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L’immunothérapie du point de vue du clinicien : l’exemple du cancer du poumon
Pr Alexis Cortot Pneumologie et Oncologie Thoracique, CHRU de Lille
UMR8161, Institut de Biologie de Lille
Liens d’intérêt
• Boards d’experts : BMS, Astra-Zeneca, Roche
Plan
• Rationnel
• Résultats des essais cliniques
• Facteurs prédictifs de réponse
• Toxicité
• Evaluation de la réponse
• Perspectives
Plan
• Rationnel
• Résultats des essais cliniques
• Facteurs prédictifs de réponse
• Toxicité
• Evaluation de la réponse
• Perspectives
Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
>1 800 000 cas/an dans le monde, >39 000 en France
1ère cause de mortalité par cancer
Taux de survie à 5 ans ~ 15% tous stades confondus
Découverte à un stade métastatique (IV) dans 2/3 des cas
Le Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) représente 85% des cancers bronchiques et inclut les adénocarcinomes et carcinomes épidermoïdes
Survie globale stade IV = 10-12 mois
Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Mutation EGFR? Réarrangement ALK?
Non Oui
Thérapie ciblée jusqu’à progression
Chimiothérapie à base de platine
jusqu’à progression
CBNPC
Chimiothérapie docetaxel, pemetrexed
jusqu’à progression
Thérapie ciblée erlotinib
jusqu’à progression
Progression
1ère ligne
2ème ligne
TRO : 40% SSP : 6 m
TRO : 75% SSP : 12 m
TRO : 10% SSP : 2,5 m
Immunité anti-tumorale
Hypothèse autoimmune des syndromes paranéoplasiques :
• Expression ectopique par la tumeur d’un antigène normalement exclusivement exprimé dans le SNC
• Reconnu comme un antigène « étranger » déclenchement d’une réponse immunitaire
Darnell et Posner, N Engl J Med 2003
Syndromes paranéoplasiques
Hypothèse autoimmune :
• Cette réponse peut parfois aboutir à la régression de la tumeur : cas de régressions tumorales spontanées
• Syndrome paraN associé à un bon pronostic : rôle de la détection précoce et/ou de la réaction immunitaire?
Darnell et Posner, N Engl J Med 2003
Le cancer bronchique : une bonne indication de l’immunothérapie?
Lawrence et al. Nature 2013
Observation de cas de rémissions de sarcomes après inoculation de streptocoque / cocktail de toxines
Une nouvelle ère : l’immunothérapie
Historique
Weinberg et al. The biology of Cancer
Talactoferrine : étude FORTIS-M
• Objectif : Compare talactoferrine et meilleurs soins de support (MSS) contre MSS seuls chez des patients en progression après au moins 2 lignes de traitement.
• Etude de phase III randomisée, contre placebo, en double aveugle, multicentrique
Talactoferrine (1,5 g x2/j per os)
+ MSS (n = 497)
Placebo + MSS
(n = 245)
R
● CBNPC avancé
● En progression après
≥ 2 lignes antérieures
(dont une à base de
sel de platine)
● ECOG PS 0−2
● Maladie mesurable
n = 742
2:1
• Objectif principal:
– Survie globale
• Objectifs secondaires
– Survie à 6 mois
– Survie à 1 an
– SSP
– Taux de réponse
– Taux de contrôle
– Toxicité
R
Résultats : survie globale
Talactoferrine
Placebo
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
30 497 245
381 196
268 142
195 102
145 74
88 45
59 26
31 17
10 3
Mois
Pro
bab
ilité
de
surv
ie g
lob
ale
2 1
0 1
Aucun sous-groupe ne semble bénéficier du traitement
Safety and Efficacy of Talactoferrin in Previously Treated Patients With Non-small Cell Lung Cancer (FORTIS-M)
L’immunité anti-tumorale
Chen et al. Autoimmunity 2012;12:252
Essai MAGRIT
Essai MAGRIT
Vansteenkiste et al. Lancet Oncol 2016
Essai MAGRIT
Vansteenkiste et al. Lancet Oncol 2016
L’immunité anti-tumorale
Chen et al. Autoimmunity 2012;12:252
Anti-PD1/PD-L1
Ribas et al. NEJM 2012
Inhibiteurs des points de contrôle
Anti-PD1 Anti-PDL1
dci Pembrolizumab Nivolumab Durvalumab Atezolizumab
Autres noms MK3475, KEYTRUDA™
BMS936558 OPDIVO™
MEDI4736 MPDL3280A
Laboratoire MSD BMS Astra-Zeneca Roche
FDA approval 2 oct 2015 (PDL1+)
4 mars 2015 (épi) 9 oct 2015 (non-épi)
AMM 20 juil 2015 (épi) 6 avril 2016 (non-épi)
Inhibiteurs des points de contrôle
Topalian et al NEJM 2012
Inhibiteurs des points de contrôle
Topalian et al NEJM 2012
• 296 patients inclus dont 122 CBNPC
• Toxicité grades 3-4 = 14%, 9% de PID dont 3 décès toxiques
• Réponse objective CBNPC: 18%
• 20/31 réponses (toutes histologies confondues) > 1 an
Sélection des bons répondeurs selon expression de PD-L1
Topalian et al. NEJM 2012
Cas clinique
• Homme, 45 ans, fumeur 25 PA
• ATCD de glioblastome, guéri
• Surveillance : découverte de métastases cérébrales d’adénocarcinome bronchique
• 1ère ligne par cisplatine et pemetrexed durant 5 mois
• Introduction nivolumab en novembre 2015
Nov. 2015 Jan 2016
Inhibiteurs des points de contrôle
Anti-PD1 Anti-PDL1
dci Pembrolizumab Nivolumab Durvalumab Atezolizumab
n 394 129 228 53
Taux de réponse 18% 17% 16% 23%
SSP médiane 3 mois 2,3 mois - 15 sem
SG médiane 9,3 mois 9,9 mois - -
Dose retenue 2 mg/kg/3 sem 3 mg/kg/2 sem 10 mg/kg/2 sem 1200 mg/3 sem
• Données issues des essais de phase I, après échec d’au moins une ligne de traitement
Plan
• Rationnel
• Résultats des essais cliniques
• Facteurs prédictifs de réponse
• Toxicité
• Evaluation de la réponse
• Perspectives
Nivolumab – Phase III Essai CheckMate 017
• Nivolumab vs. docetaxel, Epi, L2
Nivolumab 3 mg/kg IV/2 sem
jusque progression ou tox. inacceptable
n = 135
Docetaxel 75 mg/m2 IV /3 sem
jusque progression ou tox. inacceptable
n = 137
Ran
do
miz
e 1
:1
• Critère de jugement pricnipal
– Survie globale
• Critères de jugement secondaires
Taux de réponse objective
Survie sans progression
Corrélation expression PD-L1, toxicité
Toxicité
Qualité de vie
• CBNPC épidermoïde
• Stade IIIB/IV
• 1 ligne antérieure à base de platine
• PS 0–1
• Echantillon tumoral archivé
N = 272
Spigel et al. ASCO 2015
Nivolumab – Phase III Essai CheckMate 017
• Survie globale
Brahmer et al. NEJM 2015
Nivolumab – Phase III Essai CheckMate 017
• Survie sans progression
Brahmer et al. NEJM 2015
Nivolumab – Phase III Essai CheckMate 017
Nivolumab
n = 135
Docetaxel
n = 137
ORR, %
(95% CI)
20
(14, 28)
9
(5, 15)
P-valuea 0.0083
Best overall response, %
Complete response
Partial response
Stable disease
Progressive disease
Unable to determine
1b
19
29
41
10
0
9
34
35
22
Median DOR,c mo
(range)
NR
(2.9, 21+)
8.4
(1.4+, 15+)
Median time to response,c mo (range)
2.2 (1.6, 12)
2.1 (1.8, 9.5)
Spigel et al. ASCO 2015
Nivolumab – Phase III Essai CheckMate 017
• Bénéfice en termes de survie globale, survie sans progression, taux de réponse
• Profil de tolérance favorable au nivolumab
• Bénéfice observé dans tous les sous-groupes (patients>75 ans?)
• Pas d’effet de l’expression de PD-L1
Brahmer et al. NEJM 2015
Nivolumab – Phase III Essai CheckMate 017
• Bénéfice en termes de survie globale, survie sans progression, taux de réponse
• Profil de tolérance favorable au nivolumab
• Bénéfice observé dans tous les sous-groupes (patients>75 ans?)
• Pas d’effet de l’expression de PD-L1
AMM dans les CBNPC épidermoïdes à partir de la 2ème ligne
Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Mutation EGFR? Réarrangement ALK?
Non Oui
Thérapie ciblée jusqu’à progression
Chimiothérapie à base de platine
jusqu’à progression
CBNPC
Chimiothérapie docetaxel, pemetrexed
jusqu’à progression
Thérapie ciblée erlotinib
jusqu’à progression
Non
Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Mutation EGFR? Réarrangement ALK?
Oui
Thérapie ciblée jusqu’à progression
Chimiothérapie à base de platine
jusqu’à progression
CBNPC
Nivolumab jusqu’à progression
Thérapie ciblée erlotinib
jusqu’à progression
Epidermoïde Non-Epidermoïde
Chimiothérapie docetaxel, pemetrexed
jusqu’à progression
Nivolumab – Phase III Essai Check Mate 057
Ran
do
miz
e 1
:1
• CBNPC non-épidermoïde
• Stade IIIB/IV
• 1 ligne antérieure à base de platine
• 1 ligne antérieure par TKI si mutation EGFR ou réarrangement ALK
• PS 0–1
• Echantillon tumoral archivé
N = 582
Nivolumab 3 mg/kg IV/2 sem
jusque progression ou tox. inacceptable
n = 292
Docetaxel 75 mg/m2 IV /3 sem
jusque progression ou tox. inacceptable
n = 290
• Critère de jugement pricnipal
– Survie gloable
• Critères de jugement secondaires
Taux de réponse objective
Survie sans progression
Corrélation expression PD-L1, toxicité
Toxicité
Qualité de vie
Stratification : traitement de maintenance, nombre de lignes antérieures
• Nivolumab vs. docetaxel, Non-épi, L2 (L3)
Paz-Ares et al. ASCO 2015
Essai Check Mate 057 – Survie globale
Nivolumab (n = 292)
Docetaxel (n = 290)
mOS, mo 12.2 9.4
HR = 0.73 (96% CI: 0.59, 0.89); P = 0.0015
Nivolumab
Docetaxel
1-yr OS rate = 51%
1-yr OS rate = 39%
292 232 194 169 146 123 62 32 0 9
290 244 194 150 111 88 34 10 0 5
Nivolumab
Docetaxel
Number of Patients at Risk
OS
(%)
Time (months)
100
90
80
70
60
50
40
30
10
0
20
27 21 18 15 12 9 6 3 0 24
Borghaei et al. NEJM 2015
Essai Check Mate 057 – Survie globale
Muté
Non muté
Mok et al. N Engl J Med 2009
• Croisement de courbes : 2 populations différentes?
100
90
80
70
60
50
40
30
10
0
20
Nivolumab (n = 292)
Docetaxel (n = 290)
mPFS, mo 2.3 4.2
HR = 0.92 (95% CI: 0.77, 1.11); P = 0.3932
27 21 18 15 12 9 6 3 0 24
PFS
(%
)
Time (months)
292 128 82 58 46 35 17 7 0 2
290 156 87 38 18 6 2 1 0 1
Nivolumab
Docetaxel
Number of Patients at Risk
Nivolumab
Docetaxel
1-yr PFS rate = 19%
1-yr PFS rate = 8%
Borghaei et al. NEJM 2015
Essai Check Mate 057 – Survie sans progression
100
90
80
70
60
50
40
30
10
0
20
Nivolumab (n = 292)
Docetaxel (n = 290)
mPFS, mo 2.3 4.2
HR = 0.92 (95% CI: 0.77, 1.11); P = 0.3932
27 21 18 15 12 9 6 3 0 24
PFS
(%
)
Time (months)
292 128 82 58 46 35 17 7 0 2
290 156 87 38 18 6 2 1 0 1
Nivolumab
Docetaxel
Number of Patients at Risk
Nivolumab
Docetaxel
Borghaei et al. NEJM 2015
Essai Check Mate 057 – Survie sans progression
100
90
80
70
60
50
40
30
10
0
20
Nivolumab (n = 292)
Docetaxel (n = 290)
mPFS, mo 2.3 4.2
HR = 0.92 (95% CI: 0.77, 1.11); P = 0.3932
27 21 18 15 12 9 6 3 0 24
PFS
(%
)
Time (months)
292 128 82 58 46 35 17 7 0 2
290 156 87 38 18 6 2 1 0 1
Nivolumab
Docetaxel
Number of Patients at Risk
Nivolumab
Docetaxel
Borghaei et al. NEJM 2015
Essai Check Mate 057 – Survie sans progression
Nivolumab (n = 292)
Docetaxel (n = 290)
ORR (95% CI)
19% (15, 24)
12% (9, 17)
Odds Ratio (95% CI) P-valuea
1.72 (1.1, 2.6) 0.0246
Best overall response, % Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Unable to determine
1
18 25 44 11
<1 12 42 29 16
Median time to response,b mo (range)
2.1 (1.2, 8.6) 2.6 (1.4, 6.3)
Median DOR,b mo (range)
17.2 (1.8, 22.6+)
5.6 (1.2+, 15.2+)
Ongoing response,c % 52 14
Essai Check Mate 057 – Réponse
Borghaei et al. NEJM 2015
Essai Check Mate 057 – Analyse en sous-groupes
N Unstratified HR (95% CI) Overall 582 0.75 (0.62, 0.91) Age Categorization (years)
<65 339 0.81 (0.62, 1.04) ≥65 and <75 200 0.63 (0.45, 0.89) ≥75 43 0.90 (0.43, 1.87)
Gender Male 319 0.73 (0.56, 0.96) Female 263 0.78 (0.58, 1.04)
Baseline ECOG PS 0 179 0.64 (0.44, 0.93) ≥1 402 0.80 (0.63, 1.00)
Smoking Status Current/Former Smoker 458 0.70 (0.56, 0.86) Never Smoked 118 1.02 (0.64, 1.61)
EGFR Mutation Status Positive 82 1.18 (0.69, 2.00) Not Detected 340 0.66 (0.51, 0.86) Not Reported 160 0.74 (0.51, 1.06)
1.0 2.0 4.0
Nivolumab Docetaxel
0.5 0.25
PD-L1 expressors
PD-L1 non-expressors
PD-L1 not quantifiable
Valeur prédictive de PDL1
Borghaei et al. NEJM 2015
Non
Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Mutation EGFR? Réarrangement ALK?
Oui
Thérapie ciblée jusqu’à progression
Chimiothérapie à base de platine
jusqu’à progression
CBNPC
Nivolumab jusqu’à progression
Thérapie ciblée erlotinib
jusqu’à progression
Epidermoïde Non-Epidermoïde
Chimiothérapie docetaxel, pemetrexed
jusqu’à progression
Thérapie ciblée erlotinib
jusqu’à progression
Chimiothérapie docetaxel, pemetrexed
jusqu’à progression
Nivolumab jusqu’à progression
selon statut tabagique, expression PD-L1
Pembrolizumab – Phase II/III Essai Keynote 010
• CBNPC
• Stade IIIB/IV
• 1 ou 2 lignes antérieures dont une à base de platine
• 1 ligne antérieure par TKI si mutation EGFR ou réarrangement ALK
• PS 0–1
• Expression de PD-L1 ≥1% des cellules tumorales
N = 582
Pembrolizumab 10 mg/kg IV/3 sem
jusque progression ou tox. inacceptable
n = 346
Docetaxel 75 mg/m2 IV /3 sem
jusque progression ou tox. inacceptable
n = 343
• Critère de jugement pricnipal
– Survie globale et survie sans progression
– sur la population globale et chez les patients exprimant PD-L1 sur ≥50% des cellules tumorales
• Critères de jugement secondaires
Taux de réponse objective
Durée de réponse
Toxicité
• Pembrolizumab vs. docetaxel, tout CBNPC, L2-L3
Herbst et al. Lancet 2016
Pembrolizumab 2 mg/kg IV/3 sem
jusque progression ou tox. inacceptable
n = 344
Pembrolizumab – Phase II/III Essai Keynote 010
• Bénéfice de survie globale dans la population totale
Herbst et al Lancet 2016
médiane : 10,4 m HR 0,71; p=0.0008 médiane : 12,7 m HR 0,61; p<0.0001 médiane : 8,5 m
Pembrolizumab – Phase II/III Essai Keynote 010
• Pas de bénéfice de survie sans progression dans la population totale
Herbst et al Lancet 2016
Pembrolizumab – Phase II/III Essai Keynote 010
• Bénéfice de survie sans progression et de survie globale chez les patients exprimant PD-L1 sur ≥50% des cellules tumorales
Herbst et al Lancet 2016
médiane : 14.9 m HR 0.54; p=0.0002 médiane : 17.3 m HR 0,50; p<0.0001 médiane : 8.2 m
Survie globale
Plan
• Rationnel
• Résultats des essais cliniques
• Facteurs prédictifs de réponse
• Toxicité
• Evaluation de la réponse
• Perspectives
Facteurs predictifs
• Facteurs cliniques
• Facteurs moléculaires
• Facteurs anatomo-pathologiques
Tabagisme
• Le statut non fumeur est associé à une moins bonne réponse à l’immunothérapie, même en cas d’expression de PD-L1
– Keynote-001, pembrolizumab
Facteurs moléculaires
• Les mutations EGFR sont associées à une moins bonne réponse, survie sans progression et survie globale sous immunothérapie
Charge mutationnelle
Rizvi et al. Science 2015
Expression de PD-L1
• L’expression de PD-L1 est associée à une meilleure réponse sous anti-PD1/PD-L1
Garon et al. AACR 2015
Expression de PD-L1
• Environ 10% des patients n’exprimant pas PD-L1 tirent bénéfice des anti-PD-1/PD-L1
Garon et al. AACR 2015
Expression de PD-L1
Source : M. Pérol
PD-L1
Adapté d'après Martin Reck, ESMO Asia 2015 McLaughlin, JAMA Oncol 2015
• Différents épitopes et anticorps • Différentes plateformes • Différents cut-offs • Reproductibilité inter-observateurs ?
Test utilisé
• Hétérogénéité intra-tumorale • Dynamique d'expression (IFN, traitement) • Cellules tumorales vs cellules immunes • Expression membranaire vs cytoplasmique
Biologie de PD-L1
• Tumeur primitive vs métastase • Biopsie archivée vs biopsie pré-traitement • Ancienneté du prélèvement • Représentativité de la biopsie
Echantillon tissulaire
L’expression de PD-L1 est hétérogène
Source : M. Pérol
Faux-négatif
Combinaison de l’interferon gamma et de l’expression de PD-L1 pour prédire la réponse au durvalumab
Higgs B et al., ECC 2015 : LBA15
Plan
• Rationnel
• Résultats des essais cliniques
• Facteurs prédictifs de réponse
• Toxicité
• Evaluation de la réponse
• Perspectives
Toxicité de l’immunothérapie
Nivolumab (n = 287) Docetaxel (n = 268)
Any Grade, %
Grade 3–4,a
% Any Grade,
% Grade 3–4,a
%
Total patients with an event
69 10 88 54
Endocrine, % Hypothyroidism
7
0
0
0
Gastrointestinal, % Diarrhea
8
1
23
1
Hepatic, % ALT increased AST increased
3 3
0
<1
1 1
<1 0
Pulmonary, % Pneumonitis
3
1
<1
<1
Skin, % Rash Pruritus Erythema
9 8 1
<1 0 0
3 1 4
0 0 0
Hypersensitivity/Infusion reaction, %
Infusion-related reaction
3
0
3
<1
Champiat et al. Ann Oncol 2016
Toxicité de l’immunothérapie
• Hypophysite sous anti-CTLA4
Avant traitement
Hypophyse normale 4,5 mm Céphalées et asthénie après 4 cures d’Ipilimumab
Hypophyse 10,5 mm
Toxicité de l’immunothérapie
• Pneumopathie interstitielle diffuse
Toxicité de l’immunothérapie
• Colite inflammatoire Mr K., 71 ans, carcinome épidermoïde en progression après 2 lignes de
chimiothérapie
Août 2015 : Nivolumab réponse complète
A 5 mois : apparition diarrhées profuses, corticothérapie fortes doses, hospitalisation 1 mois, arrêt définitif du nivolumab
A 9 mois : maintien de la réponse complète
Toxicité de l’immunothérapie
• Bonne tolérance globale par rapport à la chimiothérapie
• Complications potentiellement graves (colite, PID, hépatite ...)
• Efficacité des corticoïdes à fortes doses (1-2 mg/kg), IV, à débuter rapidement
• Information du patient et des correspondants médicaux
• Intérêt d’un réseau de spécialistes habitués à la prise en charge de cette toxicité
Qualité de vie
• Amélioration de la qualité de vie sous nivolumab vs. chimio
Gralla et al WCLC 2015
Plan
• Rationnel
• Résultats des essais cliniques
• Facteurs prédictifs de réponse
• Toxicité
• Evaluation de la réponse
• Perspectives
Evaluation radiologique de la réponse
• Immunothérapie : mécanisme d’action très différent de la chimiothérapie cytotoxique
• Observations de cas de « pseudo-progressions » dus à un afflux de cellules inflammatoires
Evaluation radiologique de la réponse
• Réponses atypiques
Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012
Evaluation radiologique de la réponse
Evaluation radiologique de la réponse
critères irRC
• Critères irRC (immune-related Response Criteria)
– Basés sur les critères OMS
– 2 grandes modifications :
Une nouvelle lésion ne signe pas automatiquement une progression :
doit être incluse dans le calcul de la somme des produits des différentes cibles
Une progression doit être confirmée sur un bilan réalisé au moins 1 mois plus tard
sauf si progression clinique
Plan
• Rationnel
• Résultats des essais cliniques
• Facteurs prédictifs de réponse
• Toxicité
• Evaluation de la réponse
• Perspectives
Perspectives
• Nouvelles AMM à venir?
– pembrolizumab dans les CBNPC exprimant PD-L1
• Implémentation du marquage PD-L1 en pratique courante
– effort d’harmonisation des tests à l’échelle nationale et internationale
• Développement de nouveaux biomarqueurs
Perspectives
• Immunothérapie dès la 1ère ligne
– en monothérapie vs. chimio
– en association aux anti-CTLA4 vs. chimio
– en association à la chimio vs. chimio
Rizvi et al. ASCO 2015
Design de l’étude CheckMate 227 Pembrolizumab 1ère ligne
Perspectives
• Immunothérapie dans les stades locaux ou localement avancés
Perspectives
• Développement de nouvelles molécules d’immunothérapie
Conclusion
• Profonde mutation de l’algorithme de prise en charge des CBNPC
– Intégration du nivolumab dans l’algorithme de prise en charge
– Intégration prévue du biomarqueur PD-L1
– Gestion de nouvelles toxicités
• Questions non résolues
– Comment expliquer l’amélioration de la SG alors que la SSP n’est pas modifiée?
– Pourquoi l’expression de PD-L1 n’est-elle pas prédictive dans les épidermoïdes?
– Quelle est la durée optimale de traitement?
– Que faire en cas de progression sous immunothérapie?
– Quelle molécule choisir, quand il y en aura plusieurs?
– Comment harmoniser les tests PD-L1?
• Nouvelles molécules à venir
– quelles associations?
– quelle séquence optimale?