Lipid Metabolism Disorders

METABOLISME SIMVASTATIN SEBAGAI OBAT KOLESTEROLDwi Kartika Risfianty

PENDAHULUANKegemukan adalah suatukondisi medisberupa kelebihanlemak tubuhyang terakumulasi sedemikian rupa hingga menyebabkan dampak merugikan bagi kesehatan. Kegemukan meningkatkan peluang terjadinyaberbagai macam penyakit, khususnyapenyakit jantung,diabetes tipe 2,kanker tertentu. Pada tahun 2008 terjadi peningkatan (seperti pada slide) dan pada tahun 2013, orang dengan kegemukan di dunia berjumlah 2,1 miliar dan Indonesia masuk urutan 10 besar dengan orang kegemukan berjumlah 40 juta orang.2LIPID

Lemak (disebut juga lipid ) adalah zat yang kaya energi, yang berfungsi sebagai sumber energi utama untuk proses metabolisme tubuhHATIMAKANANLemak diperoleh dari makanan atau dibentuk di dalam tubuh, terutama di hati dan bisa disimpan di dalam sel-sel lemak untuk digunakan di kemudian hari. Sel-sel lemak juga melindungi tubuh dari dingin dan membantu melindungi tubuh terhadap cedera. Lemak merupakan komponen penting dari selaput sel, selubung saraf yang membungkus sel-sel saraf serta empedu3Pencernaan dan Transport LipidMULUTESOFAGUSLAMBUNGLIPASE GASTRIKDigliseridMonogliseridDUODENUMMonogliseridAgar mudah dipecahkan oleh ususPencernaanAsam lemak & GliserolMiselGARAM EMPEDUPencernaan dan Transport LipidTriasilgliserolUsus HalusMiselAsam LemakGliserolMukosa UsusAdsorbsiTriasilgliserolSintesisKilomikronTriasilgliserol + KolesterolLimfaSel-sel targetTransportLIPID TRANSPORT

HDL dan LDL

HDL bertugas mengambil kolesterol jahat serta fosolipida dari darah dan menyerahkan pada lipoprotein lain, untuk diangkut kembali ke hatiLDL meningkat, sel-sel perusak menumpuk di dinding pembuluh darah dan membentuk plak, yang memperkecil diameter pembuluh darahKolesterol memang dibutuhkan tubuh, namun dapat membentuk endapan pada dinding pembuluh darah. Sebagai kolesterol baik, HDL bertugas mengambil kolesterol jahat serta fosolipida dari darah dan menyerahkan pada lipoprotein lain, untuk diangkut kembali ke hati. Kemudian lemak akan diedarkan kembali atau dikeluarkan dari tubuh. Inilah mengapa, kadar HDL tinggi justru dianggap baik.

Jika LDL meningkat, sel-sel perusak menumpuk di dinding pembuluh darah dan membentuk plak, yang memperkecil diameter pembuluh darah. Plak yang bercampur dengan protein akan ditutupi oleh sel-sel otot dan kalsium dan dalam jangka waktu bertahun-tahun bisa terjadi atherosclerosis (pengerasan dan penyempitan pembuluh darah). Akibatnya, suplai oksigen dan nutrisi ke seluruh tubuh terhambat. Jika dibiarkan, dapat mengakibatkan gangguan jantung, stroke, dan gangguan lain.

Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan dari beberapa pakar, disimpulkan keterlibatan LDL-kolesterol dan HDL-kolesterol dalam proses atherosclerosis lebih do-minan. Mengapa demikian? Karena LDL mampu mengangkut 60-80% kolesterol tubuh menuju keseluruh jaringan /organ /sistem, dan akan diserap oleh sebagai bahan dasar untuk pembentuk hormone dan sumber metabolisme lemak sel tubuh.

Kebutuhan terhadap bahan kolesterol yang diangkut oleh LDL tersebut terbatas, sehingga kelebihan yang ada akan dibuang ke aliran darah dan akan menumpuk dalam dinding pembuluh darah , yang menyebabkan radang dan menghasilkan kerak/plak atherosclerosis tersebut diatas. Seperti diketahui LDL komposisinya tersusun atas lemak dan sedikit protein dan merupakan senyawa yang tidak stabil, sehingga kolesterol yang tidak terpakai akan lepas dan menumpuk pada pembuluh darah arteri yang rentan.

Senyawa HDL memunyai tingkat kestabilan lebih tinggi karena mempunyai suatu komposisi protein dan sedikit lemak Karena sifatnya yang tidak mudah terurai sehingga kolesterol pada HDL tidak mudah terlepas dan tidak mudah membentuk suatu gumpalan, sehingga mampu mencegah terbentuknya plak pada dinding pembuluh darah.7

Dalam bentuk trigliserida, lemak disintesis menjadi asam lemak dan glliserol, seperti yang dijelaskan pada gambar dibawah. asam lemak dan gliserol ini lah yang masuk kedalam proses metabolisme energi.pada prosesnya, gliserol dan asam lemak memerlukan glukosa untuk memasuki siklus krebs atau biasanya dikenal dengan TCA, dengan memasuki siklus ini gliserol dan asam lemak dapat diubah menjadi energi, seperti dijelaskan pada gambar jalur metabolisme lemak di bawah ini.asam lemak hasil sintesis lemak hanya terdiri dari pecahan 2-karbon, karena itu sel tubuh tidak dapat membentuk glukosa dari asam lemak, begitupun dengan gliserol, karena gliserol hanya merupakan 5% dari lemak. dengan demikian, sel tubuh tidak dapat membentuk glukosa dari lemak. karena tubuh tidak dapat membentuk glukosa dari lemak maka organ tubuh tertentu seperti sistem saraf tidak dapat mendapat energi dari lemak, dan karena hal itu pula proses pembakaran lemak tubuh membutuhkan proses yang panjang, salah satunya harus membutuhkan bantuan glukosa.

8METABOLISME KOLESTEROL

ENDOGEN : Pada jalur metabolisme ini, trigliserida dan kolesterol yang berasal dari makanan berlemak masuk ke usus dan dicerna. Selain itu, dalam usus juga terdapat kolesterol yang berasal dari hati yang disekresikan bersama dengan empedu ke usus halus. Kedua trigliserida dan kolesterol yang berasal dari makanan dan hati ini yang terdapat di usus halus disebut lemak eksogen.

EKSOGEN : Dalam sirkulasi, trigliserida di VLDL akan dihidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase (LPL) sehingga VLDL berubah menjadi intermediate density lipoprotein (IDL). IDL sebagian kembali ke hati dan sebagian lainnya akan dihidrolisis kembali oleh LPL sehingga berubah menjadi low density lipoprotein (LDL). LDL adalah lipoprotein yang paling banyak mengandung kolesterol. Sebagian LDL akan dibawa ke hati dan jaringan steroidegenik lainnya seperti kenjar adrenal, testis dan ovarium yang memiliki reseptor untuk kolesterol-LDL.

9Kadar LDL dan HDL

Tanda Kolesterol Tinggi

Kadar kolesterol total yang diharapkan adalah tidak lebih dari 200 mg/dL, dengan komposisi LDL < 150 mg dan HDL > 50 mg/dL.PLAKPlak yang semakin menebal pada dinding pembuluh darah akan semakin mempersempit lumen pembuluh darah. Plak yang berisi kolesterol ini bisa muncul di pembuluh darah mana saja.

Kolesterol yang berlebihan dalam pembuluh darah akan mengalami oksidasi dan mengalami interaksi dengan sel makrofag dan substansi biologik lainnya akan memben-tuk sel busa(foam cell) yang akan menumpuk dalam dinding pembuluh darah, kemudian menyusup kedinding arteri dan membentuk suatu kerak / plak. Kantung-2 kecil plak tersebut akan menumpuk melalui proses yang disebutatherosclerosisyang berlangsung lama (puluhan tahun) seiring dengan tingkat konsumsi makanan dari asam lemak jenuh serta aktifitas jasmani yang kurang dan tidak seimbang dengan jumlah konsumsi lemak.Sewaktu-waktu, plak ini bisa menutupi seluruh lumen pembuluh darah. Atau bisa juga plak tersebut pecah (ruptur) dan pecahnya terbawa oleh aliran darah ke organ lain, misalnya di jantung. ika ia terbawa hingga ke pembuluh darah jantung, maka dapat dibayangkan apa yang terjadi pada jantung tersebut. Pecahan plak akan langsung menyumbat aliran darah dan akibatnya jantung tidak dapat menerima darah. Kemudian tidak lama otot jantung akan mati. Keadaan inilah yang disebut sebagai heart attack.Terhambatnya aliran darah kedinding jantung mengakibatkan kematian sel otot jantung dan mengakibatkan keadaan yang fatal dan disebut baji mati jantung ataumiokard infarct.12LIPID DISORDERMerupakan kelainan dimana tubuh tidak dapat memproduksi enzim-enzim yang mapu memecah lemak didalam tubuhKetiadaan enzim-enzim ini dapat mengakibatkan lemak menumpuk didalam tubuh dan lama kelamaan akan mengancam berbagai organ tubuh.FH, Penyakit Gaucher, Penyakit Niemann-Pick, Penyakit Fabry, Penyakit Wolman, Xantomatosis Serebrotendinosa, Sitosterolemi, Penyakit Refsum, Penyakit Tay-Sachs.FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA (FH)Kelainan bawaan yang ditandai dengan konsentrasi tinggi kolesterol LDL serum. Tingkat kolesterol LDL tinggi sering menimbulkan terbentuknya xanthoma, deposito kolesterol dalam jaringan perifer, dan mempercepat terjadinya aterosklerosis sehingga meningkatkan risiko penyakit jantung koroner (PJK)

Xantomas : merupakan penimbunanlemaksehingga membentuktumoryang biasanya ditemukan dibawah kulit.Penyakitatau kelainan ini disebabkan oleh gangguanmetabolismekolesterol.14FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA (FH)SEKUNDERTipe ITipe IITipe IIITipe IVTipe VKETURUNANDiabetus melitusHipotiroidismeSindrom nefrotikGangguan hatiObesitasFAKTOR LAIN

PRIMERFAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA (FH)

16Obat Anti KolesterolResin yang mampu mengikat empedu dan meningkatkan pembuangan LDL dari darahPenghambat sintesis lipoprotein yang mampu mengurangi sintesis VLDL dan meningkatkan HDL Derivat asam fibrat yang mampu meningkatkan aktivitas lipoprotein lipaseGolongan statin yang dapat menghambat 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-KoA) reduktase Darmalita (2005)Obat AntiKolesterolGolongan statin yang dapat menghambat 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-KoA) reduktase AtorvastatinLovastatinSimvastatin Pharmacokinetics

Atorvastatin secara signifikan dan konsisten mampu meningkatkan level insulin dan hemoglobin terglikasi (HbAIc), resistensi insulin serta ambang glikemia.

Lovastatin : Ini merupakan metabolit utama dan suatu penghambat dari 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktase. Enzim ini mengkatalis perubahan HMG-CoA menjadimevalonatdengan cepat. Lovastatin mampu mengurangi konsentrasi kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C) normal maupun yang meningkat. Lovastatin diabsorpsi dari saluran gastrointestinal dan dihidrolisa di hati menjadi bentuk p-hydroxy-acid yang aktlf.

18SIMVASTATINSimvastatin merupakan analog dari 3-Hidroksi-3-metilglutarat, suatu precursor kolesterol dan merupakan obat yang menurunkan kadar kolesterolSimvastatin merupakan hasil sintesa dari hasil fermentasi Aspergillus terreus. Menghambat kerja 3-Hidroksi-3-metilglutaril koenzim A reduktase (HMG Co-A reduktase), dimana enzim ini mengkatalisa perubahan HMG Co-A menjadi asam mevalonat yang merupakan langkah awal dari sintesa kolesterol. Penghambat HMG Co-A reduktase menghambat sintesis kolesterol di hati dan hal ini akan menurunkan kadar LDL plasma.Farmakodinamik Simvastatin

Simvastatin analog 3-Hidroksi-3-metilglutarat, suatu precursor kolesterol dan merupakan obat yang menurunkan kadar kolesterol (hipolipidemik). Simvastatin merupakan hasil sintesa dari hasil fermentasi Aspergillus terreus. Secara invivo simvastatin akan dihidrolisa menjadi metabolit aktif. Mekanisme kerja dari metabolit aktif tersebut adalah dengan cara menghambat kerja 3-Hidroksi-3-metilglutaril koenzim A reduktase (HMG Co-A reduktase), dimana enzim ini mengkatalisa perubahan HMG Co-A menjadi asam mevalonat yang merupakan langkah awal dari sintesa kolesterol. Penghambat HMG Co-A reduktase menghambat sintesis kolesterol di hati dan hal ini akan menurunkan kadar LDL plasma. Menurunnya kadar kolesterol akan menimbulkan perubahan-perubahan yang berkaitan dengan potensial obat.20Metabolisme LipidDwi Kartika RisfiantyTERIMA KASIH