linfomas t agresivoslinfomas t agresivos · 2014-04-10 · linfomas t agresivoslinfomas t agresivos...
TRANSCRIPT
LINFOMAS T AGRESIVOSLINFOMAS T AGRESIVOS
Fco. Ramón García ArroyoServicio de Oncología
Complexo Hospitalario de Pontevedra
Linfomas B
Linfomas T
1. Clasificación A. Patológica, linfomas T periféricos / agresivos
2. Problemas diagnósticos y estudios de estadificación
3. Características clínicas y pronóstico
Tratamiento:Tratamiento:
Primera línea
C lid ió Consolidación
Recidiva / refractariedad
Diagrammatic representation of T-cell differentiation and function
Copyright ©2008 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.
Jaffe, E. S. et al. Blood 2008;112:4384-4399
Mature T and NK cell neoplasms
WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues
Mature T-and NK-cell neoplasms-T-cell prolymphocytic leukemia
-T-cell large granular lymphocytic leukemia
-Chronic lymphoproliferative disorder of NK cellsy p p
-Aggressive NK cell leukemia
-Adult T-cell leukemia/lymphoma
-Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type
-Enteropathy-associated T-cell lymphoma-Enteropathy-associated T-cell lymphoma
-Hepatosplenic T-cell lymphoma
-Epstein-Barr virus (EBV) positive T-cell lymphoproliferative diseases of childhood
•Systemic EBV+ T-cell lymphoproliferative disease of childhood
•Hydroa vacciniforme-like lymphoma
-Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
-Mycosis fungoides
-Sézary syndrome
-Primary cutaneous CD30 positive T-cell lymphoproliferative disorders
-Primary cutaneous peripheral T-cell lymphomas, rare subtypes
*Primary cutaneous gamma-delta T-cell lymphoma
*Primary cutaneous CD8 positive aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphomay p gg p p y y p
*Primary cutaneous CD4 positive small/medium T-cell lymphoma
-Peripheral T-cell lymphoma, NOS
-Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
-Anaplastic large cell lymphoma ALK positive-Anaplastic large cell lymphoma, ALK positive
-Anaplastic large cell lymphoma, ALK negative
Linfomas T periféricos
10% de los LNH agresivos en los países occidentales10% de los LNH agresivos en los países occidentales
Grupo heterogéneoGrupo heterogéneo
Clasificación difícil de reproducirClasificación difícil de reproducirClasificación difícil de reproducirClasificación difícil de reproducir
Relativamente pocos conocimientos sobre mecanismos molecularesRelativamente pocos conocimientos sobre mecanismos moleculares
Sin dianas terapéuticas bien definidasSin dianas terapéuticas bien definidas
Malos resultados de los tratamientos con QT (SG a 5 años: 35%):Malos resultados de los tratamientos con QT (SG a 5 años: 35%):Malos resultados de los tratamientos con QT (SG a 5 años: 35%):Malos resultados de los tratamientos con QT (SG a 5 años: 35%):
-- menos respuestasmenos respuestas-- menor duración de las respuestas que los LBDCGmenor duración de las respuestas que los LBDCGp qp q
Nodal
CLASIFICACION A. PATOLOGICA - LINFOMAS T AGRESIVOS
Peripheral T -cell lymphoma, unspecified Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Primary systemic anaplastic large-cell lymphoma
International T-Cell Lymphoma Project, J Clin Oncol; 26:4124-4130 2008Distribution of 1,314 cases by consensus diagnosis
Overall survival of patients with the common subtypes of peripheral T-cell lymphoma (PTCL)
I t ti l T C ll L h P j t J Cli O l 26 4124 4130 2008
Copyright © American Society of Clinical Oncology
International T-Cell Lymphoma Project, J Clin Oncol; 26:4124-4130 2008
PROBLEMAS DIAGNOSTICOS Y ESTUDIOS
Inicie su aproximación con una saludable suspicacia.....
- ¿De verdad tiene un linfoma T periférico....?
El linfoma T periférico NOS ..... casi un diagnóstico de exclusiónp g
Un buen momento para iniciar una larga yUn buen momento para iniciar una larga y Un buen momento para iniciar una larga y Un buen momento para iniciar una larga y fructífera relación con su patólogo.....fructífera relación con su patólogo.....
PROBLEMAS DIAGNOSTICOS Y ESTUDIOS
R i ió d l i tól t Revisión de las preparaciones por un patólogo experto
Una punción con aguja no es suficiente
Inmunofenotipo adecuado por inmunohistoquímica y/o citometría: Inmunofenotipo adecuado por inmunohistoquímica y/o citometría:
CD20, CD3, CD10, Bcl-6, Ki-67
CD5 CD30 CD2 CD4 CD8 CD7 CD5, CD30, CD2, CD4, CD8, CD7
CD56, CD21, CD 23, EBER, ALK
kappa/lambdakappa/lambda
En casos especiales:
Reordenamiento génico del TCRReordenamiento génico del TCR
Citogenética: t(2;5) y variantes. Clonalidad
IHQ para establecer subtipo: CXCL-13. CD279/PD1p p
Pathological vs molecular diagnosis comparison
Substantial number of cases from PTCL-NOS were molecularly classified intoNOS were molecularly classified intoWHO recognized PTCL subgroups
AITL cases (22%) were not molecularlyclassifiable and changed to PTCL-NOS.
PROBLEMAS DIAGNOSTICOS Y ESTUDIOS
Exploración física: áreas ORL toda la piel hígado bazo Exploración física: áreas ORL, toda la piel, hígado, bazo
Performance status y clínica general. Cálculo del IPI
Hemograma bioquímica (LDH) Serologías víricas - VIH Hemograma, bioquímica (LDH). Serologías víricas - VIH
Biopsia de médula ósea
TC cérvico- tóraco- abdominal y pélvica TC cérvico tóraco abdominal y pélvica
Ecocardiograma
En algunos casos:g
o PET-TC ( ASH 2013, 2 estudios: - Japón - Valor pronóstico de la PET
- Coreano - Valor del PET intermedio )
MSKCC - Tto. según PET intermedio
o TC/RM del SNC
o Biopsia cutánea
P i h l TP i h l T C ll L h OS ú IPIC ll L h OS ú IPIPeripheral TPeripheral T--Cell Lymphoma: OS según IPICell Lymphoma: OS según IPI
1.0
0 8 L0.8
0.6
bilid
ad
L
0 4
0.2
Prob
ab
H/I
L/I0.4
00 24 48 72 96 120
L/IH
According to International Index for Aggressive-Lymphomas: index for H, high; H/I, high intermediate; L low; L/I low intermediate
Meses
Lopez-Guillermo A, et al. Ann Oncol.1998;9:849-855..
L, low; L/I, low intermediate.
Comparison of four prognostic IPI PITb
IPTCLP mPITdComparison of four prognostic
scores in peripheral T-cell lymphoma
a b c d
Age (≤60 versus >60) X X X XGroup risk were defined:↵a Four groups: 0–1, low; 2, low-intermediate; 3,
ECOG (≤1 versus >1) X X X X
LDH (normal versus high) X X X
high-intermediate and 4–5, high.↵b Four groups: 1, low; 2, low-intermediate; 3, high-LDH (normal versus high) X X X
Ann Arbor stage (I–II versus III–IV) X
intermediate and 3–4, high. ↵c Four groups: 0, low; 1, low-intermediate; 2, high-i t di t d 3 hi h
Extranodal involv. (<2 vs ≥2 sites) X
BM involvement (neg vs pos) X
intermediate and 3, high. ↵d Three groups: 0–1, low; 2, intermediate and 3–4, high.
BM involvement (neg vs pos) X
Platelet count (≤150 vs >150 × 109/l) X
Ki-67 (%) (≤75 vs >75) X
Overall survival of the patients with peripheral T-cell lymphoma (anaplastic large-cell lymphoma, ALK+ excluded) according to the different scores: (A) International Prognostic Index (IPI), P <
0 0001; (B) International peripheral T cell lymphoma Project score (IPTCLP) P < 0 0001; (C) PIT P <0.0001; (B) International peripheral T-cell lymphoma Project score (IPTCLP), P < 0.0001; (C) PIT, P < 0.0001 and (D) modified Prognostic Index for T-cell lymphoma (mPIT), P = 0.005.
Gutiérrez-García G et al. Ann Oncol 2010;annonc.mdq359
LINFOMA DE CELULAS GRANDES ANAPLASICO SISTEMICO
o Descrito en los 80s, con grandes células cohesionadas, de crecimiento
sinusoidal y positivas para CD30sinusoidal y positivas para CD30
o Separación entre los cutáneos y los sistémicos; y dentro de los sistémicos
t(2;5)(p23;q35) y NPM-ALK con expresión de proteína ALK (ALK pos un 65-85%
de todos los l. anaplásicos)
o Diferentes variantes morfológicas sin claro impacto pronóstico. Junto a ALK,
h bit l l iti id d EMA d it tó ies habitual la positividad a EMA y a marcadores citotóxicos
Pronóstico muy favorable para los estadios localizados (ALK +) Pronóstico muy favorable para los estadios localizados (ALK )
Los l. anaplásicos ALK negativos se consideran de pronóstico similar al de los
PTCL-nos
ALCL, ALK+ vs ALK-
ALK + = a well defined clinicopathologic entityALK + = a well-defined clinicopathologic entity
ALK - = should it be distinguished from PTCL-NOS?
LINFOMA ANAPLASICO SISTEMICO ALK +LINFOMA ANAPLASICO SISTEMICO, ALK +
INDUCCION
Estadio I-IIIPI < 2
PQT CHOP x 4 – 6 ciclos (+/- RT 30 - 40 Gy)IPI < 2 ( y)
Estadio I-IIIPI >= 2
PQT CHOP 6 8 i l
ObservaciónRC, SI
PQT CHOP x 6 – 8 ciclos
RC NOEstadio III - IV
RC, NO
RescatesTASPE
LACG i d ót i iLACG asociado a prótesis mamarias
LACG i d ót i i
El LACG asociado a prótesis
LACG asociado a prótesis mamarias
El LACG asociado a prótesismamarias podría ser una nuevaentidad de linfoma extraganglionar
Es muy diferente al LinfomaAnaplásico de Células Grandesi té i ALK tisistémico ALK negativo
Se está estudiando un posiblemecanismo etiopatogénico enrelación con mecanismos deinflamación crónica, que conduzcana la aparición de la neoplasia
El pronóstico es muy buenop y
LINFOMA T PERIFERICO (PTCL - nos)
DIAGNOSTICO POR EXCLUSION; es el linfoma de fenotipo T maduro que no
LINFOMA T PERIFERICO (PTCL nos)
DIAGNOSTICO POR EXCLUSION; es el linfoma de fenotipo T maduro que no
encaja en ninguno de los otros (es el más frecuente)
o Adultos (60 a), alta incidencia de afectación extraganglionar y adenopatías,
hígado, bazo y médula ósea. Asociación con eosinofilia y hemofagocitosisg , y y g
o Variantes histológicas (linfoepitelioide, zona-T, variante folicular, etc) sin
implicación clínica aparente. CD30+ en el 30%. Fenotipo T-helper con pérdidas
de marcadores T específicos (CD7, CD5)
o Intentos fallidos de desagregar grupos pronósticos homogéneos
LINFOMA ANGIOINMUNOBLASTICO
Descripción inicial (años 70) con hiperactividad B (disproteinemia)
o Varones, 60-65 años, antecedentes de infección / hipersensibilidad
o Adenopatías generalizadas, organomegalias, clínica B, rash (40-50%)
o Hipergammaglobulinemia
o Estadificación avanzada, IPI 4-5 en el 40%, eosinofilia, autoinmunidad
o Perfil fenotípico de linfocitos T helper foliculares (polo claro del folículo
ti ) CXCL 13 B l 6 (t bié PD 1 ICOS) V i t él lreactivo): CXCL-13 y Bcl-6 (también PD-1, ICOS). Variantes: células
epitelioides y rico en células B (EBV)
o Sutil infiltración de los tejidos extraganglionares (médula)o Sutil infiltración de los tejidos extraganglionares (médula)
o Frecuentes aberraciones cromosómicas (¿significado?)
o Perfil génico diferencial (del PTCL nos) y propio del linfocito helper folicularo Perfil génico diferencial (del PTCL-nos) y propio del linfocito helper folicular
LINFOMAS T PERIFERICOS NO L ANAPLASICO ALK +LINFOMAS T PERIFERICOS, NO L. ANAPLASICO ALK +
INDUCCION CONSOLIDACION
PQT (CHOP ?)x 6 – 8 ciclos(+/ RT 30 40 RC, SI
Considere TASPE
Ensayo clínico
Estadio I - IV
(+/- RT 30 – 40 Gy) para enf. locorregional
RC, SI Ensayo clínico
Observación si IPI < 2
Ensayo clínico(preferido) RC, NO
RescatesTASPE
LINFOMA ANGIOINMUNOBLASTICO
Evolución similar al PTCL-nos, con un 25-30% de largos supervivientes
“Enfermedad altamente heterogénea” Enfermedad altamente heterogénea
Factores pronósticos:
- No tanto biológicos, sino clínicos (desfavorables: varón, anemia, masamediastínica)
- Valor limitado del IPI o del PIT en algunas seriesValor limitado del IPI o del PIT en algunas series- Importancia del microambiente (linfocitos B, dendríticas y estromales)
Opciones de tratamiento:p
- Esperar y vigilar. Esteroides. Ciclosporina. Gemcitabina. Ensayos clínicos.- No conclusiones definitivas sobre el valor de las combinaciones con
adriamicina
-Tratamientos propios del resto de linfomas: ¿intensificación, trasplanteautólogo?
Pautas de tratamiento de los linfomas T periféricos (encuesta a médicos USA )Current U.S. physician practices and attitudes in the treatment of peripheral T-cell lymphoma (PTCL). L. C. Pinter-Brown, R. P. Stephan. ASCO Meeting Abstracts May 20 2010: e18546.p g yMost commonly used chemotherapeutic regimens for PTCL
% sobre 138
cuestionarios
CHOP ICE /ESHAP
EPOCH /HyperCVAD
Ensayo
Estadios I-II 56 3 4 4
Estadios III-IV 48 6 17 6
refractarios 4 31 21 13
1ª recaida 2 37 13 11
>1ª id 2 13 5 33>1ª recaida 2 13 5 33
Remitido a hematólogos y oncólogos, 4% de devolución
Esquemas más agresivos… no demuestran una mejoría significativa en SGEsquemas más agresivos… no demuestran una mejoría significativa en SG
No hay consenso sobre el mejor esquemaNo hay consenso sobre el mejor esquemay j qy j q
Ensayos clínicosEnsayos clínicos
Beneficio en <60 años, LDH normalBeneficio en <60 años, LDH normalSLE 3 añosSLE 3 añosSLE 3 añosSLE 3 años
CHOPCHOP 51%51%CHOEPCHOEP 75%75%
Diferencias mayores en ALK+ ALCL Diferencias mayores en ALK+ ALCL
No diferencias en supervivenciaNo diferencias en supervivenciaNo diferencias en supervivenciaNo diferencias en supervivencia
Trasplante autólogo en primera línea de tratamiento (consolidación)
A pesar de muchas publicaciones, todavía está por definir su papel. Se recomienda más por la ausencia de otras estrategias útiles que por el convencimiento de sus
t j 20 25% d íd ú l jventajas.....¡¡ un 20-25% de recaídas aún en el mejor escenario!!Fundamental “llegar” al acondicionamiento en remisión completacompleta
NCCN: … en ausencia de ensayos aleatorizados es una “opción razonable”y p
Trasplante autólogo en primera línea de tratamiento (consolidación)
A pesar de muchas publicaciones, todavía está por definir su papel. Se recomienda más por la ausencia de otras estrategias útiles que por el convencimiento de sus
t j 20 25% d íd ú l jventajas.....¡¡ un 20-25% de recaídas aún en el mejor escenario!!Fundamental “llegar” al acondicionamiento en remisión completacompleta
NCCN: … en ausencia de ensayos aleatorizados es una “opción razonable”
¿mejora¿mejora loslos resultadosresultados oo eses queque
y p
¿mejora¿mejora loslos resultadosresultados oo eses quequeseleccionamosseleccionamos aa loslos pacientespacientes conconenfermedadenfermedad quimiosensiblequimiosensible yy concon menormenorqq yycomorbilidad?comorbilidad?
NECESIDADNECESIDAD DEDE ESTUDIOSESTUDIOS ALEATORIZADOSALEATORIZADOS……
RECIDIVA/REFRACTRIEDAD LINFOMAS T AGRESIVOS/
Pralatrexate tiene actividad limitada en el linfoma angioinmunoblásticoPralatrexate - tiene actividad limitada en el linfoma angioinmunoblástico
Bortezomib - actividad demostrada en pequeños ensayos clínicos…
In conclusion, allo-SCT may offer a benefit in a subgroupf C f SCof PTCL patients, with relapsed after ASCT disease.
Patients with a matched related or unrelated donor, a goodperformance status could be eligible for allo-SCT.
A ál d l i it bi l bi f d iA ál d l i it bi l bi f d i
NUEVOS AGENTES CON PERSPECTIVAS DE FUTURO
Análogos de las purinas: gemcitabina, nelarabina y forodesinaAnálogos de las purinas: gemcitabina, nelarabina y forodesina Otros citostáticos: bendamustinaOtros citostáticos: bendamustina Inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC)Inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC)
R id i (d i tid )R id i (d i tid ) Romidepsin (depsipeptido)Romidepsin (depsipeptido) VorinostatVorinostat PanabinostatPanabinostat BalinostatBalinostat BalinostatBalinostat
Antifolatos: PRALATREXATE (PDX)Antifolatos: PRALATREXATE (PDX) Inhibidores del proteasoma: bortezomibInhibidores del proteasoma: bortezomib Inhibidores de la mTOR: temsirolimus everolimus Inhibidores de la mTOR: temsirolimus, everolimus Agentes proapoptoticos: oblimersen, obatoclax, AT-101, ABT-263 Inmunomoduladores: lenalidomida Monoclonales: Monoclonales:
Alemtuzumab SGN-30 ZanolimumabZanolimumab Siplizumab
Inmunotoxinas o inmunoconjugados Denikeukin diftitox (ONTAK)Denikeukin diftitox (ONTAK) SGN-35 Daclizumab
DIFICIL ANÁLISIS:
Multitud de estudios fase I-II: muchos sólo en abstracts
Heterogeneidad: mezcla de pacientes con leucemias y linfomas cutáneos
Diferentes situaciones clínicas
Análogos de la purinas: “Mayoría de edad” de la gemcitabina en linfomas T
Esquemas GDP – gemcitabina, dexametasona, cisplatino
Bendamustine: Estudio fase II BENTLEY en 60 p. RO: 50% (RC 28%). Mediana de duración de la respuesta corta de 3.5 m
Bortezomib +/- CHOP
Pralatrexate: Antifolato. Estudio fase II de 109 p. PROPEL, RO: 29% (RC 11%). FDA Sept 2009Sept 2009
Romidepsin: Inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC). Estudios fase II, RO: 25% - 38% (RC 15% - 18%). FDA Junio 2011
Brentuximab vedotinBrentuximab vedotinADCETRIS es un anticuerpo conjugado formado por un anticuerpo monoclonalADCETRIS es un anticuerpo conjugado formado por un anticuerpo monoclonaldirigido contra CD30 que se une de forma covalente al agente antimicrotúbulosmonometil auristatina E (MMAE)
Indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin (LH) CD30+ en recaída o refractario: 1. después de trasplante autólogo de células madre o 2 después de al menos dos tratamientos previos cuando el trasplante autólogo2. después de al menos dos tratamientos previos cuando el trasplante autólogo de células madre o la poliquimioterapia no es una opción terapéutica
Indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma anaplásico de p p pcélulas grandes (LACG) sistémico en recaída o refractario. FDA Agosto 2011
Key Points:• Objective responses observed with brentuximab vedotin in 41% (8 CR 6 PR) of• Objective responses observed with brentuximab vedotin in 41% (8 CR, 6 PR) ofpatients with relapsed T-cell lymphomas, including 54% of AITL patients (5 CR, 2PR)
• No correlation between CD30 expression per central review and response
Progression-Free Survival byHistology Subtype
At the latest follow-up, four patients remained in complete response at > 21, > 30, > 35, and > 40 months with ongoing continuous crizotinib treatment
The investigators concluded, “Crizotinib exerted a potent antitumor activityThe investigators concluded, Crizotinib exerted a potent antitumor activitywith durable responses in advanced, heavily pretreated ALK[-positive]lymphoma patients, with a benign safety profile”
Carlo Gambacorti Passerini, MD, Monza, Italy, is the corresponding author for the Journal of the National Cancer Institute.
LINFOMAS T PERIFERICOS / AGRESIVOS/Resumen
o Linfomas poco frecuentes y de grupo heterogéneo
o Necesario diálogo entre patólogo y clínico para llegar a un correctoo Necesario diálogo entre patólogo y clínico para llegar a un correcto
diagnóstico: anaplásico vs angioinmunoblástico vs los demás - PTCL-nos
o Orientación pronóstica inicial, histología e IPI:
M j ó ti L lá i ALK Mejor pronóstico – L. anaplásico ALK +
“Enfermedad altamente heterogénea” – L. angioinmunoblástico
o Individualizar tratamientos y facilitar el reclutamiento en ensayos clínicos