dapat dilakukan dengan batas deteksi sebesar 10-20 international units (IU)/ml. Hal ini dikarenakan window period yang lebih cepat dan terdapat resiko false negative saat melakukan diagnosis menggunakan anti-HCV. Dengan window period yang lebih sempit, pemeriksaan NAT lebih sensitif mendeteksi reinfeksi yang terjadi di dalam unit HD. Karena alasan ini, KDIGO juga merekomendasikan untuk melakukan penapisan ulang apabila seseorang berpindah unit HD dan melakukan penalisan berkala setiap 6 bulan.8

What Guideline Said for HCV Special Population Patients: Focus on CKD


Studi oleh El-Sherif et al menunjukkan bahwa frekuensi false negative anti-HCV pada pasien yang menjalani HD mencapai 17.9%. Semakin tinggi prevalensi infeksi VHC pada suatu unit HD, maka prevalensi false negative anti-HCV akan meningkat pula.9 Pemeriksaan core antigen dengan HCVcAg dapat menjadi alternative diagnosis dengan biaya yang lebih murah dibandingkan dengan NAT. Akan tetapi batas deteksi muatan virus pada metode HCVcAg lebih tinggi dengan 150-3000 IU/ml.10

Pemeriksaan fibrosis hati juga penting dilakukan pada pasien VHC yang menjalani HD. Studi yang dilakukan oleh Larasati et al terhadap tiga rumah sakit di Jakarta menunjukkan bahwa sebesar 71.4% (95% CI 63.7-79.1) pasien VHC yang menjalani HD memiliki fibrosis yang signifikan. Pemeriksaan fibrosis menggunakan transient elastography (TE)direkomendasikan karena bersifat invasif dan lebih cost effective. Pemeriksaan TE paling baik dilakukan sebelum memulai HD karena proses penarikan cairan pada saat HD akan mempengaruhi hasil dari TE. Studi oleh Kellner et al menunjukkan bahwa aktivitas penarikan cairan menurunkan hasil TE dengan kekuatan korelasi sedang (r= -0.503).11

Terapi Antiviral VHC pada Pasien CKD

Kehadiran obat direct-acting antiviral (DAA) mengubah paradigma pengobatan VHC pada pasien CKD. Penggunaan interferon (IFN) tidak lagi direkomendasikan karena memiliki toleransi yang buruk pada CKD tingkat lanjut (G4-G5) serta kombinasinya dengan ribavirin (RBV) yang diasosiasikan dengan anemia hemolitik. Oleh karena itu DAA lebih direkomendasikan dan memiliki angka kesembuhan yang lebih tinggi.8

per 1.73 m2 atau CKD G1-G3b tidak memerlukan penyesuain regimen atau dosis DAA. Guideline dari EASL menambahkan rekomendasi untuk tetap melakukan monitoring pada pasien CKD tahap awal.12

ml/min per 1.73 m2(CKD G4-G5) dimana terdapat DAA yang dieliminasi melalui ginjal. Sofosbuvir merupakan DAA yang memiliki peran penting dalam pengobatan VHC dan memiliki eliminasi utama di ginjal.8 Berikut



adalah tabel rangkuman farmakokinetik beberapa DAA yang telah beredar di Indonesia:13

Obat DAA Metabolisme Eliminasi Dosis sehari Penyesuaian

dosis jika GFR <60

ml/min/1,73m2

Penyesuaian dosis

jika GFR < 30 ml/

min/1,73m2

Sofosbuvir Terutama di ginjalUrin (80%)

Feses (14%)400 mg Tidak perlu Tidak cukup data

Simeprevir HeparBilier (91%)

Urin (<1%)150 mg Tidak perlu Tidak cukup data

Daclatasvir HeparFeses (88%)

Urin (7%)60 mg Tidak perlu Tidak perlu

Ledipasvir HeparFeses (>80%)

Urin (<1%)90 mg Tidak perlu Tidak cukup data

Grazoprevir/

elbasvirHepar (CYP3A)

Urin <1% untuk

kedua obat

100 mg/50

mgTidak perlu Tidak perlu

Keamanan Sofosbuvir

Sofosbuvir dianggap sebagai tulang punggung pengobatan DAA. Namun studi menunjukkan bahwa pada metabolit utama dari sofosbuvir yaitu GS-331007/SOF-007 memiliki jalus eliminasi utama di ginjal. Studi oleh Gane et al menunjukkan bahwa metabolit SOF-007 memiliki area under the curve

metabolit ini 20 kali lebih tinggi dibandingkan dengan populasi normal.14

Studi mengenai keamanan sofosbuvir pada pasien CKD masih kurang. Studi HCV Target merupakan studi longitudinal yang dilakukan pada 56 senter berbeda untuk menilai keamanan dan efikasi terapi berbasis sofosbuvir pada pasien CKD. Studi ini menunjukkan angka SVR12 sebesar 83% pada pasien

2. Namun terdapat angka kejadian anemia yang lebih tinggi, efek samping ribavirin yang lebih tinggi, serta penurunan fungsi ginjal pada beberapa pasien.15



Gambar 1. Perubahan eGFR pada Terapi Berbasis Sofosbuvir.16

Penurunan fungsi ginjal pada terapi berbasis sofosbuvir juga ditunjukkan pada studi oleh Shin et al. Pada gangguan ginjal sedang, terdapat penurunan fungsi ginjal lebih dari 30% pada 4 dari 28 pasien yang diterapi dengan regimen berbasis sofosbuvir. Namun fungsi ginjal ke-4 pasien tersebut kembali menjadi normal menjelas akhir terapi. Studi ini menunjukkan bahwa pemberian sofosbuvir pada pasien CKD harus melalui monitoring yang ketat.16

Namun terdapat beberapa real world study yang menyatakan bahwa sofosbuvir masih aman digunakan dengan efikasi yang tinggi pada pasien CKD G4-G5. Akan tetapi studi-studi ini merupakan studi yang kecil dengan sampel yang belum memadai sehingga perlu studi yang lebih besar untuk dapat memastikan hal ini. Meta analisis yang dilakukan oleh Li et al menunjukkan terdapat 7 studi yang meneliti efikasi dan keamanan regimen berbasis sofosbuvir pada pasien CKD G4-G5. Beberapa diantaranya menggunakan sofosbuvir setengah dosis, baik 200mg/hari atau 400mg setiap 1 hari setelahnya. Walaupun SVR12 antara regimen sofosbuvir dan non-sofosbuvir tidak jauh berbeda sebesar 89.4% dan 94.7%, total sampel masih terlalu kecil untuk membuat kesimpulan.17

Pilihan DAA Untuk Terapi Infeksi VHC pada CKD

Kombinasi grazoprevir dan elbasvir merupakan DAA yang sudah disetujui sebagai terapi VHC genotipe 1 dan 4 pada pasien CKD G4-G5. Grazoprevir merupakan generasi kedua inhibitor protease NS3/4A sedangkan elbasvir



merupakan inhibitor NS5A. Hanya sekitar 1% dari kedua obat ini yang dieliminasi di ginjal. Dalam satu studi RCT, C-SURFER, yang membandingkan efektivitas elbasvir(50mg)/grazoprevir(100mg) per hari pada pasien CKD G4-G5 selama 12 minggu menunjukkan SVR keseluruhan sebesar 99%.18

Kombinasi gelacaprevir dan pibrentasvir merupakan regimen DAA yang bersifat pangenotipe (dapat digunakan pada seluruh genotipe VHC) yang juga telah disetujui diberikan pada pasien CKD G4-G5. Glecaprevir merupakan inhibitor protease NS3/4A yang dikoformulasikan bersama dengan pibrentasvir yang merupakan inhibitor NS5A. Studi fase 3b, ENDURANCE-5,6, menunjukkan bahwa pemberian glecaprevir(300mg) dan pibrentasvir(120mg) per-hari selama 8 minggu (pasin tanpa sirosis) dan 12 minggu (pasien dengan sirosis kompensata) memberikan hasil SVR12 keseluruhan sebesar 97.6% (95%CI 94.4-100).19 Berikut adalah rekomendasi KDIGO mengenai terapi DAA pada pasien CKD.

Gambar 2. Rekomendasi KDIGO Terhadap Terapi DAA pada Pasien CKD.8viii

Kesimpulan

Infeksi VHC memiliki prevalensi yang tinggi diantara pasien CKD terutama yang menjalani HD. Hal ini juga meningkatkan angka mortalitas dan morbiditas. Penapisan dan diagnosis harus dilakukan secara berkala mengingat resiko re-infeksi yang tinggi. Pemeriksaan menggunakan NAT lebih direkomendasikan. Sofosbuvir merupakan DAA yang tidak

per 1.73 m2



(CKD G4-G5) karena eliminasi utama obat ini berada pada ginjal. Belum ada studi yang cukup untuk menilai profil keamanan sofosbuvir pada pasien CKD. Terdapat beberapa terapi DAA yang telah disetujui untuk pasien CKD antara lain kombinasi grazoprevir/elbasvir, glecaprevir/pibrentasvir, serta regimen alternatif lainnya seperti ritonavir-boosted paritaprevir, ombitasvir, dan dasabuvir (Regimen PrOD/3D), dan daclatasvir/asunaprevir.

Daftar Pustaka

1. Fabrizi F, Messa P, Martin P. The Unravelled Link between Chronic Kidney Disease and Hepatitis C Infection. New J Sci. 2014. https://doi.org/10.1155/2014/180203.

2. Tsui JI, Vittinghoff E, Shlipak MG, O’Hare AM. Relationship between hepatitis C and chronic kidney disease: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J Am Soc Nephrol. 2006;17: 1168-1174

3. Widhani A, Lydia A, Gani RA, Setiati S. Serokonversi Hepatitis C pada Pasien Hemodialisis di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo. Jurnal Penyakit Dalam Indonesia. 2015

4. Larasati A, Lydia A, Gani RA, Rinaldi I. Factors That Associated with Significant Liver Fibrosis in Active Hemodialysis Patient with Chronic Hepatitis C Infections. 2018. In press

5. Trevizoli JE, de Paula Menezes R, Ribeiro Velasco LF, et al. Hepatitis C is less aggressive in hemodialysis patients than in nonuremic patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(5):1385-90.

6. Fabrizi, F., Dixit, V., & Messa, P. (2012). Impact of hepatitis C on survival in dialysis patients: a link with cardiovascular mortality? Journal of Viral Hepatitis, 19(9), 601–607

7. Saab, S., Martin, P., Brezina, M., Gitnick, G., & Yee, H. F. (2001). Serum Alanine Aminotransferase in Hepatitis C Screening of Patients on Hemodialysis. American Journal of Kidney Diseases, 37(2), 308–315

8. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Hepatitis C Work Group. KDIGO 2018 Clinical Practice Guideline for the Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease. Kidney Int Suppl. 2018;8:91Ð165

9. El-Sherif, A., Elbahrawy, A., Aboelfotoh, A., Abdelkarim, M., Saied Mohammad, A.-G., Abdallah, A. M., Abdelwahab, K. S. (2012). High false-negative rate of anti-HCV among Egyptian patients on regular hemodialysis. Hemodialysis International, 16(3), 420–427



10. Cresswell FV, Fisher M, Hughes DJ, et al. Hepatitis C core antigen testing: a reliable, quick, and potentially cost-effective alternative to hepatitis C polymerase chain reaction in diagnosing acute hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis. 2015;60:263–266

11. Kellner, P., Anadol, E., Hüneburg, R., Hundt, F., Bös, D., Klein, B. Trebicka, J. (2013). The effect of hemodialysis on liver stiffness measurement. European Journal of Gastroenterology & Hepatology, 25(3), 368–372

12. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2018. J Hepatol. 2018;69:461–511

13. Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia. Konsensus Nasional Penatalaksanaan Hepatitis C di Indonesia. PPHI: Jakarta. 2017

14. Gane EJ, Robson RA, Bonacini, et al. Safety, anti-viral efficacy and pharmacokinetics (PK) of sofosbuvir (SOF) in patients with severe renal impairment. [Abstract 966]. Hepatology. 2014;60:667A

15. Saxena V, Koraishy FM, Sise ME, Lim JK, Schmidt M, Chung RT. (2016). Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens in hepatitis C-infected patients with impaired renal function. Liver International, 36(6), 807–816. doi:10.1111/liv.13102

16. Shin HP, Park JA, Burman B, Kozarek RA, Siddique A. Efficacy and safety of sofosbuvir-based regimens for treatment in chronic hepatitis C genotype 1 patients with moderately impaired renal function. Clin Mol Hepatol. 2017 Dec; 23(4):316-322

17. Li T, Qu Y, Guo Y, Wang Y, Wang L. Efficacy and safety of direct-acting antivirals-based antiviral therapies for hepatitis C virus patients with stage 4-5 chronic kidney disease: a meta-analysis. Liver int. 2017;37(7):974-981

18. Roth D, Nelson DR, Bruchfeld A, et al. Grazoprevir plus elbasvir in treatment-naïve and treatment-experienced patients with hepatitis C virus genotipe 1 infection and stage 4-5 chronic kidney diseases (the C-SURFER study): a combination phase 3 study. Lancet. 2015;386:1537-1545.

19. Asselah T, Lee SS, Yao BB, Nguyen T, Wong F, Mahomed A, Nguyen, K. (2018). Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir in patients with chronic hepatitis C virus genotype 5 or 6 infection (ENDURANCE-5,6): an open-label, multicentre, phase 3b trial. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. doi:10.1016/s2468-1253(18)30341-8

liver update 2019 fp - universitas...

Documents