LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS

ENDOKRINOLOGIJOS KLINIKA

MARTYNA RAMANČIUCKAITĖ

HIPOFIZĖS ADENOMŲ POOPERACINIO GYDYMO REZULTATAI: POOPERACINĖS

KOMPLIKACIJOS IR ENDOKRININĖS IŠEITYS

Baigiamasis magistro darbas

Vadovai:

Dr. Romualdas Tomas Preikša

Prof. Birutė Ţilaitienė

Konsultantas:

Dr. Rimantas Ţalinkevičius

KAUNAS, 2016

2

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS

TVIRTINU:

Medicinos fakulteto dekanas prof. Algimantas Tamelis

,,HIPOFIZĖS ADENOMŲ POOPERACINIO GYDYMO REZULTATAI: POOPERACINĖS

KOMPLIKACIJOS IR ENDOKRININĖS IŠEITYS“

Magistro baigiamasis darbas

Darbo vadovai:

Dr. Romualdas Tomas Preikša

Prof. Birutė Ţilaitienė

Data

Recenzentai:

Dr. Giedrė Mockevičienė

Dr. Edita Jašinskienė

Data

Darbą atliko:

Magistrantė Martyna Ramančiuckaitė

Data

3

TURINYS

1. SANTRAUKA............................................................................................................................

2. PADĖKA.....................................................................................................................................

3. INTERESŲ KONFLIKTAS........................................................................................................

4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS.............................................................................................

5. SANTRUMPOS..........................................................................................................................

6. ĮVADAS......................................................................................................................................

7. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŢDAVINIAI.........................................................................

8. LITERATŪROS APŢVALGA...................................................................................................

8.1 Hipofizės anatomija........................................................................................................

8.2 Hipofizės fiziologija........................................................................................................

8.3 Hipofizės adenomos........................................................................................................

8.4 Hipofizės adenomų gydymas...........................................................................................

8.5 Pooperacinės komplikacijos.............................................................................................

8.6 Hipopituitarizmas ir pakaitinė hormonų terapija...........................................................

9. TYRIMO METODIKA...............................................................................................................

10. REZULTATAI............................................................................................................................

11. REZULTATŲ APTARIMAS.....................................................................................................

12. IŠVADOS...................................................................................................................................

13. LITERATŪROS SĄRAŠAS.......................................................................................................

14. PRIEDAI.....................................................................................................................................

4

6

6

6

7

8

9

10

10

10

12

14

15

16

19

21

29

31

32

37

4

1. SANTRAUKA

Darbą atliko: Martyna Ramančiuckaitė

Darbo pavadinimas: „Hipofizės adenomų pooperacinio gydymo rezultatai: pooperacinės

komplikacijos ir endokrininės išeitys“

Hipofizės adenomos yra gėrybiniai navikai sudarantys 10-15 % intrakranijinių ir 85-91 %

turkiabalnio srities navikų [1,3]. Pastaraisiais metais pasaulyje vis daugėja studijų vertinančių šių

hipofizės adenomų operacijų efektyvumą. Mūsų darbo tikslas įvertinti pooperacinių komplikacijų

daţnį ir endokrinines išeitis, pacientams operuotiems dėl hipofizės adenomų 2007-2014 metų

laikotarpyje. Nustatyti endokrininių reguliacijos ašių pakenkimo daţnį, pooperacines komplikacijas ir

vėlyvų pooperacinių komplikacijų atsiradimo rizikos veiksnius, pacientams operuotiems dėl hipofizės

adenomų.

Tyrimo metodai: Tyrimas buvo atliekamas retrospektyviai. Tyrime dalyvavo 153 pacientai,

kuriems 2007-2014 m. laikotarpyje buvo atliktos transfenoidalinės hipofizės adenomos šalinimo

operacijos. Dokumentiniai duomenys iš ambulatorinių kortelių, esančių LSMU Neurochirurgijos ir

Endokrinologijos KP, buvo renkami ir kaupiami duomenų bazėje bei analizuojami naudojant statistinį

duomenų analizės paketą SPSS 20.0. Duomenys laikyti patikimais kai p<0,05.

Rezultatai: Iš 153 pacientų įtrautų į tyrimą, 59 (38,5 %) pacientai buvo vyrai ir 94 (61,4 %)

moterys. Mikroadenoma (<1cm) nustatyta 35 (22,9 %) atvejų, makroadenoma (>1cm) – 118 (77,1 %).

Analizuojant duomenis nustatyta, kad ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu komplikacijos buvo

diagnozuotos 20 (13,07 %) atvejų: sinusitas 1(0,7 %), pakraujavimas į operacinį lauką 5 (3,3 %),

meningitas 1 (0,7 %), likvorėja 8 (5,2 %), hipopituitarizmas 12 (7,8 %). Pagal HA tipą daţniausiai

pooperacinės komplikacijos pasireiškė po NFHA operacijų (12; 7,8 %). Ankstyvuoju pooperaciniu

laikotarpiu TTH nepakankamumas diagnozuotas 9 (5,8 %), AKTH 2 (1,3 %), kombinuotas

TTH/AKTH nepakankamumas 1 (0,65 %) atvejų (p<0.0001). Vėlyvuoju pooperaciniu laikotarpiu

hipopituitarizmas buvo diagnozuotas 24 (15,6 %) operuotiems pacientams. Nustatyta 11 (7,2 %)

izoliuoti hormonų nepakankamumo atvejai ir 13 (8,5 %) kombinuoto hormonų nepakankamumo

atvejai. Statistiškai reikšmingas skirtumas tarp hipopituitarizmo atsiradimo ir paciento lyties,

hipopituitarizmas daţniau diagnozuotas vyrams (14; 58,3 %), nei moterims (10; 41,7 %) (p<0.03), taip

pat tarp hipopititarizmo atsiradimo ir invazijos į sfenoidalinius sinusus (p<0,016).

Išvados: Tyrimo metu komplikacijos buvo diagnozuotos 20 (13,07 %) atvejų, daţniausia

buvo hipopituitarizmas: ankstyvuoju laikotarpiu diagnozuotas 12 (7,8 %), vėlyvuoju - 24(15,6 %)

pacientų.

5

SUMMARY

Author: Martyna Ramančiuckaitė

Theme: „Pituitary adenomas postoperative treatment outcomes: postoperative complications

and endocrine outcomes“

Pituitary adenomas are benign tumors that constitute approximately 10-15% intracranial and

85-91% of all sellar tumors [1,3]. Recent studies made in the latest year shows surgical treatment of

pituitary adenomas outcomes around the world. The aim of this study is to evaluate frequency of

postoperative complications and endocrinological outcomes for patients who underwent pituitary

adenomas surgery during the period of 2007-2014. We evaluated frequency of endocrinological axis

disturbance, estimated postoperative complications and evaluated factors influencing distant

postoperative complications occurrence for patients who underwent pituitary adenomas surgery.

Methods: The retrospective study evaluated 153 patients who underwent endonasal

transsphenoidal surgery during the period 2007-2014. Data were collected from medical records of

patients from LHSU Neurosurgery and Endocrinology departments, outpatient units. Presented data

was processed and analysed using the statistical package SPSS 20.0. The data has been considered as

statistically significant when p<0,05.

Rezultatai: Out of all 153 patients 59 (38,5 %) patients were male and 94 (61,4 %) female.

Microadenoma (<1cm) was diagnosed in 35 (22,9 %) cases, macroadenoma (>1cm) – 118 (77,1 %).

We observed 20 (13,07 %) eraly postoperative complications: sinusitis 1(0,7 %), hematoma 5 (3,3 %),

meningitis 1 (0,7 %), cerebro spinal fluid leak 8 (5,2 %), hypopituitarism 12 (7,8 %). Mostly

postoperative complications occurred after NFPA surgery (12; 7,8 %). During early postoperative

period TSH insufficiency was diagnosed in 9 (5,8 %) cases, ACTH in 2 (1,3 %) cases and combined

TTH/AKTH insufficiency for 1 (0,65 %) patient (p<0,0001). In the distant postoperative period

hypopituitarism was diagnosed for 24 (15,6 %) patients. There were 11 (7,2 %) isolated hormone

deficiency cases and 13 (8,5 %) combined. Statistically significant relation was found between

hypopituitarism occurrence and sex, most likely hypopituitarism occurred for men (14; 58,3 %)

comparing with women(10; 41,7 %) (p<0,03), although between hypopituitarism occurrence and

invasion to sphenoid sinuses (p<0,016).

Conclusions: In our study we observed complications in 20 (13,07 %) cases, most common

was hypopituitarism: it was diagnozes for 12 (7,8 %) patients in eraly postoperative period and for 24

(15,6 %) patients in distant postoperative period.

6

2. PADĖKA

Nuoširdţiai dėkoju darbo vadovams dr. Romualdui Tomui Preikšai bei prof. Birutei

Ţilaitienei uţ kantrybę, įkvėpimą bei vertingus patarimus ruošiant magistro darbą.

Esu dėkinga darbo konsultantui dr. Rimantui Ţalinkevičiui uţ jo skirtą laiką konsultuojant,

bendradarbiavimą ir palaikymą.

Dėkoju gyd. Robertui Knispeliui uţ pasitikėjimą ir suteiktą galimybę prisijungti prie

„Hipfizės adenomų“ projekto vystymo.

3. INTERESŲ KONFLIKTAS

Autoriui interesų konflikto nebuvo.

4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Tyrimas buvo atliktas LSMU MA Endokrinologijos klinikoje, gavus LSMU Bioetikos centro

komiteto leidimą (leidimas atlikti biomedicininį tyrimą 2016-01-15 Nr. BEC-MF-205) (Priedas Nr.1).

7

5. SANTRUMPOS

AKTH - Arenokortikotropinis hormonas

PRL - Prolaktinas

FSH - Folikulus stimuliuojantis hormonas

LH - Liuteinizuojantis hormonas

TTH - Tirotropinas

STH - Augimo hormonas

VIP - Vazoaktvus ţarnos peptidas

GnRH - Gonadoliberinas

TRH - Tiroliberinas

T4 - Tiroksinas

T3 - Trijodtironinas

GHRH - Somatoliberinas

GHIH - Somatostatinas

IGF-1 - Periferinis insuliniškasis pirmasis augimo faktorius

CRH - Kortikoliberinas

ADH - Antidiuretinis hormonas

ND - Necukrinis diabetas

KT - Kompiuterinė tomografija

MRT - Magnetinio rezonanso tyrimas

8

6. ĮVADAS

Hipofizė yra maţa vidaus sekrecijos liauka, reguliuojanti organizmo homeostazę. Kartu su

pogumburiu ir organu taikiniu sudaro neuroendokrininę sistemą, reguliuojančią daug pagrindinių

fiziologinių procesų: reprodukciją, augimą, adaptaciją stresui, metabolizmą. Hipofizės adenoma

biologiškai gėrybinis navikas augantis iš priekinės hipofizės dalies – adenohipofizės, sudaro apie 10-

15 % galvos smegenų ir iki 85 % turkiabalnio srities navikų. Pagal hormoninį aktyvumą adenomos gali

būti funkcionuojančios – pasireiškiančios įvairiais hormonų hipersekrecijos nulemtais klinikiniais

simptomais arba nefunkcionuojančios – hormoniškai neaktyvios. Pagal dydį adenomos skirstomos į

mikroadenomas (<1 cm) ir makroadenomas (>1 cm).

Adenomų gydymo taktikos pasirinkimas priklauso nuo jos tipo ir dydţio, tačiau daugeliu

atvejų pirmo pasirikimo gydymas yra transfenoidalinė chirurginė operacija. Tokio tipo operacijos

LSMUL Neurochirurgijos klinikoje atliekamos nuo 1995 m., o endoskopinė chirurgija pradėta taikyti

2002 m. [44]. Manipuliacijos operaciniame lauke bei naviko masės nulemtas spaudimas į aplinkinias

struktūras, jas paţeisdamas, nulemia pooperaciniu laikotarpiu atsirandančias endokrinines

komplikacijas. Pastarosios po transfenoidalinių hipofizės adenomų operacijų pasireiškia 9,1 - 40 %

pacientų [1,3,14]. Daugelis atliktų tyrimų nagrinėja ankstyvąsias pooperacines komplikacijas, tačiau

apie vėlyvųjų komplikacijų pasireiškimo daţnį, informacijos vis dar nėra pakankamai. 2012 m.

LSMUL KK Neurochirurgijos klinikoje atlikto tyrimo duomenimis, ankstyvosios pooperacinės

komplikacijos po transfenoidalinių operacijų atliktų 1995-2010 m. siekė iki 10,99 %, o mirštamumas

iki 0,54 %

Iki šiol Lietuvoje nebuvo nustatytas vėlyvųjų komplikacijų pasireiškimo daţnis ir

endokrininės išeitys po hipofizės adenomų operacijų. Šiuo darbu siekiama įvertinti pooperacinių

komplikacijų daţnį ir endokrinines išeitis, pacientams operuotiems dėl hipofizės adenomų. Nustatyti

endokrininių reguliacijos ašių pakenkimo daţnį, pooperacines komplikacijas ir jų atsiradimo rizikos

veiksnius.

9

7. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŢDAVINIAI

Tyrimo tikslas

Įvertinti pooperacinių komplikacijų daţnį ir endokrinines išeitis, pacientams operuotiems dėl

hipofizės adenomų.

Tyrimo uţdaviniai

1. Įvertinti endokrininių reguliacijos ašių pakenkimo daţnį, pacientams operuotiems dėl

hipofizės adenomų.

2. Įvertinti pooperacines komplikacijas po transfenoidalinių hipofizės adenomų operacijų.

3. Įvertinti vėlyvų pooperacinių komplikacijų atsiradimo rizikos veiksnius, pacientams

operuotiems dėl hipofizės adenomų.

10

8. LITERATŪROS APŢVALGA

8.1 Hipofizės anatomija

Hipofizė, arba posmegeninė liauka, yra kiaušinio formos ir sveria apie 500mg, moterų kiek

didesnė nei vyrų [1,4,9]. Hipofizė yra lokalizuota viršutinėje pleištakaulio sienos įduboje -

turkiabalnyje [4,5,6,9,10,13] ir uţdengta turkiškojo balno plokštele (diafragma) [6,9,13]. Hipofizė su

virš ja esančiu pogumburiu sujungta pogumburio piltuvėliu [9,10,13]. Liauka turi du pagrindinius

komponentus: priekinę dalį, kuri išskiria specifinius hormonus ir uţpakalinę dalį, ją daugiausiai sudaro

pogumburio neuronų aksonai, kurie suformuoja piltuvėlį [9,10]. Hipofizė yra gausiai vaskuliarizuota

[5]. Dėl unikalios kraujagyslių tinklo sistemos, pogumburio hormonai, aktyvinantys priekinės

hipofizės dalies veiklą, pasiekia ląsteles taikinius nepatekdami į sisteminę kraujotaką [10]. Turkiabalnį

supa daug svarbių anatominių struktūrų: regos nervų kryţmė, akytasis antis ir jame esantys akies

judinamieji nervai, kavernoziniai sinusai, kurių sienose yra galviniai III, IV ir VI nervai, bei vidinė

miego arterija [1,13].

8.2 Hipofizės fiziologija

Hipofizė reguliuoja hormonų pusiausvyrą ţmogaus organizme [1,2]. Ji sudaryta iš trijų

skilčių: priekinės (adenohipofizės), tarpinės ir uţpakalinės skilties (neurohipofizės) [1,2,4,5]. Savo

veiklą hipofizė reguliuoja gaudama daugybinius centrinius, periferinius ir intraląstelinius impulsus [5].

Adenohipofizės hormonų sekreciją reguliuoja pogumburis, kurio išskiriami neurohormonai liberinai ir

statinai aktyvina arba slopina adenohipofizės hormonų sekreciją, bei neigiamojo grįţtamojo ryšio būdu

periferiniai hormonai [2,6].

Adenohipofizė apima 80 % liaukos tūrio ir yra sudaryta iš specializuotų ląstelių, kurios

sintetina ir išskiria tropinius hormonus – adrenokortikotropinį hormoną (AKTH), prolaktiną (PRL),

folikulus stimuliuojantį hormoną (FSH), liuteinizuojantį hormoną (LH), tirotropiną (TTH) bei augimo

hormoną (STH) [2,5,9]. Šie hormonai veikdami į periferines liaukas reguliuoja bendrą organizmo

homeostazę [3].

11

Pagrindinis prolaktino organas taikinys yra pieno liauka [2]. Prolaktiną sintetinančios ląstelės

sudaro 15 % adenohipofizės ląstelių kiekio ir pasiţymi dideliu plastiškumu, nes jų kiekis ir aktyvumas,

ypatingai moterims, ţymiai padidėja ir kinta lytinio brendimo, menstruacinio ciklo, nėštumo ir

laktacijos periodais [2,6]. Tirotropinas, estrogenai ir vazoaktyvus ţarnos peptidas (VIP) yra hormono

sekreciją skatinantys veiksniai [5].

Gonadotrofai sudaro 10 % adenohipofizės ląstelių kiekio ir sintetina gonadotropinus FSH bei

LH, kurie reguliuoja lytinių liaukų veiklą [2,5]. Gonadotropinų išskyrimą skatina pogumburio

išskiriamas gonadoliberinas (GnRH), o grįţtamuoju neigiamu ryšiu veikia ir išskyrimą slopina

estradiolis, testosteronas ir progesteronas [5].

Tirotropiną išskiriančios ląstelės uţima 5 % hipofizės tūrio [5]. Kaip ir visų kitų

adenohipofizės išskiriamų hormonų, tirotropino sekreciją kontroliuoja centriniai ir periferiniai

reguliaciniai mechanizmai [5]. Tirotropinas aktyvina skydliaukės hormonų gamybą ir išskyrimą. Jo

sintezę ir išskyrimą aktyvina pogumburio išskiriamas tiroliberinas (TRH), o slopina kraujyje

padidėjusi skydliaukės hormonų tiroksino (T4) ir trijodtironino (T3) koncentracija [5].

Augimo hormoną (somatotropiną, STH) sekretuojančios ląstelės sudaro 40-50 %

adenohipofizės ląstelių kiekio [5]. Somatotropino išskyrimą kontroliuoja pogumburio hormonai:

skatina somatoliberinas (GHRH), o slopina somatostatinas (GHIH) ir periferinis insuliniškasis

pirmasis augimo faktorius (IGF-1) [2,5,10]. Somatostatinas slopina ne tik augimo hormono išskyrimą,

bet ir somatoliberino [5]. Taip pat augimo hormono gamybą ir išskyrimą reguliuoja tirotropinas,

skydliaukės hormonai, insulinas ir katecholaminai [6,10]. Gliukokortikoidai turi bifazį poveikį į

augimo hormono išskyrimą: per pirmąsias 3 val. gliukokortikoidams patekus į kraują pasireiškia

pradinė ūminė stimuliacija, po kurios eina slopinimas, pasireiškiantis po 12 valandų [10]. Fizinė

veikla, hipovoleminis šokas, operacijos, sumaţėjusi ar padidėjusi glikemija, nepakankama mityba

lemia padidintą augimo hormono išskyrimą, tuo tarpu nutukimas – slopina [10].

Kortikotrofai sudaro 15-20 % adenohipofizės ir išskiria adrenokortikotropinį (AKTH)

hormoną, kuris skatina antinksčių ţievės augimą ir jos hormono kortizolio išskyrimą [2,5,10]. AKTH

išskyrimą skatina kortikoliberinas (CRH), tuo tarpu jo išskyrimą neigiamojo grįţtamojo ryšio būdu

slopina gliukokortikoidai veikdami į pačią hipofizę, pogumburį ir hipokampą [5,10].

Įprastai hormonų koncentracija kraujyje keičiasi greitai veikiant fiziologinei pogumburio

stimuliacijai arba slopinimui [5]. Tačiau kai kuriems iš jų būdingas pulsuojantis cirkadinis paros ritmas

[10,11]. Toks veikimo principas apsaugo nuo receptorių taikinio desensibilizacijos [6,11]. Augimo

hormonui būdingas išskyrimo aktyvacijos ritmas sudarantis maţdaug 10 pulsų per parą, daugiausiai

pasireiškiantis nakties metu [10,11]. Ši pulsacija yra ryškesnė vyrams, tuo tarpu moterims yra labiau

12

ištęstinė [10]. Tai ţmogaus organizme atspindi linijinis augimo modelis ir svorio prieaugis [10].

Adrenokortikotropinis hormonas taip pat išskiriamas pulsuojančiu ritmu maţdaug 40 pulsų per parą,

tarpusavyje koreliuojančių su kortizolio išskyrimu [10,11]. AKTH išskyrimo pikas yra 6-9 val., tuo

tarpu maţiausiai išskiriama 23-2 val. nakties [10].

Adenohipofizės ląstelės ne tik reaguoja į pogumburio ir periferinių organų išskiriamus

hormonus, bet taip pat ir į įvairius augimo faktorius, citokinus, neuropeptidus ir

gastroeneteropankreatinius hormonus. Tokiu būdu tiksli pogumburio ir periferinių hormonų sąveika

reguliuoja hipofizės funkciją ir organizmo homeostazę [6]. Pogumburio-hipofizės-antinksčių ir

pogumburio-hipofizės-lytinių liaukų neuroendokrininė ašis stipriai reaguoja į stresą [7,8].

Uţpakalinė skiltis, arba neurohipofizė, kaupia ir išskiria oksitociną bei pogumburio

branduolių neuronų aksonais atnešamą antidiurezinį hormoną (ADH, vazopresiną) [5,9,10,13]. Jo

išskyrimą reguliuoja osmoreceptoriai esantys pogumburyje, kurie taip pat reaguoja į troškulį [10].

Vazopresinas, veikdamas į inkstų distalinių ir surenkamųjų vamzdelių epitelio receptorius, skatina

vandens reabsorbciją, sumaţindamas vandens praradimą kartu su šlapimu [10]. Taip pat vazopresinas

sukelia kraujagyslių konstrikciją, taip padidindamas kraujo spaudimą [10]. Taigi vazopresino

išskyrimą skatina padidėjęs osmoliariškumas ir hipovolemija [10].

Tarpinė posmegeninės liaukos dalis išskiria melanotropiną, kuris atsakingas uţ odos

pigmentaciją, skatindamas melanino sintezę odos melanocituose [2,5,13].

8.3 Hipofizės adenomos

Hipofizės adenomos yra gėrybiniai navikai, augantys iš priekinės hipofizės skilties

(adenohipofizės) [1,15]. Jie sudaro 10-15 % intrakranijinių ir 85-91 % turkiabalnio srities navikų

[1,3,13,20,21,37,38,40]. Labai retai (0,2 % atvejų) hipofizės adenomos yra linkę supiktybėti [9,15].

Autopsijų metu incidentalomos (atsitiktinai randamos hipofizės adenomos) randamos 10,6-23 % visų

atvejų [1,20]. Vidutinis pacientų amţius kuriems diagnozuojamos adenomos yra 50,4 – 56 metai

[13,14,17]. Radiologiškai atliekant MRT arba KT, adenomos skirstomos į mikroadenomas (<1cm) ir

makroadenomas (>2cm) [9,13,15,30]. Pagal hormoninį aktyvumą adenomos skirstomos į

nefunkcionuojančias (hormonų nesekretuojančias) ir funkcionuojančias (hormonus sekretuojančias)

13

adenomas, kurios gali sukelti įvairius klinikinius simptomus [40]. Funkcionuojantys navikai daţniau

diagnozuojami vyrams [9], tuo tarpu incidentalomos – vyresnio amţiaus moterims [4,9].

Hipofizės adenomos pasireiškia galvos skausmu (46,2 %), galvinių nervų paţeidimo

simptomais (12,8 %), hipopituitarizmu (33 %), regos funkcijos sutrikimu (regos aštrumo pablogėjimu -

62,2 %, regos lauko sumaţėjimu – 74,4 % ir hormonų sekrecijos sutrikimų nulemtais simptomais (66,7

%) [14,15,17,21,24].

Adenomų etiologija nėra visiškai aiški, tačiau manoma, kad jų atsiradimas yra susijęs su

MEN1 sindromo pirmu tipu, Carney sindromu, bei McCunee-Albright sindromu [9]. Penki procentai

hipofizės adenomų atvejų yra paveldimi [4].

Hormonus sekretuojančios adenomos sudaro 50,5 % atvejų. Daţniausiai jos sekretuoja vieną

ir tik retais atvejais kelis hormonus [3]. Prolaktiną produkuojančios adenomos diagnozuojamos 21,4-

54 % pacientų ir yra daţniausiai diagnozuojama hipofizės mikroadenoma [3,9]. Kliniškai jos

pasireiškia amenorėja ar galaktorėja moterims ir impotencija vyrams [15]. Somatotropinomos,

išskirdamos didelius augimo hormono kiekius, suaugusiems nulemia galūnių didėjimu pasireiškiančią

akromegaliją, o vaikams ir paaugliams, kol neuţsivėrusios kaulų augimo zonos, - gigantizmą [9,15].

Tirotropinomos yra labai retai, iki 2 % atvejų, diagnozuojamas hipofizės adenomų tipas [9,14,24],

kurios daţnai būna mišrios – sekretuoja ne tik TTH, bet ir kitus hipofizės hormonus. Kliniškai

tirotropinomos pasireiškia antriniu hipertiroidizmu [14,15,24]. Šio tipo adenomos 80 % atvejų būna

makroadenomos [24]. Adrenokortikotropinį hormoną išskiriančios adenomos sudaro 10-15 % atvejų,

jos sukelia Kušingo ligą [9,15]. Gonadotropinomos yra reti hipofizės augliai, jos sekretuoja LH ir FSH

[9], todėl vaikams ir paaugliams nulemia centrinį priešlaikinį brendimą, o suaugusiems – poţymius,

susijusius su lytinių steroidų pertekliumi.

Mišraus tipo adenomos yra labai retos. Galimos įvairios hormonų kombinacijos: daţniausios

yra TSH, FSH ir STH ar PRL ir TSH [9]. Hormonus sekretuojanti naviko masė gali spausti gretimas

hipofizės struktūras, todėl šalia vienų hormonų pertekliaus gali pasireikšti kitų trūkumas.

Nefunkcionuojančios adenomos nesukelia hormonų hipersekrecijos, todėl daţnai

diagnozuojamos tik vėlesniame ligos etape, kuomet pasireiškia neurologiniai simptomai – spaudimo

reiškiniai, sukelti didelės naviko masės [9,14,18,22]. Jos sudaro 30 - 60 % visų hipofizės adenomų

[22,23]. Didelė naviko masė gali spausti funkcionuojančią adenohipofizės ląstelių dalį ir nulemti

hipopituitarzmą [15]. Daţniausiai šio tipo adenomos diagnozuojamos atsitiktinai atliekant vyresnio

amţiaus pacientams KT arba MRT [15,18].

14

2015 m. Lietuvoje atlikto tyrimo duomenimis, kuomet buvo analizuojami 333 pacientų

operuotų dėl hipofizės adenomų, 2000-2010 m. laikotarpiu, duomenys, nustatyta, kad HA daţniau

diagnozuojamos moterims (63,7 %), nei vyrams (36,3 %). Vidutinis pacientų amţius buvo 50,01±15,6

m. Iš visų atvejų, daugiausiai buvo NFHA 47,6 %, PRL 45,7 %, STH 42,3 %, AKTH 9,14 % 54,4 %

atvejų makroadenoma buvo NFHA [45].

8.4 Hipofizės adenomų gydymas

Išskiriami keturi pagrindiniai hipofizės adenomų gydymo metodai: konservatyvus,

medikamentinis, chirurginis ir radioterapija. Adenomos tipas ir dydis nulemia gydymo taktikos

pasirinkimą, tačiau, norint pasiekti tikslinių gydymo rezultatų, daţnai derinami kompleksiniai metodai

[4,13].

Konservatyvus gydymas daţniausiai taikomas hipofizės incidentalomoms arba

nefunkcionuojančioms mikroadenomoms, kurios nesukelia jokių klinikinių simptomų [13].

Medikamentinis gydymas yra nukreiptas į funkcionuojančių adenomų ląstelės biocheminius

receptorius. Farmokoterapijos paveikti receptoriai lemia ląstelių, sekretuojančių hormonus, supresiją

[4]. Prolaktinomos gali būti gydomos dopamino agonistais (bromkriptinu, kabergolinu). Daugelio

atliktų tyrimų duomenimis tai yra pirmo pasirinkimo mikroprolaktinomų gydymo metodas [13,30].

Dopamino agonistai ir somatostatino analogai yra efektyvūs gydant augimo hormoną išskiriančias

adenomas [1,4,13]. Taikant kombinuotą gydymą, pradţioje skiriama farmokoterapija, kuri sumaţina

naviko masę ir hormonų hipersekreciją, o vėliau pilnai navikas pašalinamas atliekant transfenoidalinę

operaciją [1,13] .

Radioterapija taikoma esant nepilnam auglio pašalinimui po transfenoidalinės operacijos,

kuomet chirurginis gydymas negalimas arba pacientas jo atsisako [1,13,14]. Klinikinių tyrimų

duomenimis radioterapija po chirurginio gydymo sumaţina recidyvo tikimybę [13,14].

Chirurginis gydymo metodas bėgant metams smarkiai progresavo. 1906 m. Schloffer atliko

pirmąja transfenoidalinę hipofizės adenomos operaciją. Cushing 1910 m. šį metodą pateikė kaip

standartą operuoti hipofizės adenomoms ir 1910-1929 m. laikotarpiu pašalino 247 auglius [41]. Šiuo

metu transfenoidalinė hipofizės operacija yra laikoma pagrindiniu nefunkcionuojančių adenomų,

15

somatotropinomų ir adrenokortikotropinį hormoną išskiriančių adenomų gydymo metodu [3,4,14,30].

Chirurginio gydymo indikacijos yra hormonų hipersekrecija, farmokoterapijos neefektyvumas,

neurologinės simptomatikos progresavimas, vizualiniais tyrimais konstatuotas auglio masės didėjimas

[13,26]. Transfenoidalinės operacijos gali būti atliekamos mikrochirurginiu arba endoskopiniu būdu

[30]. Chirurginio būdo pasirinkimas priklauso nuo operacinės technikos tipo naudojimo ligoninėje [3].

Modernesnės endoskopinės chirurgijos privalumas yra didesnis regėjimo laukas, trumpesnis pacientų

hospitalizavimo laikas po operacijos, maţesnis pooperacinis skausmas [19,30,40,43]. Tačiau daugelis

atliktų tyrimų, lyginančių abu chirurginius metodus, nerado statistiškai reikšmingų skirtumų, lemiančių

operacijos efektyvumą [3,15,19]. Operacijos efektyvumas labiau priklauso nuo chirurgo patirties bei

įgūdţių ir yra nustatomas remiantis hormoninių tyrimų normalizacija bei vaizdiniais tyrimais [3,15].

Remisija po chirurginio gydymo pasiekiama 20 - 94 % pacientų [12,13,24]. Recidyvas per

pirmus 5 metus diagnozuojamas iki 30 % pacientų, didţioji dalis – per 2 metus po operacijos [12].

Remiantis vaizdiniais tyrimais, atliktais per tris mėnesius po operacijos, visiškas adenomos

pašalinimas pasiekiamas 20 - 75,9 % atvejų, tuo tarpu dalinis – 22,8 - 60 % [14,16,17,18]. Prieţastys,

lemiančios chirurginio gydymo efektyvumą, yra adenomos dydis (mikroadenomos pašalinamos

geriau), invazija į aplinkines struktūras ir operacijos apimtis [9,15]. Vidutinis hospitalizavimo laikas

po operacijos yra 3 - 6dienos [16,17]. Keturiasdešimt trys procentai pacientų ambulatoriškai stebimi

praėjus iki 5 metų po operacijos, 29 % - praėjus 10 metų [14]. Vidutinis pacientų pooperacinis

stebėjimas yra 2 - 3 metai [14,23].

8.5 Pooperacinės komplikacijos

Komplikacijos po transfenoidalinių hipofizės adenomų operacijų pasireiškia 9,1 - 40 %

pacientų [1,3,14]. Daţniausios pooperacinės komplikacijos yra: necukrinis diabetas, regos funkcijos

pablogėjimas, pooperacinis smegenų skysčio tekėjimas (likvorėja), hipopituitarizmas, nosies pertvaros

perforacija, sinusitas, galvos skausmas, meningitas, pooperacinė hematoma, galvinių nervų

paţeidimas, paciento mirtis [13,14,15,19].

Smegenų skysčio tekėjimas įvairių autorių teigimu nustatomas 3 - 10,3 % pacientų,

patyrusiems hipofizės operaciją, kurio gydymui taikytas juosmeninis drenaţas 5 - 7 dienas [3,18,23].

Daţniausiai po likvorėjos pacientams diagnozuojamas ir necukrinis diabetas (7,7 %) [17].

16

Regos funkcijos pablogėjimas po transfenoidalinių hipofizės adenomos operacijų pasireiškia

1,8 - 3,7 % pacientų [3]. Nosies uţgulimas, hiposmija, skonio sutrikimas diagnozuojamos 60 %

operuotų pacientų, tačiau savaime praeina 1-ą savaitę po operacijos [15]. Kitos komplikacijos

pasitaikančios po transfenoidalinių hipofizės operacijų yra sinusitas (6,2 %), kraujavimas iš nosies (1,2

%), galvos skausmas (6,2 %), meningitas (1,11 - 2,5 %), pooperacinė hematoma (2,5 %), galvinių

nervų paţeidimas (0,5 %), paciento mirtis (1,2 %) [13,14,15,19].

Atliktų metaanalizių duomenimis, transfenoidalinės hipofizės operacijos yra laikomos

saugiomis, mirštamumas po jų siekia iki 0,5 % [15].

Chirurgo patyrimas ir didelis transfenoidalinių operacijų skaičius atliekamas per metus,

sumaţina pooperacinių komplikacijų tikimybę [15].

Daugelio autorių atliktų tyrimų duomenimis, pooperacinių komplikacijų atsiradimui įtaką

daro naviko dydis. Esant didelio naviko sukeltam aplinkinių struktūrų spaudimui, paţeidţiamos

ląstelės atsakingos uţ hormonų sintezę ir sekreciją. Regos sutrikimas taip pat gali būti sukeltas naviko

masės spaudimo į optinę kryţmę [13,15,24,25,26,27]. Adenomos tipas, senyvas paciento amţius,

didesnis invazijos laipsnis į aplinkines struktūras, turkiškojo balno diafragmos plyšimas operacijos

metu, pakartotinė operacija taip pat lemia didesnį pooperacinių komplikacijų atsiradimą [15,18].

8.6 Hipopituitarizmas ir pakaitinė hormonų terapija

Pirminis hipopituitarizmas apibūdinamas kaip dalinis arba visiškas priekinės ar uţpakalinės

hipofizės dalies funkcijos sutrikimas, pasireiškiantis hormonų nepakankamumu [46]. Šis sutrikimas

yra nulemtas naviko spaudimo reiškinių į hormonus sekretuojančias ląsteles, dėl ko sutrinka jų

funkcija [46]. Hipopituitarizmas pasireiškia 9,5-25 % operuotų pacientų [18,46]. Daţniausiai

nustatomas hipokortikolizmas (3,5 - 27 %) hipogonadotropinis hipogonadizmas (3,3 - 16,5 %), augimo

hormono nepakankamumas (14,5 %), hipotiroidizmas (4,1 - 10,5 %), prolaktino nepakankamumas (13

%) [22,26]. Atte Karppinem ir kt. atliktoje studijoje 63 % pacientų patyrė pooperacinį hipopituitarizmą

[23]. Daţnai pooperacinis hipopituitarizmas išsisprendţia per 3 mėn. po operacijos [16].

Adenohipofizės funkcija blogiausiai atsistato po nefunkcionuojančių adenomų operacijų, tuo tarpu

geriausiai – po AKTH, gonadotropinomų, tirotopinomų ir augimo hormoną sekretuojančių adenomų

[26]. Iki 38 % pacientų, kuriems operuotos TSH sekretuojančios adenomos patiria pooperacinį

hipopituitarizmą. Daţniausiai hipopituitarizmas diagnozuojamas po nefunkcionuojančių adenomų

17

operacijų (52 %), prolaktinomų (44 %), augimo hormoną sekretuojančių adenomų (39 %), AKTH

sekretuojančių adenomų (18 %) [18,26]. Ilgą laiką trukusi hiperprolaktinemija sukelia hipogonadizmą

[26]. Makroadenomos hipopituitarizmą sukelia daţniau nei mikroadenomos (75 % ir 25 %). Edwardir

kt. teigia, kad pakartotinė transfenoidalinė operacija didina hipopituitarizmo atsiradimą pooperaciniu

laikotarpiu ir tai nėra susiję su adenomos pašalinimo efektyvumu [14].

Pakaitinė hormono terapija reikalinga 12,8 % operuotų pacientų [17,18]. TTH ir AKTH yra

fiziologiškai svarbiausios, todėl pakaitinė terapija esant šių hormonų nepakankamumui yra būtina.

Esant TTH nepakankamumui skiriama pakaitinė terapija levotiroksinu, indukcinė dozė 25 mcg per

dieną, dozę palaipsniui didinant iki tinkamos. AKTH nepakankamumas gydomas skiriant

hidrokotizoną arba prednizoloną, tačiau pastarasis skiriamas rečiau dėl daţno šalutinio poveikio.

Hidrokortizonas skiriamas vieną arba du kartus dienoje 10 - 15 mg, stresinių situacijų metu dozę

didinant. Vyrams kuriems po operacijos diagnozuotas hipogonadotropinis hipogonadizmas skiriama

intraraumeninės testosterono injekcijos 1 k./3mėn., o moterims, kurioms dar nėra menopauzės,

skiriama pakaitinė hormonų terapija. Esant augimo hormono nepakankamumui, pakaitinė terapija

daţniausiai neskiriama [46].

Panhipopituitarizmas – daugiau nei 5 hormonų nepakankamumas diagnozuojamas 2 %

pacientų [27]. Pablogėjusi hipofizės funkcija nustatoma 1 - 30 % operuotų pacientų [15].

Efektyviai pašalintos adenomos sekretavusios AKTH, sukelia antrinį antinksčių

nepakankamumą [15]. Antinksčių funkcija normalizuojasi per pirmuosius metus [15]. Dalinai pašalinta

hipofizės adenoma yra susijusi su prastesniu antinksčių funkcijos normalizavimusi ir daţnesniu

hipopituitarizmu [15].

Vis dėlto, daugumai pacientų pasireiškia lėtai progresuojantis hormonų nepakankamumas,

nesukeliantis aiškių ar specifinių klinikinių simptomų [46].

Necukrinis diabetas (ND) (7,40 % operuotų pacientų) pasireiškia dėl sumaţėjusio

antidiurezinio hormono išskyrimo iš neurohipofizės, paţeidus jį gaminančius neuronus [13,18].

Tranzitorinis ND diagnozuojamas 3,0 - 17,7 % operuotų, daţniau vyresnio amţiaus, pacientų. Juo

laikomas ND kuriam nereikalingas specifinis gydymas ir savaime praeina po operacijos per 72 val.

[3,13,18,23]. Ilgalaikis, kuriam reikalingas medikamentinis gydymas, pasireiškia 0,4 - 8,8 % operuotų

pacientų [3,13,15,16,18,22,23]. ND kliniškai pasireiškia troškuliu, gausiu šlapinimusi nekoncentruotu

šlapimu [13,18]. Svarbiausi laboratoriniai tyrimai patvirtinantys ND diagnozę yra sumaţėjęs šlapimo

santykinis tankis (<1,005) ir šlapimo osmoliariškumas (<200 mOsm/kg), padidėjęs plazmos

osmoliariškumas (> 287 mOsm/kg) [13]. Kraujo plazmoje būna padidėjęs Na, chloro jonų kiekis [13].

Gydymui skiriama gerti daug skysčių, taip pat taikoma medikamentinė terapija desmopresinu [13].

18

Labai svarbu sekti skysčių balansą – suvartojimą ir pašalinimą [13]. Diagnozuotas necukrinis diabetas

prailgina hospitalizavimo laiką daugiau nei 7 dienomis [17].

Gerai ţinomas ir neadekvataus (padidėjusio) antidiurezinio hormono išskyrimo sindromas,

pasireiškiantis savaitė po operacijos diagnozuojamas 35 % pacientų [15]. Dėl jo susilaikius skysčiams,

gali vystytis ūmios hiponatremijos poţymiai.

19

9. TYRIMO METODIKA

9.1 Tyrimo metodai

Tyrimui atlikti pasirinkti šie metodai:

1. Teorinis analizės metodas. Apţvelgta mokslinė literatūra ir atlikti tyrimai, susiję su hipofizės

fiziologija, transfenoidalinėmis hipofizės adenomų operacijomis, pasiektais rezultatais,

pooperacinių komplikacijų daţniu bei įvairove.

2. Statistinis tyrimo metodas. Atlikta gautų duomenų analizė, naudojant SPSS (Statistical Package

for the Social Science) 20.0 versiją.

9.2 Tyrimo procedūra ir tyrimo imties sudarymas

Tyrimas buvo atliekamas retrospektyviai. Tyrime dalyvavo 153 pacientai, kuriems 2007-2014

m. laikotarpyje buvo atliktos transfenoidalinės hipofizės adenomos šalinimo operacijos.

Dokumentiniai duomenys iš ambulatorinių kortelių, esančių LSMU Neurochirurgijos ir

Endokrinologijos konsultacinėse poliklinikose, buvo renkami ir kaupiami duomenų bazėje (Excel 97-

2003) bei analizuojami. Pooperacinės komplikacijos pasireiškusios paciento gulėjimo ligoninėje

laikotarpiu, buvo vertinamos kaip ankstyvos, o pasireiškę po paciento išvykimo iš ligoninės – vėlyvos.

Gauti rezultatai bus analizuojami naudojant SPSS 20.0 statistinį duomenų analizės paketą, kuriuo bus

siekiama įvertinti pooperacinių komplikacijų daţnį ir endokrinines išeitis, pacientams operuotiems dėl

hipofizės adenomų.

9.3 Statistiniai analizės metodai

Surinkti duomenys buvo sukaupti duomenų lentelėjė Excel 97-2003. Statistinė analizė

atlikta programos paketais SPSS 20. Analizuojant duomenis, buvo skaičiuojamos aprašomosios

statistikos, tikrinamos statistinės hipotezės apie skirtumus tarp vidurkių bei poţymių daţnumų.

20

Dviejų grupių vidurkiams palyginti taikytas Mano-Vitnio o daugiau nei dviejų grupių (ANOVA)

Fišerio kriterijus. Daugkartiniams poriniams palyginimams taikytas Bonferoni testas.

Kokybinių poţymių tarpusavio priklausomumui vertinti imtas chi kvadrato (χ2) kriterijus.

Priklausomai nuo imčių dydţio buvo taikytas tikslus (maţoms imtims) ir asimptominis χ2 kriterijus.

Įvykiu tikimybės prognozavimui pagal poţymių reikšmes naudota vienfaktorinė logistinė regresinė

analizė (ŠS). Tikrinat statistines hipotezes, reikšmingumo lygmuo pasirinktas 0,05.

21

10. REZULTATAI

Tyrimo metu buvo analizuojamos 153 asmenų, kurie 2007 – 2014 m. Laikotarpiu buvo

operuoti dėl hipofizės adenomos (HA), ambulatorinės kortelės. Tarp jų 59 (38,5 %) pacientai buvo

vyrai ir 94 (61,4 %) moterys. Statistiškai reikšmingai jaunesni buvo pacientai, kuriems operuota

adrenokortikotropinoma (AKTH-oma) (40,8±13,1 m.), vyriausi pacientai buvo tie, kuriems operuota

nefunkcionuojanti hipofizės adenoma (NFHA) (58,6±13,6 m.) (p<0,0001) (1 paveikslas).

NFHA PRL STH-oma AKTH-oma30

35

40

45

50

55

60

65

Amžius

Vidurkis ±SE ±1,96*SE

1 pav. Vidutinis pacientų amžius hipofizės adenomos operacijos metu

2012 m. Operuoti pacientai buvo vyriausi (59±13,8 m.), 2011m. – jauniausi (47±18,9 m.).

Statistiškai reikšmingas amţiaus skirtumas buvo rastas tarp 2007 ir 2012 m. Operuotų pacientų, bei

2011 ir 2012 m. Operuotų pacientų (p<0,05).

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Metai

35

40

45

50

55

60

65

70

Amžius

Vidurkis ±SE ±1,96*SE

2 pav. Pacientų amžius hipofizės adenomų operacijų atlikimo metais

22

Analizuojant sąsajas tarp HA dydţio ir amţiaus nustatyta, kad pacientams, kuriems operuota

mikroadenoma, amţiaus vidurkis buvo 48±15 m., o kuriems operuota makroadenoma 52±16 m. Tačiau

statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo (p=0,164) (3 paveikslas).

Mikro Makro

Adenomos dydis

42

44

46

48

50

52

54

56

58

Amžius

Vidurkis ±SE ±1,96*SE

3 pav. Vidutinis pacientų amžius pagal hipofizės adenomos dydį

Transfenoidalinių HA operacijų skaičius pamečiui kito: daugiausiai jų buvo išoperuota

2007m. – (26; 16,9 %), maţiausiai operacijų atlikta 2008 m. – (13; 8,4 %) (4 paveikslas). Operacijos

metu NFHA pašalinama 4,05 karto daţniau, nei prolaktinoma, 3,21 karto daţniau nei somatotropinoma

(STH-oma) ir 12,74 karto daţniau nei AKTH-oma. Tuo tarpu STH-omos 3,97 karto daţniau

pašalinamos nei AKTH-omos. Operacijos metu prolaktinoma pašalinama 3,15 karto daţniau nei

AKTH-oma (p<0,0001). Iš 153 atliktų transfenoidalinių HA šalinimo operacijų 76 (49,6 %) buvo

nefukcionuojančios, 30 (19,6 %) prolaktinomos, 36 (23,5 %) somatotropinomos ir 11 (7,1 %) AKTH

sekretuojančių adenomų (5 paveikslas).

23

0

2

4

6

8

10

12

14

NF

PRL

STH

AKTH

NF 12 8 3 11 6 13 12 11

PRL 6 4 6 4 3 4 1 2

STH 6 1 4 9 6 3 3 4

AKTH 2 0 1 1 0 4 2 1

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

4 pav. Hipofizės adenomų operacijos pamečiui

76

3036

11

0

10

20

30

40

50

60

70

80

NFHA PRL STH AKTH

5 pav. Hipofizės adenomų tipai

24

Mikroadenoma (<1cm) buvo nustatyta 35 (22,9 %) atvejų, o makroadenoma (>1cm) – 118

(77,1 %). Statistiškai reikšmingas ryšys buvo nustatytas tarp adenomos dydţio ir tipo: daţniausiai

makroadenoma buvo nefunkcionuojanti HA (67; 43,8 %), 29 (18,9 %) atvejų buvo STH –oma, 19

(12,4 %) – prolaktinoma ir 3 (1,9 %) atvejų adrenokortikotropinoma (p<0,0001). Tuo tarpu

mikroadenomos daţniausiai būna prolaktinomos (11; 7,1 %) (p<0,0001). Analizuojant duomenis

nustatyta, kad ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu komplikacijos buvo diagnozuotos 20 (13,07 %)

atvejų: sinusitas 1(0,7 %), pakraujavimas į operacinį lauką 5 (3,3 %), meningitas 1 (0,7 %), likvorėja 8

(5,2 %), hipopituitarizmas 12 (7,8 %). Pagal HA tipą daţniausiai pooperacinės komplikacijos

pasireiškė po NFHA operacijų (12; 7,8 %) (6 paveikslas). Komplikacijos atsirado 2,06 karto daţniau

po NFHA, nei po STH-omų operacijų (p=0,139), 2,44 karto daţniau po AKTH-omų nei po STH-omų

operacijų (p=0,179) ir 1,69 karto daţniau po NFHA nei po prolaktinomų šalinimo operacijų (p=0,220),

tačiau šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas.

12; 7,8%

3; 1,9% 3; 1,9%2; 1,3%

0

2

4

6

8

10

12

14

NFHA PRL STH AKTH

6 pav. Ankstyvosios pooperacinės komplikacijos

Vertinant sąsajas tarp adenomos tipo ir komplikacijų pasireiškimo, sinusitas ir meningitas

pasireiškė tik po NFHA operacijų. Pakraujavimas į operacinį lauką pasireiškė 3 (1,9 %) atvejų po

NFHA operacijų, ir po 1 (0,65 %) po STH-omos ir AKTH-omos operacijų. Pooperacinė likvorėja

diagnozuota 5 (3,2 %) atvejų po NFHA ir 3 (1,9 %) atvejų po prolaktinomos operacijų. Analizuojant

tyrimo rezultatus nustatyta, kad komplikacijų atsiradimas priklausė nuo amţiaus ir jaunesniems

(49,0±14,1m.) pasireiškė daţniau, tačiau reikšmingo skirtumo nebuvo (p=0,544).

25

Ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu daţniausiai, 9 (5,8%) atvejų, buvo diagnozuotas TTH

nepakankamumas, AKTH 2 (1,3%) ir kombinuotas TTH/AKTH nepakankamumas – 1 (0,65%) atvejų

(p<0,0001).

Vėlyvuoju pooperaciniu laikotarpiu hipopituitarizmas buvo diagnozuotas 24 (15,6 %)

operuotiems pacientams. Po NFHA operacijų hormonų nepakankamumas buvo diagnozuotas 14

(9,1%) pacientų, po prolaktinomų 3 (1,9 %), po STH-omų 5 (3,2 %) ir po AKTH-omų operacijų 2 (1,3

%) pacientų.

Tyrimo metu nustatyta 11 (7,2 %) izoliuoti hormonų nepakankamumo atvejai: TTH

diagnozuotas 4 (2,6 %) pacientams, AKTH 5 (3,3 %) pacientams, STH 1 (0,7 %) pacientui ir 1 (0,7 %)

izoliuoto LH/FSH nepakankamumo atvejis. Kombinuotas hormonų nepakankamumas (2 ir daugiau

hormonų) rastas 13 (8,5 %) pacientų (1 lentelė).

1 lentelė. Kombinuoto hormonų nepakankamumo atvejai

Hormonų ašis Atvejai

TTH/AKTH 3 (2 %)

TTH/AKTH/LH/FSH 3 (2 %)

TTH/LH/FSH 3 (2 %)

TTH/STH 2 (1,3 %)

TTH/LH/FSH/STH 1 (0,7 %)

LH/FSH/STH 1 (0,7 %)

Pakaitinė hormono terapija skirta 21 (87,5 %) pacientų (p<0,0001). Gydymas levotiroksinu 15

(71,4 %) pacientų, Hidrokortizonu 10 (47,6 %) pacientų. Necukrinis diabetas po operacijos nustatytas

4 (2,6 %) pacientams, visiems buvo taikyta medikamentinė terapija (dviem desmopresinu ir dviem

minirinu). Gydymo fone necukrinio diabeto klinika praėjo per 0,6 mėn. – 2 m.

Po operacijos 12-ai (7,8 %) operuotų pacientų buvo taikytas medikamentinis gydymas

dopamino receptorių agonistais – bromkriptinu arba kabergolinu. Po NFHA šalinimo operacijos

26

farmokoterapija taikyta 6 (3,9 %) atvejais, taip pat 6 (3,9 %) atvejų buvo taikyta po STH-omos

operacijų (p<0,610). Analizuojant operacijų išeitis nustatyta, kad 101 (66,01 %) pacientų po operacijos

nesilankė, 15 (10 %) diagnozuota remisija, 10 (6,5 %) diagnozuotas recidyvas, 3 (2 %) – likutis, 23 (15

%) nepagydytas ir 1 (0,7 %) po operacijos taikyta spindulinė terapija. Vertinant adenomos tipo sąsajas

su operacijos išeitimis nustatyta, kad geriausiai remisija pasiekiama po NFHA 10 (13,2 %) ir

prolaktinomų 4 ( 13,3 %) operacijų, blogiausiai po STH-omų (0 %). Recidyvas daţniausiai

diagnozuojamas po NFHA operacijų (10,5 %) ir STH-omų (5,7 %). Tuo tarpu prolaktinomos ir

AKTH-omos, remiantis atlikto tyrimo rezultatais, recidyvuoti nebuvo linkę. Adenomos likutis beveik

vienodai daţnai nustatomas NFHA (2,6 %) ir STH-omų (2,8 %) operacijų. Trejetas (27,3 %) pacientų,

kuriems operuota AKTH-oma buvo nepagydyti, 7 (19,4 %) nepagydytų pacientų buvo po STH-omų

operacijų, 11 (14,5 %) po NFHA operacijų ir 2 (6,7 %) po prolaktinomų. Tik 1 pacientui buvo po STH

šalinimo operacijos buvo taikyta spindulinė terapija (2 lentelė).

2 lentelė. Transfenoidalinių hipofizės adenomų operacijų išeitys

Norint nustatyti veiksnius darančius įtaką hormonų nepakankamumo atsiradimui pooperaciniu

laikotarpiu, tyrėme sąsajas tarp hipopituitarizmo ir HA dydţio, operuotų pacientų amţiaus ir lyties,

anamnezėje buvusių HA operacijų bei adenomos invazijos į aplinkines struktūras. Statistiškai

reikšmingas buvo skirtumas tarp hipopituitarizmo atsiradimo ir paciento lyties, hipopituitarizmas

daţniau diagnozuotas vyrams (14; 58,3 %), nei moterims (10; 41,7 %) (p=0,03). Atlikto tyrimo

duomenimis hipopituitarizmas daţniau pasireiškia po makroadenomų operacijų (20; 83,3 %), nei po

mikroadenomų (4; 16,7 %). Buvusios HA operacijos nedarė įtakos hipopituitarizmo atsiradimui

operuojant pakartotinai (5; 20,8 %). Vertinant hipopituitarizmo ir aplinkinių struktūrų sąsajas, buvo

tiriamas invaziškumas į kavernozinius bei sfenoidalinį sinusus. 16 (66,7 %) pacientų hormonų

nepakankamumas buvo diagnozuotas nesant peraugimo į kavernozinius sinusus ir 8 (33 %) esant

Nesilankė Remisija Recidyvas Likutis Nepagydyta Spind.terap.

NFHA 45 (59,2 %) 10 (13,2 %) 8 (10,5 %) 2 (2,6 %) 11 (14,5 %) 0

PRL 24 (80 %) 4 (13,3 %) 0 0 2 (6,7 %) 0

STH 25 (69,4 %) 0 2 (5,5 %) 1 (2,7 %) 7 (19,4 %) 1 (2,8 %)

AKTH 7 (63,6 %) 1 (9,1 %) 0 0 3 (27,3 %) 0

27

invazijai, taip pat 15 (62,5 %) pacientų hipopituitarizmas buvo diagnozuotas nebuvus peraugimui į

sfenoidalinį sinusą, bei 9 (37,5 %) esant. Hormonų nepakankamumas daţniau pasireikšdavo vyresnio

amţiaus pacientams 54,1±11,8 m (7 paveikslas). Vis dėlto, tiriant visus šiuos veiksnius, statistiškai

reikšmingo skirtumo rasta nebuvo (p>0,05).

3 lentelė. Rizikos veiksniai, lemiantys hipopituitarizmo po hipofizės adenomų operacijos

išsivystymą – proporcinė išraiška

Rizikos veiksnys Hipopituitarizmas p

Adenomos dydis Mikro 16,7 % Makro 83,3 % p=0,430

Lytis Vyriška 58,3 % Moteriška 41,7 % p=0,030

Invazija į s.cavernozus Nebuvo 66,7 % Buvo 33,3 % p=0,126

Invazija į s.sphenoidalis Nebuvo 62,5 % Buvo 37,5 % p=0,016

Buvsios HA op. Nebuvo 79,2 %

s.caver%

Buvo 20,8 % p=0,585

Nera Yra

Hipopituitarizmas

46

48

50

52

54

56

58

60

Am

žius

Vidurkis ±SE ±1,96*SE

7 pav. Vidutinis pacientų amžius diagnozuojant hipopituitarizmą

Šansų santykis makroadenomai nulemti hipopituitarizmo atsiradimą yra 25 kartus didesnis nei

mikroadenomai (p<0,0001). Vyrams pooperacinis hormonų nepakankamumas pasireiškia 1,96 kartus

daţniau nei moterims (p=0,124). Hipopituitarizmas 14,44 kartų daţniau pasireiškia pirmą kartą

operuotiems pacientam, nei pakartotinai (p<0,0001), taip pat 4 kartus daţniau pasireiškia nesant

28

peraugimui į kavernozinius sinusus (p=0,010) ir 2,78 karto daţniau nesant peraugimui į sfenoidalinį

sinusą (p=0,041) (4 lentelė).

4 lentelė. Šansų santykis rizikos veiksniui nulemti hipopituitarizmo atsiradimą

Veiksniai Šansų santykis ± 95 % PI p-dvipusis

Makro vs mikro 25,00 18,84-33,18 <0,0001

Vyr.lyt. vs mot.lyt. 1,96 1,48-2,61 0,124

Buvusi op. Vs nebuvusi 14,44 10,89-19,17 <0,0001

Invazija į s.cavernosus 4,00 3,02-5,31 <0,01

Invazija į s.sphenoidalis 2,78 2,1-3,69 0,041

29

11. REZULTATŲ APTARIMAS

Atliktame tyrime buvo vertinamas pooperacinių komplikacijų atsiradimo daţnis ir jį

nulemiantys veiksniai, taip pat endokrininės išeitys, pacientams operuotiems dėl hipofizės adenomų.

Iš mūsų tyrime dalyvavusių pacientų aprašomieji duomenys parodo, kad 61,5 % buvo moterys

ir 38,5 % vyrai. Jaunesni buvo pacientai, kuriems operuota adrenokortikotropinoma (40,8±13,1 m.),

vyriausi pacientai buvo tie, kuriems operuota nefunkcionuojanti hipofizės adenoma (58,6±13,6 m.).

Mikroadenoma (<1cm) buvo nustatyta 22,9 % atvejų, o makroadenoma (>1cm) – 77,1 % Daţniausiai

makroadenoma buvo nefunkcionuojanti hipofizės adenoma (43,8 %). Tai neprieštarauja pasaulyje

atliktų tyrimų duomenims, kad operuotų pacientų didţiąją dalį sudaro moterys, daugiausiai

išoperuojama makroadenomų, kurios daugeliu atveju yra nefunkcionuojančios hipofizės adenomos.

Ankstyvosios pooperacinės komplikacijos mūsų pacientų tarpe buvo diagnozuotos 13,07 %

atvejų – rečiau nei kitų centrų pateikiamuose rezultatuose [1,3,14].

Mūsų atliktame tyrime, ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu daţniausia buvo diagnozuotas

TTH nepakankamumas (5,8 %), AKTH (1,3 %) ir kombinuotas TTH/AKTH nepakankamumas (0,65

%) atvejų. Vėlyvuoju pooperaciniu laikotarpiu hipopituitarizmas buvo diagnozuotas 15,6 % operuotų

pacientų. Po nefunkcionuojančių hipofizės adenomų operacijų hormonų nepakankamumas buvo

diagnozuotas daţniausiai 9,1 % pacientų.Vėlyvuoju pooperaciniu laikotarpiu 7,2 % operuotų pacientų

nustatytas izoliuotas ir 8,5 % atvejų kombinuotas hormonų nepakankamumo atvejai. Izoliuoto

nepakankamumo atvejais, kaip ir kitų autorių atliktuose tyrimuose, daţniausiai diagnozuotas

hipokortizolizmas (5,3 %), hipotiroidizmas (2,6 %), hipogonadotropinis hipogonadizmas (0,7 %) ir

augimo hormono nepakankamumas (0,7 %) [22,26]. Literatūroje nurodoma, kad hipopituitarizmas gali

pasireikšti iki 20 % operuotų pacientų, taigi, LSMUL KK operacinio hipofizės adenomų gydymo

rezultatai, ypač vertinant komplikacijų daţnį, nėra blogesni nei kituose pasaulio centruose. Daugelis

autorių nagrinėjusių veiksnius darančius įtaką hormonų nepakankamumo atsiradimui pooperaciniu

laikotarpiu, teigia, kad tikimybė hipopituitarizmo pasireiškimui yra didesnė esant dideliam navikui,

senyvam paciento amţiui, įaugimui į kavernozinius ar sfenoidalinį sinusus, anamnezėje buvusiai

hipofizės adenomos operacijai [13,15,18,24,25,26,27]. Šie veiksniai mūsų atliktame tyrime nebuvo

statistiškai reikšmingi. Vis dėlto, mūsų tyrime dalyvavusiems pacientams nustatytos hipopituitarizmo

po transsfenoidalinių hipofizės adenomų šalinimo operqacijų pasireiškimo sąsajos su adenomos tipu –

hipopituitarizmas daţniausiai pasireikšdavo po nefunkcionuojančių hipofizės adenomų operacijų.

30

Pakaitinė hormono terapija skirta 87,5 % pacientams kuriems diagnozuotas hipopituitarizmas:

levotiroksinu 71,4 % pacientų, hidrokortizonu 47,6 % pacientų. Necukrinis diabetas po operacijos

nustatytas 2,6 % pacientų, visiems buvo taikyta pakaitinė hormono terapija. Pastaraisiais metais

publikuotoje Karppinen A. studijoje, teigiama, kad pakaitinė hormonų terapija vertinant 3 mėn. praėjus

po operacijos buvo skirta levotiroksinu 49 % pacientų, hidrokortizonu 34 %, testosterono 44 % ir

antidiurezinio hormono 5,5 %. Lyginant rezultatus su gautais mūsų atliktame tyrime, jie yra ţenkliai

didesni, nors pacientų imtis buvo panaši, tačiau Karppinen A. studijoje 12 % pacientų buvo nustatyta

priešoperacinis hipopituitarizmas, taip pat mūsų studijoje nė vienam pacientui neskirtas pakaitinis

gydymas lytiniais hormonais [15].

Analizuojant operacijų išeitis nustatyta, kad 66,01 % pacientų po operacijos nesilankė, 10 %

diagnozuota remisija, 6,5 % diagnozuotas recidyvas, 2 % – likutis, 15 % nepagydytas ir 0,7 % po

operacijos taikyta spindulinė terapija.

Pateikiami pirmo Lietuvoje tyrimo, nagrinėjančio vėlyvąsias endokrinines išeitis po

transfenoidalinių hipofizės adenomų operacijų. Nors pacientų imtis gana nedidelė, nes buvo

apsunkinta ambulatorinių kortelių prieiga, taip pat didelė dalis pacientų ambulatoriškai po operacijos

nesilankė, pagal gautus rezultatus galime teigti, kad transfenoidalinės hipofizės adenomos operacijos

yra saugus ir efektyvus gydymo metodas.

31

12. IŠVADOS

1. Tyrimo metu ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu hipopituitarizmas diagnozuotas 12 (7,8 %)

pacientų. Vėlyvuoju laikotarpiu hormonų nepakankamumas diagnozuotas 24 (15,6 %) operuotiems

pacientams: 11 (7,2 %) izoliuoti hormonų nepakankamumo atvejai ir 13 (8,5 %) kombinuoti (2 ir

daugiau) hormonų nepakankamumo atvejai.

2. Pooperaciniu laikotarpiu komplikacijos buvo diagnozuotos 20 (13,07 %) daţniausiai diagnozuotas

hipopituitarizmas.

3. Hipopituitarizmas daţniau diagnozuotas vyrams, nei moterims. Adenomos tipas, amţius, invazija į

aplinkinius audinius, anamnezėje buvusi hipofizės adenomos operacija hipopituitarizmo pasireiškimo

daţniui įtakos neturėjo.

32

13. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Šinkūnas K. Hipofizės adenomų chirurginio gydymo rezultatus įtakojantys veiksniai. 2008.

2. Kėvelaitis E., Miliauskas R., Illert M., Arbaitis R., Cibas P., Malyusz M., ir kt.Ţmogaus

fiziologija. 2 leidimas. Kaunas: KMU leidykla; 2006. P. 274-282.

3. M. Ramančiuckaitė, R. Knispelis, B. Ţilaitienė, R. Verkauskienė. Clinical characteristics and

surgical treatment outcomes of pituitary adenomas. Lietuvos Endokrinologija. 2015. 23 Tomas.

1, 2, 3, 4 Numeris 50-53.

4. G. Slatkevičienė, R. Kasputytė, R. Liutkevičienė, G. Bernotas, A. Tamašauskas. Hipofizės

adenoma. Literatūros apţvalga. Neurologijos seminarai. 2012; 16(53): 205–209.

5. Judith E Ritchie, S. Balasubramanian. Anatomy of the pituitary, thyroid, parathyroid and adrenal

glands. Surgery. 2011; 29(9): 403–407.

6. Perez-Castro C, Renner U, Haedo MR, Stalla GK, Arzt E. Cellular and molecular specificity of

pituitary gland physiology. Physiol Rev. 2012; 92(1):1-38.

7. Ubuka T, Son YL, Tsutsui K. Molecular, cellular, morphological, physiological and behavioral

aspects of gonadotropin – inhibitory hormone. Gen Comp Endocrinol. 2016;227:27-50.

8. Ubuka T, Son YL, Bentley GE, Millar RP, Tsutsui K. Gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH),

GnIH receptor and cell signaling. Gen Comp Endocrinol. 2013;190:10-7.

9. Okpokam A., Johnson J.S. Pathology of the pituitary, parathyroid, thyroid and adrenal glands.

Surgery. 2011; 29(9):408-418.

10. Mihai R. Physiology of the pituitary, thyroid, parathyroid and adrenal glands. Surgery. 2011;

32(10):504-512.

11. Keenan DM, Veldhuis JD. Pulsatility of Hypothalamo-Pituitary Hormones: A Challenge in

Quantification. Physiology (Bethesda). 2016;31(1):34-50.

12. Valéro R, Vallette-Kasic S, Conte-Devolx B, Jaquet P, Brue T. The desmopressin test as a

predictive factor of outcome after pituitary surgery for Cushing‘s disease. Eur J

Endocrinol. 2004;151(6):727-33.

13. Jesurasa A., Kailaya-Vasan A., Sinha S. Surgery for pituitary tumours. Surgery. 2011;

29(9):428-433.

33

14. Chang EF, Sughrue ME, Zada G, Wilson CB, Blevins LS Jr, Kunwar S. Long term outcome

following repeat transsphenoidal surgery for recurrent endocrine-inactive pituitary adenomas.

Pituitary. 2010;13(3):223-9.

15. Karpinen A. Outcome after transsphenoidal surgery for pituitary aenoma – the 2000-2010

Helsinki university hospital cohort. 2015.

16. Karppinen A, Kivipelto L, Vehkavaara S, Ritvonen E, Tikkanen E, Kivisaari R, Hernesniemi

J, Setälä K, Schalin-Jäntti C, Niemelä M. Transition From Microscopic to Endoscopic

Transsphenoidal Surgery for Nonfunctional Pituitary Adenomas. World

Neurosurg. 2015;84(1):48-57.

17. Chabot JD, Chakraborty S, Imbarrato G, Dehdashti AR. Evaluation of Outcomes after

endoscopic endonasal surgery for large and giant pituitary macroadenoma: A retrospecive review

of 39 consecutive patients. World Neurosurg. 2015;84(4):978-88.

18. Zhan R, Ma Z, Wang D, Li X. Pure endoscopic endonasal Transsphenoidal approach for

nonfunctioning pituitary adenomas in the elderly: surgical outcomes and complications in 158

patients. World Neurosurg. 2015;84(6):1572-8.

19. Ammirati M, Wei L, Ciric I. Short-term outcome of endoscopic versus microscopic pituitary

adenoma surgery: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg

Psychiatry. 2013;84(8):843-9.

20. Arbaitienė A., Girdţiūtė M. Hipofizės incidentalomos: ištyrimo ir gydymo rekomendacijos

[elektroninis išteklius] [ţiūrėta 206 m. sausio 15 d.]. Prieiga per internetą

http://www.endokrinologai.lt/322-hipofizes-incidentalomos.html.

21. R. Knispelis, I. Vasiliūtė, R. Ţalinkevičius, B. Glebauskienė , B. Ţilaitienė, R. Verkauskienė.

Regos sutrikimai hipofizės adenoma sergantiems pacientams. Lietuvos endokrinologija 2015. 23

Tomas. 1, 2, 3, 4 Numeris p1-4.

22. Vargas G, Gonzalez B, Ramirez C, Ferreira A, Espinosa E, Mendoza V, Guinto G, Lopez-Felix

B, Zepeda E, Mercado M. Clinical characteristics and treatment outcome of 485 patients with

nonfunctioning pituitary macroadenomas. Int J Endocrinol. 2015;2015:756069.

23. Karppinen A, Ritvonen E, Roine R, Sintonen H, Vehkavaara S, Kivipelto L, Grossman

AB, Niemelä M, Schalin-Jäntti C. Health-related quality of life in patients treated for

nonfunctioning pituitary adenomas during the years 2000-2010. Clin Endocrinol

(Oxf). 2016;84(4):532-9.

34

24. Gatto F., Grasso L.F., Nazzari E., Cuny T., Anania P., Di Somma C., Colao A., Zona G., Weryha

G., Pivonello R., Ferone D. Clinical outcome and evidence of high rate post-surgical anterior

hypopituitarism in a cohort of TSH-secreting adenoma patients: Might somatostatin analogs have

a role as first-line therapy? Pituitary. 2014; (doi: 10.1007/s11102-014-0611-8)

25. Asano T1, Yamada H, Yoshida M, Aoki A, Ikoma A, Kusaka I, Toyoshima H, Kakei M,

Ishikawa SE. Hypothalamic Type of Hypopituitarism and Central Diabetes Insipidus Probably

Linked to Rathke’s Cleft Cyst. Intern Med. 2015;54(8):935-40.

26. Webb SM1, Rigla M, Wägner A, Oliver B, Bartumeus F. Recovery of Hypopituitarism after

Neurosurgical Treatment of Pituitary Adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 1999

Oct;84(10):3696-700.

27. Dianna Lang, B.Sc., Jennifer S. Mead, P.A-.C., and David B. Sykes, M.D., Ph.D. Hormones and

the Bone Marrow: Panhypopituitarism and Pancytopenia in a Man with a Pituitary Adenoma. J

Gen Intern Med. 2015;30(5):692-6.

28. Marić A, Kruljac I, Čerina V, Pećina HI, Šulentić P, Vrkljan M. Endocrinological outcomes of

pure endoscopic transsphenoidal surgery: a Croatian Referral Pituitary Center experience. Croat

Med J. 2012; 53(3):224-33.

29. Koutourousiou M, Gardner PA, Fernandez-Miranda JC, Paluzzi A, Wang EW, Snyderman CH.

Endoscopic endonasal surgery for giant pituitary adenomas: advantages and limitations. J

Neurosurg. 2013;118(3):621-31.

30. Marić A, Kruljac I, Čerina V, Pećina HI, Šulentić P, Vrkljan M.

Endocrinological outcomes of pure endoscopic transsphenoidal surgery: a Croatian Referral

Pituitary Centerexperience. Croat Med J. 2013; 53(3):224-33.

31. Kostas I. Lampropoulos, George Samonis, Panagiotis Nomikos. Factors influencing the outcome

of microsurgical transsphenoidal surgery for pituitary adenomas: A study on 184 patients.

Hormones. 2013, 12(2):254-264.

32. Jane JA Jr, Starke RM, Elzoghby MA, Reames DL, Payne SC, Thorner MO et al. Endoscopic

transsphenoidal surgery for acromegaly: remission using modern criteria, complications, and

predictors of outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96:2732–2740.

33. Schreckinger M., Walker B., Knepper Jordan., Hornyak M. Hong D., Kim J., Folbe A.,

Guthikonda M., Mittal S., Szerlip J.N. Post-operative diabetes insipidus after endoscopic

transsphenoidal surgery. Pituitary.2013; 16:445–451.

35

34. Torales J, Halperin I, Hanzu F, Mora M, Alobid I, De Notaris M, Ferrer E, Enseñat J.

Endoscopic endonasal surgery for pituitary tumors. Results in a series of 121 patients operated at

the same center and by the same neurosurgeon. Endocrinol Nutr. 2014; 61(8):410-6.

35. Mamelak AN. Pro: endoscopic endonasal transsphenoidal pituitary surgery is superior to

microscope-based transsphenoidal surgery. Endocrine. 2014; 47(2):409-414.

36. Koutourousiou M, Gardner PA, Fernandez-Miranda JC, Paluzzi A, Wang EW, Snyderman CH.

Endoscopic endonasal surgery for giant pituitary adenomas: advantages and limitations. J

Neurosurg. 2013; 118(3):621-31.

37. Halvorsen H, Ramm-Pettersen J, Josefsen R, Rønning P, Reinlie S, Meling T, Berg-Johnsen

J, Bollerslev J, Helseth E.

Surgical complications after transsphenoidal microscopic and endoscopic surgery for pituitary ad

enoma: aconsecutive series of 506 procedures. Acta Neurochir (Wien). 2014; 156(3):441-9.

38. Cote DJ, Wiemann R, Smith TR, Dunn IF, Al-Mefty O, Laws ER.

The Expanding Spectrum of Disease Treated by the Transnasal, Transsphenoidal Microscopic

and Endoscopic Anterior Skull Base Approach: A Single-Center Experience 2008-2015. World

Neurosurg.2015; 84(4):899-905.

39. Berker M, Hazer DB, Yucel T, Gurlek A, Cila A, Aldur M, Onerci M. Complications of

endoscopic surgery of the pituitary adenomas: analysis of 570 patients and review of the

literature. Pituitary. 2012; 15:288–300.

40. Wang F, Zhou T, Wei S, Meng X, Zhang J, Hou Y, Sun G. Endoscopic endonasal

transsphenoidal surgery of 1,166 pituitary adenomas. Surg Endosc. 2015; 29(6):1270-1280.

41. Varshney S, Gupta C, Bansal KK, Bist SS, Bhagat S. Endoscopic Trans-Nasal Trans-Sphenoidal

(TNTS) Approach For Pituitary Adenomas: Our Experience. Indian J Otolaryngol Head Neck

Surg. 2013; 65(Suppl 2):308-313.

42. Tjörnstrand A, Gunnarsson K, Evert M, Holmberg E, Ragnarsson O, Rosén T, Filipsson

Nyström H. The incidence rate of pituitary adenomas in western Sweden for the period 2001-

2011. Eur J Endocrinol. 2014; 171(4):519-526.

43. Mamelak AN, Carmichael J, Bonert VH, Cooper O, Melmed S. Single

surgeon fully endoscopic endonasal transsphenoidal surgery: outcomes in three-

hundred consecutive cases. Pituitary. 2013; 16(3):393-401.

36

44. Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Kauno Klinikos, Neurochirurgijos klinika [elektroninis

išteklius] [ţiūrėta 2016 m. kovo 3d.]. Prieiga per internetą

http://www.lsmuni.lt/lt/struktura/medicinos-akademija/medicinos-

fakultetas/klinikos/neurochirurgijos-klinika.html

45. Ambroţevičiūtė V., Vasiliūtė I., Ramančiuckaitė M., Knispelis R., Ţalinkevičius R., Ţilaitienė

B. The clinical features of transsphenoidally operated pituitary adenomas: the retrospective

single-centre study. International health science conference 2015.

46. Seong Y.K. Diagnosis and treatment of hypopituitarism. Endocrinol Metab. 2015;30;443-455.

37

14. PRIEDAI

Priedas Nr.1