ligando receptor fase ii
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UNIVERSIDAD TECNOLOGICA EQUINOCCIALFCSEE- MEDICINAFARMACOLOGÍA
QUINTO “A”ERIKA TENORIO
Acciones de los fármacos II: Dianas y mecanismos moleculares
Acciones relacionadas con moléculas de transporte
Proteínas Canales
Gradiente de concentración
Canal abierto o cerrado
Proteínas transportadoras
Fijan pocas moléculas
UnitrasportadorCotransportador Antitransportado
r
Bombas asociadas a ATP
Hidrólisis del ATP Transporte activo
CANALES IONICOS
Potencial de Nernst
Permeabilidad selectiva
Activos en respuesta a
señales específicas
Modifica su función: estado
de reposo, activo y refractario
Canales asociados a Voltaje
Canales de Na
Canales de Ca
Canales de K
Canales iónicos asociadosa nucleótidos cíclicos
propagar potenciales de acción en células
eléctricamenteexcitables
Canales de NaDespolarización
Subunidades: β1-β2- α
a) existencia de alteraciones patológicas
b) posibilidad de diseñar fármacos que modifiquen de forma
selectiva el funcionamiento de un
Canales de Calcio
membrana celular y en membranas
intracelulares de múltiples tejidos:
Subunidad α2 Su actividad es
regulada por mediadores
Canales de K• Salida de potasio- hiperpolarización de membrana• subunidades α y β.
C. de K+ sensibles a voltaje: son tetrámeros
Canales de K+ sensibles a Ca2+
y acoplados a receptor. Poseen
tetrámeros de subunidades
Canales de K+ con dos
segmentos TM y un segmento P.
Canales de K+ con cuatro
segmentosy un segmento P.
Canales iónicos asociados a nucleótidos cíclicos
CNG
Catiónicos no selectivos
Despolarización
Primera señal en fotorreceptores
HCN
Selectivos débilmente
Hiperpolarización
Descarga en neuronas y c.
cardíacas
Canales iónicos asociados
a receptores
Canal de Na+: receptor nicotínico
Canal de Cl–: receptores GABAA
y glicina
Canales asociados al receptor
glutamato/aspartato
Canal catiónico asociado al
receptor 5-HT3
se asocia específica a la interacción de un ligando con un receptorsituado en la membrana de la célula
Canal de Na+: receptor nicotínicoPotencial de acción
proporcional al número de
moléculas de acetilcolina
Es una proteína pentamérica
transmembranal
Contiene cuatro subunidades (α, β, γ
y δ)
La selectividad para cationes se basa en los tres anillos de
carga negativa
Canal de Cl– : receptores GABAA y glicina
• Cl abertura de canales- hiperpolarización • hay dos tipos de: receptores GABA: el A, ligado al canal de Cl–, y el B, asociado a
canalesmde Ca2+ y de K+ por proteínas G
Receptor GABAA.Es una glucoproteína heteropentaméricaseis clases de subunidades polipeptídicas:α, β, γ, δ, ε y ρEl GABA se fija a la subunidad β, aunque su acción sólo se expresasi están presentes las subunidades α y β,
Receptor de Glicina
El pentámero está formado por subunidades
son de tres tipos: las glucoproteínas α y β y la gefirina
Azufre- neurotransmisor excitador
Tres de estos tipos son de carácter ionotropo-
incorporan canales iónicos dentro del complejo
molecular del receptor
Uno es de carácter metabotropo- su activación se asocia a la activación de
una fosfolipas C
El receptor AMPA es un canal de cationes que no
distingue entre Na+ y K+, pero lo hace para el Ca2+
El receptor NMDA está asociado a un canal que,
además de permitir el flujo de Na+ y K+, también es permeable para el Ca2+
Sitio de regulación glicina
Canales asociados al receptor glutamato/aspartato
SISTEMA DE COTRANSPORTE Y ANTITRANSPORTE
Son sistemas que se acoplan al transporte de un ion a favor del gradiente electroquímico con el movimiento de sustancias en contra de su propio gradiente.
SISTEMAS ENZIMATICOS
TRASNPORTE ACTIVO
Utilizan energía proporcionada
por el ATP
Se realiza mediante
BOMBAS DE PROTONES
Membrana celular
Membrana intracelular de
vacuolas, vesículas, cisternas,
retículos, etc.
Enzimas- ATPasas
ATPasa tipo P
Operan mediante un estado intermedio de fosforilación en el residuo aspartato
Son:ATPasa NA+/K+ATPasa H+/K+ATPasa CA++
SUBUNIDADES
ATPasa NA+/K
FIJA ATP AL LADO CITOSOLICO
8-10 SEGMENTOS TRANSMEMBRANA
3 ISOFORMAS
ALFA: 2 ISOFORMAS
1-4 SEGMENTOS TRANSMEMBRANA
BETA:
3 Na salen
2 K entran
ATPasa H+/K+
Células gástricas
Relacionada ATP Na/K
Cambia sitio de fijación de sodio por el hidrogeno
.
ATPasa CALCIOMEMBRANA CELULAR
RETICULO SARCOPLÁSMICO
POR CADA ATP HIDROLIZADO SE TRASNPORTA 2
MOLECULAS DE CALCIO
INTERVIENE EN
ENDOCITOCIS Y
EXOCITOSIS
FUNCIONES:
Genera fuerza psicomotriz
Produce oxificacion en el interior de
organelas
Depende de un canal de cloro que
disminuye el potencial de membrana
CONSTITUIDA:
3 subunidades proteicas
transmembrana
5 clases de polipeptidos extrínsecos
ATPasa TIPO V
ATPasa TIPO F
Estructura similar al de tipo V
Presente en:MitocondriasCloroplastos
Función:Sintetizar ATP a partir de
fuerza psicomotriz
Superfamilia ABC
Son más de 100 proteínas transportadoras que, a demás de iones movilizan nutrientes,
fármacos y tóxicos
Se ubica en epitelios y mucosas. • barrera hematoencefálica• epitelio intestinal• epitelio renal
GLUCOPROTEÍNA P
expulsa fármacos y metabolitos
endógenos fuera de la célula
Localizada en la membrana apical
de las células SECRETORAS
de:
Mucosa intestinal
Membrana liminal del
túbulo renal proximal
Canalículo biliar Glándula
suprarrenal
Endometrio
Pies astrocitarios de la barrera
hematoencefálica
Modifica el transporte y la disposición de
diversos fármacos en diversos órganos
Proteína MDR3
Cationes orgánicos y fosfolípidos
Proteína MRP
MRP1•Transporta productos aniónicos, compuestos conjugados con sulfato, glutatión
MRP2•Ubicado en el hígado•Transportador canalicular de aniones multiespecíficos
Proteína ABCG2 o MXR
Ubicada en la placenta, el
intestino, vesícula biliar, endotelio,
barrera hematoencefálica,
células madre hematopoyérticas
Proteína Reguladora de la
Conductancia Transmembrana
de la Fibrosis Quística
Funciona como canal de Cl-
regulado de ATP
Otros miembros
MOLÉCULAS RECEPTORAS Alto grado de homología molecular existente
Todos estos receptores muestran un patrón común y similar al de las opsinas
Patrón consiste en una secuencia de aminoácidos que contiene siete segmentos que atraviesan la membrana de parte a parte con estructura alfa-hélice.
La terminación N es extracelular y la C es intracelular
La porción extracelular suele estar glucosilada
• Los GPCR representan la mayor familia de proteínas en el genoma humano y además son el sistema de transducción de señales extracelulares mas diverso.
• La diversidad de señales que reconocen es increíble y pueden ser péptidos, aminoácidos, iones, lípidos, aminas y nucleótidos
• La percepción sensorial esta mediada por estos: luz, olores y sabores.
• Las condiciones para que un receptor sea catalogado como GPCR son que el receptor debe tener una estructura especifica para un ligando y otra para acoplarse a la proteína G heterodimerica
Receptores acoplados a proteínas g
heterodimericas
Los CPGR pueden estar activos en ausencia de ligandos (conformación activa constitutiva). Hay ligandos que actúan como agonistas inversos disminuyendo los receptores activos
Proteínas efectoras y sistemas de generación de mensajeros intracelulares
A partir de la interacción con el receptor, este va a modificar los procesos de transducción de respuesta y va a generar una respuesta en su correspondiente sistema efector. De esta forma se alterara la concentración intracelular de segundos mensajeros que van a activar proteincinasas que catalizan la fosforilación de sustratos proteicos.
Al verse cambiada la conformación de la proteína fosforilada, su actividad biológica aumenta o disminuye su actividad catalítica si se trata de una enzima.
Es biológicamente reversible a pesar de que exista una unión covalente de un grupo fosfato (PP proteínas fosfatasas) causan hidrolisis
Desfosforilización neuronal en mas del 90%
ACTIVIDAD ADENIL CICLASA
ACTIVIDAD FOSFOLIPASA C-ß
Actividad del Ca2
La concentración intracelular del Ca2+ es la resultante de los procesos de entrada y salida de dicho ion.
La entrada tiene lugar a partir del espacio extracelular, particularmente a través de los diversos canales, de los intercambiadores Na+/Ca2+ de membrana, y del proceso movilizador a partir de los depósitos intracelulares, entre los que destaca el retículo endoplásmico.
Receptores con actividad enzimática propia
• Existen receptores de membrana con naturaleza enzimática en la que al unirse el ligando, modifica la porción intracelular y actúa sobre sustratos específicos.
• Pertenecen a este tipo los que presentan guanilil ciclasa y los que contienen actividad cinasa.
Receptores con actividad enzimática propia
Receptores con actividad intrínseca guanilil ciclasa:
• El GMP cíclico es un segundo mensajero cuya presencia es basta en muchas células del organismo
(conos, bastones y células cerebelosas) Este se va a
comportar como una señal intracelular que tiene la capacidad
de actuar sobre proteincinasas, fosfodiesterasas de nucleótidos,
proteínas y canales iónicos. Hay 2 ubicaciones en donde se localiza
la guanilil ciclasas: en la membrana y en el citosol
Receptores con actividad intrínseca tirosincinasa (RTK):
• Su importancia radica en que son ligando endógenos que activan factores del crecimiento y que
originan cascadas de reacciones hasta activar la vía de
señalización de la MAP Cinasa, causando influencia sobre la
proliferación, diferenciación y supervivencia celular
Secuencia de pasos sucesivos hasta alcanzar la activación de la
proteína Ras
Secuencia de activación de
cascada de cinasas
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR MAP CINASAS
Acciones relacionadas
con receptores asociadosa tirosín-
cinasa
Se encuentran directamente
asociados a otras moléculas citosólicas
independientes
Poseen estructura dimérica y, al ser
activados, se monomerizan
formando homodímeros o heterodímeros.
La cinasa activada fosforila residuos de tirosina en el propio
receptor
Aquiere entonces capacidad para
fosforilar a su vez diversos sustratos.
Los ligandos naturales que utilizan
este tipo de receptores son
diversas citocinas, interferones y
factores de crecimiento.
Mecanismos de regulación de receptores de membrana
Receptores acoplados a
proteínas G:
• Su actividad es el resultado del balance de los procesos de sensibilización, desensibilización y resenzibilización. Existe lo llamado desensibilización rápida en la que se fosforila la proteína receptora y puede darse por la activación de cinsas especificas o dependientes de segundos mensajeros
Receptores con actividad
intrínseca tirosincinasa
• En los receptores hormonales, la desensibilización principal es causada por endocitosis tras unirse el ligando a su receptor. A mayor exposición de un receptor a su ligando, mayor será la endocitosis y el tiempo necesario de recambio.
MECANISMOS DE REGULACIÓN DE RECEPTORES
La endocitosis.
El complejo ligando-receptor es captado e
internado en la célula por endocitosis
El número de receptores conlleva una disminución de
la respuesta
Acciones relacionadas con la inhibición de enzimas
Se puede usar la inhibición enzimática como mecanismo de acción farmacológica. Esto va a causar el aumento o acumulación del sustrato y la reducción del
metabolito, buscando así que de esta forma se de una respuesta clínicamente útil
Se puede inhibir directamente una enzima
Se puede inhibir una enzima dentro de una cadena biosintética
Se puede inhibir una enzima que sintetice un cofactor que mantiene la cadena biosintética
Inhibir una vía biosintetica acumulando sustancias que la auto inhiban
Tipos de inhibiciónReversibles
Irreversibles, al formar enlaces
covalentes
NUEVOS MECANISMOS DE ACCIÓN MOLECULAR
Anticuerpos específicos
Terapia génica
BIBLIOGRAFÍA:
FLORES Jesús. “FARMACOLOGÍA HUMANA”. Sexta Edición. Cap 3. Pág 19-56.