Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma): Ghidurile de practică clinică ESMO pentru

diagnostic, tratament şi urmărire†

H. Tilly1, U. Vitolo2, J. Walewski3, M. Gomes da Silva4, O. Shpilberg5, M. André6,M. Pfreundschuh7 şi M. Dreyling8 din partea Grupului de lucru ESMO pentru

Ghidurile Clinice*1Department of Hematology, Centre Henri Becquerel, Rouen, Franţa; 2Department of Oncology and Hematology, Hematology 2 Section, San

Giovanni Battista Hospital, Torino, Italia; 3Maria Sklodowska-Curie Memorial Institute and Oncology Centre, Varşovia, Polonia; 4Portuguese Institute of Oncology, Lisabona, Portugalia; 5Institute of Hematology Davidoff Center, Rabin Medical Center, Beilinson Hospital, Petah Tikva,

Israel; 6Department of Hematology, Centre Hospitalier Universitaire UCL Mont-Godinne Dinant, Yvoir, Belgia; 7Innere Medizin I, Universität des Saarlandes, Homburg; 8Department of Medicine III, University of Munich, Germania

*Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: clinicalguidelines@esmo.org†Aprobat de Grupul de lucru ESMO pentru ghidurile clinice: februarie 2002, ultima actualizare: iulie 2012. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior—Ann Oncol 2010;21 (Suppl 5): v172–v174.

Incidenţa

Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) reprezintă 30%–58% dintre seriile de limfom. Incidenţa brută în Uniunea Europeană este de 3–4/100 000/an. Incidenţa creşte odată cu înaintarea în vârstă de la 0,3/100 000/an (35–39 de ani) până la 26,6/ 100 000/an (80–84 de ani) [1].

Diagnostic

Diagnosticul trebuie să fie stabilit pe baza analizei unui eşantion chirurgical/obţinut prin excizia unui ganglion limfatic sau a biopsiei din ţesut extraganglionar care să ofere material suficient pentru probele fixate cu formalină. Biopsiile cu ac gros pot fi indicate ca test diagnostic unic la puţinii pacienţi care necesită tratament de urgenţă. Sunt obligatorii analize minime de imunohistochimie (CD45, CD20 şi CD3).

Se recomandă colectarea materialului proaspăt congelat pentru caracterizarea moleculară, deşi profilul expresiei genelor este încă în curs de investigare. Pentru asigurarea unei calităţi adecvate, trebuie să fie garantată procesarea

în cadrul unui institut de anatomo-patologie cu experienţă. Raportul histologic trebuie să precizeze diagnosticul conform clasificării actuale a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii [2].

Diferenţa dintre subtipul cu celule similare celor de centru germinal şi subtipul cu celule similare celulelor B activate, analizată prin profilul expresiei genelor şi sugerată de imunohistochimie, nu influenţează în prezent alegerea tratamentului [3].

Stadializare şi evaluarea riscului

Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme complete, a testelor de biochimie serică de rutină, printre care şi lactat dehidrogenaza (LDH) şi acidul uric, precum şi a unui test de screening pentru virusul imunodeficienţei umane şi pentru hepatita B şi C. Este recomandată şi electroforeza proteinelor serice.

La pacienţii candidaţi pentru terapie în scop curativ trebuie să se efectueze cel puţin o tomografie computerizată (CT) toracică şi abdominală, precum şi puncţie-aspiraţie şi biopsie din măduva osoasă. Trebuie luată în considerare puncţia lombară în scop diagnostic la pacienţii cu risc înalt [V, D].

Este puternic recomandată examinarea prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu [18F] deoxiglucoză pentru stabilirea mai bună a gradului de extensie a bolii şi în vederea evaluării răspunsului la tratament conform criteriilor revizuite [4].

Înaintea administrării tratamentului trebuie evaluate statusul de performanţă şi funcţia cardiacă (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng).

© H. Tilly 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.Acest articol este o traducere a articolului Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii78–vii82, 2012. doi:10.1093/annonc/mds273

Tilly et al. 2

Tineri <61 de aniRisc IPI scăzut, fără boală voluminoasă Risc IPI scăzut cu boală

voluminoasă sau risc IPI scăzut-intermediar

Risc IPI intermediar-înalt sau risc IPI înalt

R-CHOP21 × 6 R-ACVBP şi consolidare secvenţială SauR-CHOP21 × 6 + IF-RT la nivelul

maselor tumorale voluminoase

R-CHOP21 × 8 sau R-CHOP14 × 6 plus 8 RSe iau în considerare regimurile mai intensive:R-CHOEP14 × 6sauR-ACVBP plus HDCT cu TACSsauR-dose-dense (similar R-CHOP14) plus R-HDCT cu TACS

Se ia în considerare profilaxia SNC la pacienţii cu risc de progresie la nivelul SNC

Vârstnici >60 aniSănătoşi >80 de ani fără disfuncţie cardiacă Cu stare fizică afectată sau fragili sau >60 de ani cu

disfuncţie cardiacăR-CHOP21 × 8(R-CHOP21 × 6 pentru risc IPI scăzut)sauR-CHOP14 × 6 plus 8 R

Regimuri atenuate: R-miniCHOP21 × 6

Înlocuirea doxorubicinei cu etopozid sau doxorubicină lipozomală sau altele:

R-C(X)OP21 × 6sauîngrijire paliativă

Se ia în considerare profilaxia SNC la pacienţii aflaţi la risc

Prima recidivă/progresieEligibili pentru transplant Neeligibili pentru transplantRegimuri de chimioterapie pe bază de săruri de platină (R-DHAP,

R-ICE) ca tratament de salvareLa pacienţii sensibili la chimioterapie: R-HDCT plus TACS pentru

consolidarea remisiunii Se ia în considerare transplantul alogenic la pacienţii cu recidivă după

R-HDCT plus TACS sau la pacienţii cu factori de risc la momentul recidivei

Regimuri pe bază de platină şi/sau gemcitabinăStudii clinice cu medicamente noi

>2 recidive/progresieEligibili pentru transplant Neeligibili pentru transplantTransplant alogenic Studii clinice cu medicamente noi

Studii clinice cu medicamente noi Îngrijire paliativă

Stadializarea este efectuată conform sistemului Ann Arbor [I, A] (Tabelul 1). În scopul stabilirii prognosticului, trebuie să se calculeze Indicele Internaţional de Prognostic (IPI, International Prognostic Index) şi IPI ajustat în funcţie de vârstă (aa-IPI, age adjusted-IPI) [I, A] [5].

Tratament

Strategiile terapeutice trebuie să fie stratificate în funcţie de vârstă, de IPI ajustat în funcţie de vârstă şi de fezabilitatea abordărilor cu doze intensificate (Tabelul 2). Trebuie luată în considerare includerea într-un studiu clinic oricând este disponibilă această opţiune.

În cazurile cu povară tumorală mare sunt necesare precauţii, de exemplu administrarea de prednison 100 mg p.o. câteva zile ca tratament de „prefază‟, pentru evitarea sindromului de liză tumorală. Trebuie să fie evitate reducerile dozei din cauza efectelor toxice hematologice. Neutropenia febrilă justifică utilizarea profilactică a factorilor de creştere hematopoietici la pacienţii trataţi cu intenţie curativă şi la toţi pacienţii vârstnici.Pacienţii tineri cu risc scăzut (aaIPI = 0) fără boală voluminoasă

În prezent, terapia standard este reprezentată de 6 cicluri de chimioterapie combinată cu ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison (CHOP) în asociere

StadiuI Implicarea unei singure regiuni limfatice (I) sau implicarea

localizată a unui singur organ sau a unei singure regiuni extralimfatice (IE)

II Implicarea a două sau mai multe regiuni limfatice de aceeaşi parte a diafragmului (II) sau implicarea localizată a unui singur organ sau a unei singure regiuni extralimfatice şi a uneia sau mai multor regiuni limfatice de aceeaşi parte a diafragmului (IIE)

III Implicarea unor regiuni limfatice aflate de-o parte şi de alta a diafragmului.

IV Implicarea difuză sau diseminată a unuia sau mai multor organe extralimfatice cu sau fără implicarea ganglionilor limfatici.

Tabelul 1. Clasificarea Ann Arbor

Tabelul 2. Strategiile terapeutice recomandate în limfomul difuz cu celule B mari

Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma): Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire3

cu 6 doze de rituximab administrate la interval de 21 de zile [I, A] [6]. Terapia de consolidare prin radioterapie la nivelul localizărilor iniţiale nu a demonstrat beneficii clare [I, A] [7].Pacienţii tineri cu risc scăzut-intermediar (aaIPI = 1) sau cu risc scăzut IPI (aaIPI = 0) cu boală voluminoasă

Regimul R-CHOP 21 × 6 plus radioterapie la nivelul localizărilor anterioare ale bolii voluminoase s-au dovedit eficace la acest grup de pacienţi pe baza rezultatelor studiului MINT [6].

Alternativ, s-a demonstrat că administrarea unei forme intensificate a chimioterapiei cu RACVBP (rituximab, doxorubicină, vindesină, ciclofosfamidă, bleomicină şi prednisolon la interval de 2 săptămâni urmată de consolidare secvenţială) îmbunătăţeşte supravieţuirea în comparaţie cu 8 cicluri de R-CHOP la această categorie de pacienţi, însă în cadrul acestui studiu a fost omisă radioterapia în ambele braţe [I, A] [8]. La acest grup de pacienţi sunt recomandate RCHOP21× 6 plus radioterapie la nivelul bolii voluminoase anterioare sau regimul intensificat R-ACVBP [II, B] [8, 9].Pacienţi tineri cu risc înalt şi înalt-intermediar (aaIPI ≥ 2)

În prezent nu există un tratament standard pentru acest subgrup. Prin urmare, în special această populaţie de pacienţi trebuie să fie tratată preferabil în studiile clinice. Cel mai frecvent sunt administrate 6-8 cicluri de chimioterapie cu CHOP în combinaţie cu 8 doze de rituximab la interval de 21 de zile [III, B]. Regimul cu doze dense R-CHOP administrat la interval de 14 zile nu a demonstrat avantaje în privinţa supravieţuirii faţă de regimul standard R-CHOP administrat la interval de 21 de zile [I, C] [10].

În plus, în acest studiu, R-CHOP 14 nu a demonstrat o evoluţie mai bună pentru fiecare subgrup de DLBCL, inclusiv pentru grupul pacienţilor tineri cu risc crescut. Totuşi, studiul nu a avut o putere suficientă pentru a compara diferite subgrupuri clinice [10]. Tratamentul intensiv cu RACVBP sau R-CHOEP este frecvent utilizat, însă aceste regimuri nu au fost comparate în mod direct cu R-CHOP pentru această categorie [II, B]. În era rituximabului, chimioterapia cu doze mari (HDC, high-dose chemotherapy) cu transplant de celule stem ca tratament de consolidare după imunochimioterapie a prezentat rezultate promiţătoare în studiile recente de faza II [II, C] [11–13]. Recent, au fost prezentate 4 studii randomizate care au comparat R-HDC + TACS versus chimioterapie plus R. În două studii au fost demonstrate beneficii privind SFP pentru HDC plus TACS, însă fără impact, în prezent, asupra supravieţuirii [14, 15], în timp ce în două studii nu s-a demonstrat o îmbunătăţire în braţul HDC [16, 17]. Prin urmare, HDC plus TACS de linia întâi rămâne un tratament experimental în terapia de linia întâi sau poate fi recomandată la pacienţii selecţionaţi cu risc înalt [II, C].

Consolidarea prin radioterapie la nivelul maselor tumorale voluminoase nu a demonstrat beneficii [III, C]. Rolul radioterapiei în remisiunea parţială va trebui demonstrat la pacienţii trataţi cu rituximab şi evaluaţi prin PET [18].Pacienţii cu vârste între 60–80 de ani

Standardul actual este reprezentat de 8 cicluri de chimioterapie combinată plus CHOP în asociere cu 8 doze de rituximab administrate la interval de 21 de zile [I, A] [19]. R-CHOP administrat la interval de 14 zile nu a demonstrat prelungirea supravieţuirii faţă de RCHOP-21 [I, C] [10, 20]. Dacă se administrează rituximab-CHOP la interval de 14 zile, sunt suficiente 6 cicluri de CHOP plus 8 cicluri de rituximab [21]. La pacienţii cu boală localizată, nu au fost demonstrate beneficiile consolidării prin radioterapie [I, A] [22] la pacienţii trataţi înainte de introducerea rituximab.Pacienţii cu vârste >80 de ani

Este recomandată o evaluare geriatrică completă pentru a facilita procesul decizional de alegere a unei terapii pentru aceşti pacienţi. Tratamentul R-CHOP poate fi utilizat de obicei până la vârsta de 80 de ani la pacienţii sănătoşi. Combinaţia rituximab cu chimioterapie atenuată, de exemplu R-miniCHOP, poate induce remisiune completă şi supravieţuire îndelungată la pacienţii sănătoşi cu vârste peste 80 de ani [III, B] [23]. Pot fi luate în considerare înlocuirea doxorubicinei cu etopozid sau cu doxorubicină lipozomală sau chiar omiterea acesteia de la începutul terapiei sau după câteva cicluri la pacienţii cu disfuncţie cardiacă sau cu stare fizică afectată în alt mod [IV, C].Profilaxia la nivelul SNC

Pacienţii cu risc IPI înalt-intermediar sau înalt, mai ales cei cu mai multe localizări extraganglionare sau cu niveluri crescute ale LDH, prezintă un risc mai mare de recidivă la nivelul sistemului nervos central (SNC) [24].

Profilaxia la nivelul SNC trebuie să fie recomandată la această populaţie, însă injectarea intratecală de metotrexat nu reprezintă probabil metoda optimă. Administrarea intravenoasă a unor doze mari de metotrexat asociată cu un control eficient al bolii poate reprezenta o alternativă interesantă [IV, C] [25, 26]. Va trebui stabilit dacă implicarea unor regiuni specifice, de exemplu sinusurile paranazale, regiunea cervicală superioară sau măduva osoasă necesită tratament profilactic [27]. În limfomul testicular trebuie să se administreze profilaxie la nivelul SNC.Unele DLBCL extraganglionare necesită consideraţii speciale

Tratamentul DLBCL primar al sistemului nervos central trebuie să includă metotrexat în doze mari. Asocierea citarabinei în doze mari pare să îmbunătăţească rata remisiunii complete şi prognosticul [28]. Iradierea SNC se realizează de obicei ca terapie de consolidare.

Tilly et al. 4

DLBCL testicular primar (LTP) este caracterizat printr-un risc crescut de recidivă extraganglionară, la nivelul SNC şi al testiculului controlateral cu prognostic nefavorabil [29]. Tratamentul standard al LTP localizat (stadiile I - II) constă în R-CHOP21 plus profilaxie la nivelul SNC şi iradiere testiculară controlaterală [III, A] [30]. Modalitatea optimă de realizare a profilaxiei la nivelul SNC rămâne incertă: chimioterapie intratecală, asocierea metotrexatului în doze mari pe cale intravenoasă sau ambele.

Limfomul mediastinal primar cu celule B mari reprezintă probabil o categorie distinctă. R-CHOP 21 nu a fost stabilit ca opţiune terapeutică definitivă, iar radioterapia rămâne controversată [31].

Evaluarea răspunsului

Testele radiologice cu rezultate anormale la momentul iniţial trebuie repetate după 3-4 cicluri şi după ultimul ciclu de tratament. Puncţia-aspiraţie şi biopsia medulară trebuie să fie repetate numai la finalul tratamentului dacă a existat implicare iniţială la acest nivel [4].

PET este puternic recomandată pentru evaluarea de după tratament pentru definirea remisiunii complete conform criteriilor de răspuns revizuite [4]. În cazul consecinţelor terapeutice, confirmarea histologică a rezultatelor pozitive la PET este puternic recomandată în acest moment. PET efectuată precoce, după 1-4 cicluri de tratament, s-a dovedit a avea valoare predictivă pentru evoluţia clinică în unele studii, însă în altele nu au fost demonstrate corelaţii, iar rezultatele acesteia nu trebuie să conducă la modificarea tratamentului în afara unui studiu clinic.

Urmărire

Anamneză şi examen clinic la fiecare 3 luni timp de 1 an, la fiecare 6 luni timp de încă 2 ani şi apoi o dată pe an, cu concentrarea atenţiei asupra dezvoltării unor tumori secundare sau a altor reacţii adverse pe termen lung ale chimioterapiei [V, D].

Hemoleucogramă şi LDH la 3, 6, 12 şi 24 de luni, apoi numai la nevoie, pentru evaluarea simptomelor suspecte sau a rezultatelor clinice la pacienţii candidaţi pentru terapie ulterioară [V, C].

Examinările radiologice adecvate minime prin CT la 6, 12 şi 24 de luni după terminarea tratamentului reprezintă practica curentă, însă nu există dovezi definitive că efectuarea de rutină a investigaţiilor imagistice la pacienţii în remisiune completă oferă avantaje în privinţa prognosticului [27, 32]. Nu este recomandată supravegherea de rutină prin examinare PET. Pacienţii cu risc înalt cu opţiuni curative pot necesita controale mai frecvente.

DLBLC recidivat şi refractar

IncidenţaÎn total, >30% dintre DLBCL vor recidiva în final. Prin

urmare, se estimează că incidenţa în Uniunea Europeană va fi de aproximativ 1/100 000/an.

DiagnosticOricând este posibil, trebuie obţinută o verificare

histologică, care este obligatorie în cazul recidivelor apărute la >12 luni după stabilirea diagnosticului iniţial, în special pentru a confirma statusul pozitiv CD20. Biopsia cu ac gros ghidată imagistic poate fi adecvată în acest context.

Stadializare şi evaluarea riscului

Pacienţii care rămân candidaţi pentru terapie curativă trebuie să fie supuşi aceloraşi examinări ca şi în cazul diagnosticului iniţial.Tratament

Următoarele recomandări se aplică pacienţilor cu terapie adecvată de linia întâi cu un regim pe bază de antracicline şi cu asocierea rituximab.

La pacienţii potriviţi cu status de performanţă adecvat (fără disfuncţie majoră de organ, vârsta <65–70 de ani), este recomandat un regim de salvare cu asocierea dintre rituximab şi chimioterapie urmat, la pacienţii care răspund, de tratament cu doze mari cu suport de celule stem [II, A] [33, 34]. Regimurile de salvare, de exemplu R-DHAP (rituximab, cisplatină, citozin arabinozid şi dexametazonă) sau R-ICE (rituximab, ifosfamidă, carboplatină şi etopozid) nu au determinat evoluţii diferite [35]. Va trebui să fie confirmat avantajul posibil al R-DHAP în subtipul cu celule B similare cu cele de centru germinal [36]. BEAM (carmustină, etopozid, citozin-arabinozid şi melfalan) reprezintă regimul cu doze mari utilizat mai frecvent. Iradierea suplimentară pe câmpul implicat sau iradierea de tip iceberg pot fi utilizate mai ales în puţinele cazuri cu boală în stadiu limitat, însă acestea nu au fost evaluate în studii controlate. Nu este recomandat tratamentul de întreţinere cu rituximab la pacienţii care au răspuns [I, D] [37]. Probabil că trebuie luat în considerare transplantul alogenic după chimioterapie la pacienţii cu boală refractară, recidivă precoce sau recidivă după TACS [III, B] [38].

Pacienţii care nu sunt candidaţi pentru terapie cu doze mari pot fi trataţi cu acelaşi regim sau cu alte regimuri de salvare, de exemplu R-GEMOX (rituximab, gemcitabină şi oxaliplatină), care pot fi asociate cu radioterapia pe câmpul implicat [39] sau, preferabil, pot fi înrolaţi în studiile clinice care testează activitatea medicamentelor noi.Evaluarea răspunsului

Criteriile de răspuns sunt identice cu cele pentru evaluarea tratamentului de linia întâi [4]. Trebuie să fie efectuată o evaluare după 3-4 cicluri din regimul de salvare (înaintea tratamentului cu doze mari) şi după finalul întregului tratament. Rezultatele PET de dinaintea tratamentului cu doze mari sunt corelate cu evoluţia clinică.Urmărire

Urmărirea pacienţilor aflaţi la al doilea răspuns poate fi similară cu cea efectuată pentru primul răspuns.

Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma): Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire5

Notă

În parantezele pătrate sunt prezentate nivelurile de evidenţă [I–V] şi gradele de recomandare [A–D] utilizate de American Society of Clinical Oncology. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO.

Conflicte de interes

Dr. André a raportat fonduri pentru cercetare din partea Roche, Celgene, Mundipharma şi GlaxoSmithKline. Prof. Tilly a raportat: comitet consultativ pentru Celgene, Roche, Seattle Genetics; granturi de cercetare din partea Amgen, Celgene; conferinţe pentru Celgene, Amgen, Janssen-Cilag. Dr. Vitolo a raportat: comitet consultativ pentru Roche; conferinţe pentru Celgene, Mundipharma. Prof. Walewski a raportat: comitet consultativ pentru Mundipharma, Celgene, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag; granturi de cercetare din partea Roche, GlaxoSmithKline, Mundipharma, Cephalon; conferinţe pentru Roche, Mundipharma; fonduri de călătorie din partea Roche, Celgene, Genzyme. Dr. Gomes da Silva a raportat: consultanţă şi fonduri de călătorie din partea Celgene, Roche. Prof. Shpilberg a raportat: granturi de cercetare din partea Roche, Janssen. Prof. Pfreundschuh a raportat: comitet consultativ pentru Roche, Celgene, Pfizer, Onyx; granturi de cercetare din partea Roche, Amgen. Prof. Dreyling a raportat consultanţă/onorarii: Celgene, Janssen, Mundipharma, Pfizer, Roche; fonduri de cercetare pentru instituţie: Celgene, Janssen, Pfizer, Mundipharma, Roche.

Bibliografie1. Morgan G, Vornanen M, Puitinen J et al. Changing trends in the inci-

dence of non-Hodgkin’s lymphoma in Europe. Biomed Study Group. Ann Oncol 1997; 8 (Suppl 2): 49–54.

2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC 2008.

3. Held G, Pfreundschuh M. Hematology: germinal center or nongerminal center DLBCL? Nat Rev Clin Oncol 2009; 6: 188–190.

4. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579–586.

5. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Proj-ect. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993; 329: 987–994.

6. Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A et al. CHOP-like chemother-apy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young pa-tients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lan-cet Oncol 2006; 7: 379–391.

7. Reyes F, Lepage E, Ganem G et al. ACVBP versus CHOP plus radio-therapy for localized aggressive lymphoma. N Engl J Med 2005; 352: 1197–1205.

8. Recher C, Coiffier B, Haioun C et al. Intensified chemotherapy with ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH03–2B): an open-label randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 1858–1867.

9. Pfreundschuh M, Ho AD, Cavallin-Stahl E et al. Prognostic significance of maximum tumour (bulk) diameter in young patients with good-prog-nosis diffuse large-B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemother-

apy with or without rituximab: an exploratory analysis of the MabThera International Trial Group (MInT) study. Lancet Oncol 2008; 9: 435–444.

10. \Cunningham D, Smith P, Mouncey P et al. R-CHOP14 versus R-CHOP21: result of a randomized phase III trial for the treatment of patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non Hodgkin lympho-ma. J Clin Oncol 2011 ASCO Annual Meeting Proceedings; 29(Suppl 15): (Abst 8000): 504s.

11. \Tarella C, Zanni M, Di Nicola M et al. Prolonged survival in poor-risk diffuse large B-cell lymphoma following front-line treatment with rit-uximab-supplemented, early-intensified chemotherapy with multiple au-tologous hematopoietic stem cel support: a multicenter study by GITIL (Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi). Leukemia 2007; 21: 1802–1811.

12. \Vitolo U, Chiappella A, Angelucci E et al. Dose-dense and high-dose chemotherapy plus rituximab with autologous stem cell transplantation for primary treatment of diffuse large B-cell lymphoma with a poor prog-nosis: a phase II multicenter study. Haematologica 2009; 94: 1250–1258.

13. \ Fitoussi O, Belhadj K, Mounier N et al. Survival impact of rituximab combined with ACVBP and upfront consolidation autotransplantation in high-risk diffuse large B-cell lymphoma for GELA. Haematologica 2011; 96: 1136–1143.

14. Stiff PJ, Unger JM, Cook J et al. Randomized phase III U.S./Canadian intergroup trial (SWOG S9704) comparing CHOP {+/-} R for eight cy-cles to CHOP {+/-} R for six cycles followed by autotransplant for pa-tients with high-intermediate (HInt) or high IPI grade diffuse aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL). J Clin Oncol 2011; 29(Suppl 15): (Abst 8001) (ASCO Meeting Abstracts) 504s.

15. Vitolo U, Chiappella A, Brusamolino E et al. A randomized multicentre phase III study for first line treatment of young patients with high risk (AAIPI 2–3) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): rituximab (R) plus dose-dense chemotherapy CHOP14/MEGACHOP14 with or with-out intnesified high-dose chemotherapy (HDC) and autologous stem cell transplantation (ASCT). Results of DLCL04 trial of Italian Lymphoma Foundation (FIL). Ann Oncol 2011; 22: 106.

16. Schmitz N, Nickelsen M, Ziepert M et al. Conventional chemoimmuno-therapy (RCHOEP- 14) or high-dose therapy (R-MEGA-CHOEP) for young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: Final results of the randomized MEGA-CHOEPTrial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Ann Oncol 2011; 22: 106–107.

17. Milpied N-J, Legouill S, Lamy T et al. No benefit of first-line rituximab (R)-highdose therapy (R-HDT) over R-CHOP14 for young adults with diffuse large b-cell lymphoma. Preliminary results of the GOELAMS 075 Prospective Multicentre Randomized Trial. J Clin Oncol 2010; 116: 685 (ASH Annual Meeting Abstracts 2010).

18. Moser EC, Kluin-Nelemans HC, Carde P et al. Impact of involved field radiotherapy in partial response after doxorubicin-based chemotherapy for advanced aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66: 1168–1177.

19. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235–242.

20. Delarue R, Tilly H, Salles A et al. R-CHOP14 compared to R-CHOP21 in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: results of the interim analysis of the LNH03–6B GELA study. Blood 2009; 114: (Abstracts 406) 52.

21. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M et al. Six versus eight cycles of biweekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RI-COVER-60). Lancet Oncol 2008; 9: 105–116.

22. Bonnet C, Fillet G, Mounier N et al. CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 2007; 25: 787–792.

23. Peyrade F, Jardin F, Thieblemont C et al. Attenuated immunochemother-apy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2011; 12: 460–468.

Tilly et al. 6

24. Kridel R, Dietrich PY. Prevention of CNS relapse in diffuse large B-cell lymphoma. Lancet Oncol 2011; 12: 1258–1266.

25. Tilly H, Lepage E, Coiffier B et al. Intensive conventional chemotherapy (ACVBPregimen) compared with standard CHOP for poor-prognosis aggressive non- Hodgkin lymphoma. Blood 2003; 102: 4284–4289.

26. Abramson JS, Hellmann M, Barnes JA et al. Intravenous methotrexate as central nervous system (CNS) prophylaxis is associated with a low risk of CNS recurrence in high-risk patients with diffuse large B-cell lympho-ma. Cancer 2010; 116: 4283–4290.

27. Barosi G, Carella A, Lazzarino M et al. Management of nodal diffuse large B-cell lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2006; 91: 96–103.

28. Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M et al. High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet 2009; 374: 1512–1520.

29. Zucca E, Conconi A, Mughal TI et al. Patterns of outcome and prognostic factors in primary large-cell lymphoma of the testis in a survey by the International Extranodal Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 20–27.

30. Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ et al. First-line treatment for primary testicular diffuse large B-Cell lymphoma with rituximab-CHOP, CNS Prophylaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an inter-national phase II trial. J Clin Oncol. 2011; 29: 2766–2772.

31. Martelli M, Ferreri AJ, Johnson P. Primary mediastinal large B-cell lym-phoma. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 68: 256–263.

32. Armitage JO, Loberiza FR. Is there a place for routine imaging for pa-

tients in complete remission from aggressive lymphoma? Ann Oncol 2006; 17: 883–884.

33. Horwitz SM, Negrin RS, Blume KG et al. Rituximab as adjuvant to high-dose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation for ag-gressive non- Hodgkin lymphoma. Blood 2004; 103: 777–783.

34. Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD et al. Rituximab and ICE as sec-ondline therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2004; 103: 3684–3688.

35. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N et al. Salvage regimens with autolo-gous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010; 28: 4184–4190.

36. Thieblemont C, Briere J, Mounier N et al. The germinal center/activat-ed B-cell subclassification has a prognostic impact for response to sal-vage therapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: a Bio-CORAL study. J Clin Oncol 2011; 29: 4079–4087.

37. Gisselbrecht C, Glass B, Laurent G et al. Maintenance with rituximab after autologous stem cell transplantation in relapsed patients with CD20 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): CORAL final analysis. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl). (abstr 8004) 505s.

38. Glass B, Hasenkamp J, Wulf G et al. High-dose chemotherapy followed by allogeneic stem cell transplantation in high-risk relapsed and refrac-tory aggressive non-Hodgkin lymphoma: results of a prospective study of the German high-grade non-Hodgkin lymphoma study group. J Clin Oncol 2012; 30(Suppl). (abstr 8004).

39. El Gnaoui T, Dupuis J, Belhadj K et al. Rituximab, gemcitabine and oxal-iplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refrac-tory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy. Ann Oncol 2007; 18: 1363–1368.