linfohistiocitosis hemofagocitica 2014

Linfohistiocitosis hemofagocítica

Definición

UNA CONDICION HIPERINFLAMATORIA POTENCIALMENTE FATAL.

Approach to Hemophagocytic Syndromes, CONSULTATIVE HEMATOLOGY II: DIFFICULT PEDIATRICCONSULTATIONS

Definición

Trastorno hiperinflamatorio resultado de la disfunción inmune que refleja una inmunodeficiencia primaria o adquirida en la homeostasis normal.

Advances in understanding the pathogenesis of HLH, British Journal of Haematology, 2013, 161, 609–622

Historia

1939: B. R. Scott y Robb-Smith “Reticulosis medular histiocítica”, HL atípicos.

1952: 2 casos de “familial hemophagocytic reticulosis”.

1966: Histiocitosis maligna.

1979: se sugirió por vez primera causalidad infecciosa. 13/19 receptores de trasplante renal, VAHS (virus-associated hemophagocytic syndrome).

Hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: Diagnosis and treatment, C. Larroche / Joint Bone Spine 79 (2012) 356–361

Historia

1983: Janka publica 121 casos de FHL.

1984: 3 casos de BAHS (bacteria-associated hemophagocytic syndrome) en adultos.

1993: termino “macrophage activation syndrome” impulsado por reumatólogos de París.

2002: MAS es una forma secundaria de HLH.


Historia

1991: Henter et al. desarrolla criterios de diagnostico.

1995: Henter y Elinder, definen HLH primaria y secundaria.


Historia

1999: descubrimiento de los genes causantes de FHL.

2004: criterios de Henter actuales.


Células del Sistema Mononuclear/Fagocítico

Medula Ósea

Sangre Periférica

• Monoblasto• Promonocito• Monocito

• Monocito

Taylor GA, Brice Weinberg J; Mononuclear Phagocytes, Chapter 12, Wintrobe’s Clinical Hemaology, 12ª Edition; pags 249 – 280.

Células del Sistema Mononuclear/Fagocítico

TisularesMacrófago

óseo (Osteoclas

to)

Macrófago intestinal

Macrófago cerebral

(Microglía)

Macrófago hepático

(células de Kupffer)

Macrófago pulmonar (alveolar e intersticial)

Macrófago de los nodos

linfáticos

Macrófago renal

Macrófago del tracto

reproductivo

Macrófago de las

serosas (peritoneal y pleural)

Macrófago cutáneo

(células de Langerhans)

Macrófago esplénico

Macrófago sinovial


Productos de los Fagocitos Mononucleares

•Lisozima, elastasas, colagenasas, hidrolasas acidas, catalasa.Enzimas

•C1, C4, C2, C3 y C5; Properdina.Factores del complemento

•XIII, X, IX, VII, V y II; Trombooplastina y Trombomodulina.Factores de la coagulación

ECA

Lipoproteina lipasa

Fosfolipasa A2

•Anión superóxido, Peroxido de hidrogeno, radicales hidroxilos.Especies reactivas de oxigeno

•PG E2, F2α, I2, tromboxanos y leucotrienos.Lípidos Bioactivos

•IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, M-CSF, IFN-α, IFN-γ, TNF- α, PDGF.Citocinas y Factores de crecimiento


Es reconocida como enfermedad ???

El CID-10 desarrollado por la OMS incluye una

apartado para HLH, con codigos

(D76.1) y (D76.2) para la forma

familiar y adquirida respectivamente.


Síndrome Hemofagocitico

Resultado de la pérdida en la regulación mediada por las celulas T y asesinas naturales (NK) llevando a una activación y proliferación de linfocitos/histiocitos con incontrolada hemofagocitosis y sobreproduccion de citocinas.

Infections associated with haemophagocytic syndrome, Lancet Infect Dis 2007; 7:814–22

Fisiopatología

Primaria

Secundaria

Linfohistiocitosis hemofagocítica Primaria

Incidencia de 0,12 a 1 caso /

100,000 niños por año.

Herencia autosómica

recesiva.

Diagnosticados al 1er mes de vida

en UCI.

4 genes identificados

representan > 90% de casos.

Recent advances in the diagnosis and treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis; Bode et al. Arthritis Research & Therapy 2012, 14:213

Defectos genéticos que conducen a Linfohistiocitosis hemofagocítica.

Familiar• FHL-1 / Desconocido (Posición 9q21.3-22)• FHL-2 / Mutación PFR1 / Contenido de la vesícula. • FHL-3 / Mutación MUNC13.4 / Cebado de la vesícula.• FHL-4 / Mutación STX11 / Acoplamiento y Fusión.• FHL-5 / Mutación STXBP2 / Acoplamiento y Fusión.

Síndromes de Inmunodeficiencia asociados con Albinismo• Chediak-Higashi / Mutación LYST / Transporte de vesículas.• Griscelli 2 / Mutación RAB27a / Fisión o fusión de vesículas.• Hermasnky-Pudlak / Mutación AP3B1 / Transito de vesículas.

Otras Inmunodeficiencias Primarias.• Trastorno Linfoproliferativo ligado a X tipo I / Mutación SH2D1A / Señal de traducción y

activación de linfocitos.• Trastorno Linfoproliferativo ligado a X tipo II / Mutación BIRC4 / Inhibición de la Apoptosis.• Deficiencia ITK / Mutacion ITK / Cinasa de células T


Importancia

Gránulos citotóxicos contienen perforina y granzimas, que inducen la apoptosis al entrar en células diana.

Las mutaciones se producen en el gen de la perforina o en genes importantes para la exocitosis de gránulos citotóxicos.

Perforina es importante para la regulación a la baja de la respuesta inmune.

Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Annual review of medicine. 2012;63:233-46.

Hemophagocytic syndromes; Blood Reviews (2007) 21, 245–253

Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in the Premature Neonate; Advances in Neonatal Care • Vol. 9, No. 6 • pp. 265-273

Linfohistiocitosis hemofagocítica Secundaria

Ocurre en infecciones graves, malignidad, trastornos reumatológicos

y enfermedades metabólicas.

El Virus Epstein-Barr es la causa infecciosa más común. El reconocimiento de muertes asociadas con la

gripe aviar y síndrome respiratorio agudo severo por HLH puede conducir a una reducción de la

mortalidad.Approach to Hemophagocytic Syndromes, CONSULTATIVE HEMATOLOGY II: DIFFICULT PEDIATRICCONSULTATIONS

Condiciones asociadas con Linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria.

•Herpes virus (VHS,VEB,CMV), Virus de Inmunodeficiencia humana, parvovirus, Influenza A H1N1. (Prevalencia 29%)

Infecciones Virales

•Bacterianas, Protozoarios (malaria, leshmania); Hongos (candida, aspergilus); Micobacterias. (Prevalencia 20%)Otras infecciones

•Leucemias, Linfomas, tumores solidos. (Prevalencia 27%)Malignidad

•Artritis reumaoide sistemica juvenil, lupus eritematoso sistemico, esclerodemia, sjogren, enfermedad de kawasaki. (Prevalencia 7%)

Trastornos reumatológicos

•Inmunodeficiencia combinada severa, Inmunodeficiencia variable común, Enfermedad crónica granulomatosa, TMO. (Prevalencia 6%)

Sindromes de deficiencia inmunitaria

Otras Advances in understanding the pathogenesis of HLH; British Journal of Haematology, 2013, 161, 609–622

Fisiopatología en Linfohistiocitosis hemofagocítica

secundaria No es conocida profundamente.

El equilibrio entre las células presentadoras activadas y los Linfocitos T, se interrumpe debido a una activación mayor de estas células presentadoras.

Conduce a una activación persistente de linfocitos e histiocitos.

Tormenta de citocinas por perdida del control inmune.


La respuesta inflamatoria exagerada es responsable de la necrosis e insuficiencia de órganos y resulta en una proliferación incontrolada

en la actividad fagocítica de los histiocitos.

Infections associated with haemophagocytic syndrome, Lancet Infect Dis 2007; 7:814–22

Understanding organ dysfunction in hemophagocytic lymphohistiocytosis, Intensive Care Med (2008) 34:1177–1187

Visión histórica de Linfohistiocitosis hemofagocítica.

Primaria vs. Secundaria

• LHF, L-X• Niños• Desencadenantes

desconocidos• Recurrencia• Defectos de NK

• SHAI, SHAM, SAM• Niños mayores y

Adultos• Desencadenantes

claramente identificados

• Integridad de NK

1° 2°

Hemophagocytic lymphohistiocytosis: updates and evolving concepts, Curr Opin Pediatr 2012, 24:9–15

Históricamente ha sido caracterizado como dos síndromes en gran medida distintos.

La comprensión de la patogénesis, la diversidad de lesiones genéticas subyacentes y el aumento de LHH en una variedad de contextos. Sugiere que debe ser visto como un síndrome único.

Aunque los contextos clínicos y factores desencadenantes son

diversos, el síndrome inmunopatológicos que se

desarrolla en respuesta a la excesiva y mal regulada

respuesta inmune adaptativa es similar en todos los pacientes.

Existe un riesgo individual subyacente en cada individuo

de desarrollar LHH en respuesta a estímulos

inmunes leves o extremos.


Visión actual de la Linfohistiocitosis hemofagocítica

Umbral para desarrollo de LHH

Severo Hipomórfico NingunoPoligénico( ?)

Mutaciones Genéticas

UN CONTINUUM DE RIESGO

LHH de inicio temprano

LHH de inicio tardío

SHAI

MAS (LHH-R)

SHAM

Ninguna enfermedad


Presentación Clínica

Variedad de contextos clínicos. e.g. :

Fiebre de origen desconocido

Hepatitis / insuficiencia hepática aguda

Sepsis

Enfermedad de Kawasaki

Anomalías neurológicas

Advances in understanding the pathogenesis of HLH, British Journal of

Haematology, 2013, 161, 609–622

Hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: Diagnosis and treatment, Joint Bone Spine 79 (2012) 356–361

No todos los criterios diagnósticos se encuentran al inicio, por lo tanto es importante el seguimiento con evaluaciones clínicas y de laboratorio de inflamación para identificar las tendencias o hallazgos emergentes.


Fiebre

FOD es un diagnóstico frecuente.

Diferenciar LHH de otras causas de fiebre de origen

desconocido puede ser un reto.

La presencia de citopenias, ferritina muy elevada o

receptor soluble interleucina-2 (sIL2Ra, también denominada sCD25) muy por encima de los

rangos normales debería impulsar a los médicos llevar a

cabo una evaluación diagnóstica completa por LHH.


Hepatopatía y Coagulopatía

La mayoría tiene evidencia variable de hepatopatía a la presentación.

LHH debe de considerarse como diferencial de Insuficiencia hepática aguda, especialmente si hay evidencia histopatológica de infiltrado linfocitario.


Hepatopatía y Coagulopatía

La enfermedad veno-oclusiva surge espontáneamente en LHH, reportándose hasta en 25% de receptores de Trasplante de Cels madre hematopoyéticas.

95% de casos tiene características de CID.

La combinación de CID, trombocitopenia, insuficiencia hepática y disfunción plaquetaria proveen alto riesgo de sangrado en sistema nervioso central y gastrointestinal.


Hallazgos hematológicos

Se encuentra anemia y trombocitopenia en el 80% de pacientes en el momento de

presentación.

La celularidad dentro de la medula ósea

puede ser normal,

disminuida o aumentada.

La presencia de hemofagocitosis

en asociación con LHH

diagnosticada oscila entre 25 a

100%.


Hallazgos hematológicos

Aunque la hemofagocitosis en medula ósea se asocia con LHH, el fenómeno morfológico también puede ser inducido por:• Transf

usión de hemocomponentes.

• Infecciones.

• Enfermedades autoinmunes.

• Trastornos mieloproliferativos.

• Fallo de la medula ósea.

• Hemolisis.

El diagnostico

de LHH nunca debe ser hecho o

excluido únicamente

por la presencia o ausencia de hemofagoci

tosis en MO.


Blood work: Refractory hemophagocytic syndrome in a patient with acute myelocytic leukemia; BLOOD, 11 APRIL 2013 x VOLUME 121, NUMBER 15

Manifestaciones cutáneas

Incidencia varia entre 6 y 65%, es polimórfica.

• Erupción eritematosa maculopapular generalizada• Eritrodermia genrealizada• Edema• Paniculitis• Eritema morbiliforme• Petequias o púrpura

Se encuentra una gran variedad de lesiones:


Manifestaciones cutáneas

Pueden presentarse con características sugestivas de la enfermedad de kawasaki.

• Erupción cutánea eritematosa• Conjuntivitis• Labios rojo cereza• Adenomegalias cervicales

Se correlacionan con la infiltración por linfocitos en la biopsia, también se puede encontrar hemofagocitosis.


Compromiso pulmonar

Disfunción respiratoria que requiere admisión en cuidador críticos.

17 pacientes de 25 casos severos, tuvieron SDRA con opacidades alveolares e intersticiales en la radiografía del tórax.

Con 88% de mortalidad.


Manifestaciones neurológicas

Mas de un tercio de los pacientes

presenta síntomas.Crisis

Meningismo

Disminución del

nivel de concien

cia

Parálisis de

nervios cranea

les

Retraso

psicomotor

Ataxia

Hipotonía

Irritabilidad



El liquido cerebro espinal es anormal en 50% de los casos.

Encontrando pleocitosis mononuclear, elevación de las proteínas y/o grados de hemofagocitosis.

Los hallazgos en imágenes de resonancia magnética son variables van desde lesiones discretas hasta compromiso leptomeníngeo difuso o edema global.



Las hemorragias retinianas, neuritis óptica e infiltración de la coroides, esta descrita en niños.

Polineuropatía periférica difusa con dolor y debilidad, secundaria a destrucción de la mielina por los macrófagos.


Sistema reticuloendotelial

Los estudios patológicos demuestran infiltración histiocitaria, con variable fenómeno hemofagocítico.

Lainfiltración es variable, pero en las formas progresivas se ha visto masivamente.

El examen de la MO es informativo.

Se han reportado casos asociados de LHH a enfermedad de Kikuchi.


Hallazgos clínicos en LHH

• Fiebre 70-100% de casos

• Esplenomegalia 70-100% de casos

• Hepatomegalia 40-95% de casos• Linfadenopatía 15-50% de casos• Erupción cutánea 5-65% de casos• Neurológicos 20-50% de casos

Hemophagocytic syndromes and infection. Emerg Infect Dis 2000; 6: 601–08.

Pautas revisadas para diagnostico

de LHH.

•Diagnostico molecular consistente con LHH: mutaciones patológicas PRF1, UNC13D, STXBP2, RAB27A, STX11, SH2D1A o XIAP.•Criterios clinicos y de laboratorio•Presencia de 5 de 8

Se establece diagnostico de LHH

si se cumple 1 o 2 de los citados.

HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48:124–131.


• Fiebre.• Esplenomegalia.• Citopenias.

– Hemoglobina < 9 gr/dL– Plaquetas < 100 x 109/L– Leucocitos < 1.0 x 109/L

• Hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia.– Triglicéridos en ayuno > 265 mg/dL– Fibrinógeno < 150 mg/dL

• Evidencia de hemofagocitosis en MO, Bazo, Hígado o Nodos linfáticos.

• Actividad de Células NK baja o ausente. • Ferritina > 500 ng/mL.• CD25 elevado (receptor soluble de IL-2α) >2400 UI/mL.

Criterios clínicos y de laboratorio

Comentarios de interésSi no se demuestra actividad hemofagocítica al momento de la presentación, es valioso buscarla.

Si la MO no es concluyente, se debe obtener material de otros órganos o realizar tomas de MO seriadas.

Los siguientes son datos que proporcionan fuerte evidencia de apoyo al diagnostico:

LCR con pleocitosis o elevación de las proteínas.

Histología hepática que asemeja hepatitis crónica persistente .


Comentarios de interés

•Meningismo•Adenomegalias•Ictericia •Edema•Erupción cutánea•Trasnaminasemia•Hipoalbuminemia•Hiponatremia•VLDL elevado y HDL bajo

Hallazgos clínicos y

de laboratorio consistentes con el

diagnostico.


Anormalidades de laboratorio en linfohistiocitosis hemofagocítica.

• Anemia 90-100%• Trombocitopenia 80-100%• Neutropenia 60-90%• Hipertrigliceridemia 60-70%• Hipofibrinogenemia 65-85%• Hipertrasnaminasemia 35-95%• Bilirrubinemia 35-75%• Elevacion LDH 45-55%• Hiperferritinemia 55-70%

Hemophagocytic syndromes and infection. Emerg Infect Dis 2000; 6: 601–08.

Diagnostico diferencial en hiperferritinemia

Niveles de Ferritina sérica Enfermedades

Incremento < 5 veces

Incremento 5 – 10 veces

Incremento 10 – 100 veces

Incremento > 100 veces

Incremento > 500 veces

Infecciones Virales y BacterianasEnfermedades autoinmunesInflamaciónEnfermedad HepáticaFiebre de origen desconocido

Malignidad

Linfohistiocitosis hemofagocíticaLinfomas de células T / NK

Sobrecarga de hierroInfecciones severas incluyendo Tb diseminada

Artritis juvenil idiopáticaEnfermedad de Still del Adulto

Unremitting pyrexia, pancytopenia, hepatosplenomegaly, and extreme hyperferritinemia, Am. J. Hematol. 88:626–629, 2013.

Causas de los hallazgos clínicos y de laboratorio en LHH.

• Fiebre.– Resultado de los altos niveles de

interleucinas.

• Citopenias– Altas concentraciones de IFN-γ– Altos niveles del FNT-α– Hemofagocitosis

Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr. 2007;166:95-109.


• Hipertrigliceridemia– Actividad de lipoproteina lipasa

disminuida por altos niveles de FNT-α

• Hipofibrinogenemia– Degradación aumentada por la plasmina

debido a incremento en la secreción del factor activador del plasminógeno por macrófagos.

Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr. 2007;166:95-109.


• Hiperferritinemia– Aumento de la secreción por macrófagos

activados.

• CD25 elevado– Aumento en la producción por los linfocitos

activados.

• Hepatoesplenomegalia– Infiltración por linfocitos T citotóxicos y células

NK.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eur J Pediatr. 2007;166:95-109.

El curso clínico de la enfermedad es dependiente de

• Grado de tormenta de citocinas.• Falla multiorgánica.• Presencia de CID.• Reversibilidad de las enfermedades adyacentes.• Control de la infección oportunista.• Expansión oligoclonal o monoclonal de linfocitos

citotóxicos y NK debido a infecciones por VEB.

HLH-2004: Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48:124–131

Linfohistiocitosis hemofagocítica grave en los adultos, la experiencia de una unidad de cuidados intensivos del norte de la India.

Estudio retrospectivo

• LHH severa con disfunción multiorgánica tiene alta mortalidad (70%) en esta serie.

Muestra: 10 pacientes admitidos en 2 años previos con LHH severa.

Análisis estadístico con SPSS 14

Conclusión

Indian Journal of Critical care medicine Ocober-December 2012 Vol16 Issue 4

Linfohistiocitosis hemofagocítica: Una asociación potencialmente poco reconocida con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis grave y shock séptico en adultos.

3 casos de pacientes que presentaron síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, con características de sepsis severa y choque séptico; quienes posteriormente recibieron el diagnostico de LHH secundaria.

• El protocolo de tratamiento HLH-2004 no es un beneficio comprobado en adultos en estado crítico, pero los datos de observación sugieren que la terapia inmunosupresora agresiva no debe demorarse.

Mortalidad 100%

Conclusión:

CHEST 2011; 140(4):933–938

Manejo intensivo de pacientes con Linfohistiocitosis hemofagocítica.

Estudio retrospectivo.

Muestra 56 pacientes

Análisis estadístico multivariado.

Mortalidad de 50%.

Atención de apoyo agresivo combinado con un tratamiento específico del factor precipitante puede producir una supervivencia significativa en pacientes con HLH responsable de fallo multiorgánico.

Intensive Care Med (2010) 36:1695–1702

Factores de Pronostico

• Clínicos– Edad > 30 años– Co-morbilidad– No linfadenopatía– Historia de uso previo de esteroides

• Biológicos– Bilirrubinemia– Fosfatasa alcalina elevada– Fibrinógeno < 100 mg/dL– Elevadas concentraciones de FNT-α– IFN-γ > 30 UI– sIL-2-R > 10,000 UI/mL

Understanding organ dysfunction in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Intensive Care Med (2008) 34:1177–1187

TratamientoTerapia Inicial

Protocolo de estudio HLH 2004 (8 semanas)

Etoposido 150 mg/m2 I.V. 2 v/semana por 2 sem. luego semanal hasta la 8va semana.

Dexamentasona 10 mg/m2

5 mg/m2

2.5 mg/m2

1.25 mg/m2

I.V.I.V.I.V.I.V.

Diario por 2 semanas luegoDiario por 2 semanas luegoDiario por 2 semanas luego diario por 1 semana luego 1 semana de disminución gradual.

Meotrexate I.Th. Máximo 4 dosis semanas 3-6.

Henter J-I et al. HLH-2004: Diagnosticand therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 48 (2007): 124-131.

TratamientoTerapia de continuación (inicia en semana 9)

Dexametasona 10 mg/m2 IV días 1-3, cada 2 semanas.

Etoposido 150 mg/m2 IV alternando

cada 2 semanas.

Ciclosporina A VO diario, mantener niveles de 200

mcg/L.

Henter J-I et al. HLH-2004: Diagnosticand therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr. Blood Cancer 48 (2007): 124-131.

Estadísticas del Hospital Nacional Rosales

• Diagnosticados: 105 casos (2011-2013)– 2011: 31 pacientes.– 2012: 26 pacientes.– 2013: 48 pacientes.

• Mortalidad– 17 fallecidos.

Presentación casos clínicos de LHH del HNR, Agosto 2013.

FRECUENCIA SINTOMAS Y SIGNOS DE LHH.Presentación casos clínicos de LHH del HNR, Agosto 2013.

FRECUENCIA ALTERACIONES HEMATOLOGICAS DE LHH.Presentación casos clínicos de LHH del HNR, Agosto 2013.

FRECUENCIA ALTERACIONES FUNCION HEPATICA Y RENAL.Presentación casos clínicos de LHH del HNR, Agosto 2013.

linfohistiocitosis hemofagocitica 2014

Health & Medicine

citocinas y factores

henter y elinder

traduccin y activacin

tromboxanos y leucotrienos

una activacin y proliferacin

hemophagocytic syndromes

c3 y c5 properdina

mutacin sh2d1a