lezioni smg [modalità compatibilità]
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MALATTIE DEMIELINIZZANTI
SCLEROSI MULTIPLA
La sclerosi multipla (SM) è una malattia ditipo recidivante o progressivo dellasostanza bianca del SNC, e rappresenta unadelle cause principali di disabilità neisoggetti di età giovane-adulta
ANATOMIA PATOLOGICA
La lesione elementare (placca) è costituitada un focolaio di demielinizzazione
Le placche sono sempre più numerose diquanto si potrebbe supporre dai sintomiclinici
Nel midollo spinale si trovano più o menosimmetricamente nei cordoni posteriori onei cordoni anterolaterali
Nell’encefalo hanno una predilezione perle zone periventricolari
Le lesioni sono limitate alla mielina del SNC,mentre i nervi periferici sono sempre indenni,eccetto il nervo ottico, che presenta unamielinizzazione di tipo centrale
Le dimensioni sono estremamente variabili,ma viene sempre risparmiata la sostanzagrigia
La SM è caratterizzata da una distruzioneelettiva delle guaine mieliniche, formatedagli avvolgimenti degli oligodendrocitiattorno all’assone, che risulta normale, opresenta solo alterazioni minori
Il risparmio degli assoni protegge dalladegenerazione walleriana la parte distaledelle fibre nervose che attraversano la placca
La demielinizzazione ha i caratteri di unfenomeno primario che si contrappone alledemielinizzazioni secondarie ad una necrositissutale, o ad alterazioni primitive degliassoni
Ogni focolaio di demielinizzazione evolve inmaniera indipendente
In una placca giovane sono presenti linfocitie plasmacellule attorno alle venule
La degradazione mielinica ha comeconseguenza la proliferazione dellamicroglia, che fagocita i detriti mielinici
L’ulteriore evoluzione può anche procedereverso una parziale rimielinizzazione dellaplacca
Successivamente la proliferazione degliastrociti invade tutto il focolaio didemielinizzazione come una cicatrice,predominando alla periferia della placca edelimitandola rispetto alle zone indennicircostanti
Pertanto, la placca evolve in due tappe, unainiziale di demielinizzazione, che potrebbeessere parzialmente o completamentereversibile, ed una, più tardiva, di sclerosiirreversibile
L’esecuzione di ripetuti esami RM consente diosservare il processo in vivo, in quantol’assunzione di gadolinio, che mostraun’alterazione della barriera ematoencefalica, èpresente fin dagli stadi iniziali, ancor prima cheil processo demielinizzante si manifesti, ed èindice dell’evolutività della placca
Le manifestazioni di un episodio evolutivodella malattia sono correlate allo sviluppo diuno o più focolai di nuova insorgenza, chedisturbano il funzionamento della via nervosain cui sono collocati
Il disturbo è, almeno in parte, reversibile, finoal momento in cui inizia la cicatrizzazione, eciò spiega la possibile regressione dellemanifestazioni cliniche
EPIDEMIOLOGIA Il rischio di sviluppare la SM nelle diverse
regioni del globo aumenta allontanandosidall’equatore verso i poli: l’incidenza èinferiore a 1/100000 nelle aree equatoriali, èpari a 6 – 14/100000 nell’Europa centrale enegli Stati Uniti, ed è pari a 30 – 80/100000nell’Europa del Nord e nel Canada
In Italia l’incidenza è di 3 – 8 casi per100000 all’anno, e la prevalenza è di 30 – 60casi, con marcate differenze a livelloregionale
La popolazione di razza nera presenta unrischio minore rispetto a quella di razzabianca di ammalare di SM, ma per entrambele razze si osserva lo stesso incremento dirischio allontanandosi dall’equatore,suggestivo per l’importanza di un fattoreambientale indipendente dalla razza
• A sostegno dell’ipotesi ambientale è statodescritto un aumento dell’incidenza di SMin Islanda e nelle isole Faroe in periodopost-bellico, interpretato come risultatodell’esposizione ad agenti patogeni portatidalle truppe britanniche nel periodo dellaloro occupazione durante la seconda guerramondiale
Vi sono numerosi studi che indicano che lepersone che migrano da una zona ad altorischio ad una zona a basso rischiomantengono il rischio correlato al loroluogo d’origine
L’età della migrazione gioca un ruolo critico:nelle persone migrate prima dei 15 anni ilrischio risultava simile a quello del Paese didestinazione, mentre nei soggetti migratidopo tale età il rischio era simile a quello delPaese d’origine
La bassa incidenza di SM tra coniugiconferma che l’esposizione comune afattori coinvolti nella malattia deveavvenire precocemente
I dati epidemiologici suggeriscono che la SMè correlata ad un fattore ambientale(un’infezione virale?) con il quale si viene acontatto nell’infanzia, e che, dopo anni dilatenza, determina l’insorgenzadell’affezione, o contribuisce alla sua genesi,in soggetti geneticamente predisposti
Nei due terzi dei casi la malattia esordiscetra i 20 ed i 40 anni, con un picco intorno ai25 anni
E’ leggermente più frequente nella donnache nell’uomo (3 : 2)
PATOGENESI
Sono stati proposti alcuni meccanismi, chenon sono mutuamente esclusivi, maconcorrono a determinare la malattia
Autoimmunità
Durante l’ontogenesi i linfociti autoreattivivanno normalmente incontro a deplezioneclonale, ma alcuni sfuggono a questoprocesso
La loro attività è normalmente soppressa,ma rimangono potenzialmente reattiviverso autoantigeni
Bassi livelli di cellule autoreattive persistonoanche nei soggetti normali
Nelle patologie autoimmuni vi è unaridotta attività soppressoria dei linfociticircolanti, che determina una minoretolleranza verso gli autoantigeni
I linfociti autoreattivi T4 possono essereattivati da antigeni simili strutturalmentead autoantigeni
Alcuni peptidi virali e battericicondividono aspetti strutturali con laproteina basica della mielina (PBM), e sonoin grado di attivare linfociti T specifici perla PBM
In alternativa, un’infezione o un trauma puòdeterminare il rilascio in periferia diantigeni del SNC, attivando i linfocitiautoreattivi
L'iniezione della PBM è in grado di indurrel’encefalomielite allergica sperimentale(EAS), che costituisce un modello animale diSM
La PBM costituisce, pertanto, la principalecandidata come bersagliodell’autoimmunità nella SM
Linfociti reattivi verso la PBM sono statiidentificati nel sangue e nel liquor dipazienti affetti da SM
Infezioni
L’epidemiologia della SM suggerisce chefattori ambientali possano determinarel’insorgenza della malattia
Vi sono vari meccanismi con cui un’infezionevirale può essere coinvolta nella patogenesidella SM:un’infezione transitoria o persistente
extracerebrale può attivare le cellule Tautoreattive, perché il virus presentaantigeni strutturalmente simili agliautoantigeni del SNC
un’infezione del SNC può determinarealterazioni della barriera ematoencefalica erilascio in periferia di antigeni del SNC,che possono attivare linfociti autoreattivi
infezioni del SNC possono determinareinfiammazione e demielinizzazione neglianimali e nell'uomo (ad esempio, il virusHTLV-I causa la paraparesi spasticatropicale)
un’infezione virale del SNC può indurrereazioni infiammatorie che danneggianoindirettamente gli oligodendrociti
Il riscontro dell'herpesvirus umano 6 (HHV-6) nei nuclei degli oligodendrociti posti inprossimità delle placche nei pazienti affetti daSM e nel citoplasma degli oligodendrociti deisoggetti sani, indica che l'infezione da HHV-6 costituisce una comune infezione viralepersistente del SNC
La SM può dipendere da un’aberranterisposta dell’ospite ad una comuneinfezione
Demielinizzazione prodotta in maniera aspecifica
• Una reazione flogistica o immunitaria puòdeterminare demielinizzazione in manieraaspecifica: i metaboliti dell’acidoarachidonico possono determinaremielinolisi, ed i radicali liberi rilasciati daimacrofagi determinano perossidazionelipidica, che può essere responsabile di undanno della mielina
Ereditarietà
I dati epidemiologici depongono anche peruna predisposizione ereditaria di tipopoligenico nella SM
Gli antigeni di istocompatibilità HLA-DR2, -DR3, -B7 e -A3 sono più frequenti neipazienti affetti da SM che nei soggetti dicontrollo
Tali antigeni sono espressione di un gene dipredisposizione coinvolto nei meccanismidella risposta immunitaria
La presenza di uno di questi markersdetermina un aumento di 3 – 5 volte delrischio di ammalare di SM
Gli studi sui gemelli sono a favoredell’influenza dei fattori genetici: lapercentuale di concordanza fra i gemellimonozigoti per lo sviluppo di SM è del 26 %,mentre quella fra i gemelli dizigoti è del 2,4%, simile a quella fra i fratelli non gemelli
I familiari di primo grado dei pazientipresentano un rischio aumentato di 20 – 40volte, rispetto alla popolazione generale, disviluppare la malattia
Spesso in familiari asintomatici di malati diSM si trovano alla RM alterazionicompatibili con la malattia
QUADRO CLINICOSemeiologia piramidale
La via motoria principale è interessatafrequentemente e precocemente
Può comparire una grave sintomatologiamotoria in corso di un episodio acuto (unaparaplegia flaccida o una paraparesiasimmetrica, o un’ipostenia agli artiomolaterali, con eventuale interessamentofacciale)
• La regressione del deficit può essere totaleo parziale
• Le alterazioni irreversibili comprendonofrequentemente ipostenia, ipertonospastico, segno di Babinski, iperreflessiaosteotendinea asimmetrica, abolizione deiriflessi addominali
In molti malati questa sindrome piramidalesi instaura subdolamente e contribuisce aprodurre invalidità permanente, sia cheintervenga in modo prevalente (andaturaspastica), sia che si combini con i disturbisensitivi (andatura atasso-spastica), ocerebellari (andatura cerebello-spastica)
Semeiologia sensitiva
La sintomatologia sensitiva è caratterizzatada parestesie e disestesie, la cui topografiadifferisce dalla distribuzione dermatomericao dei tronchi nervosi, ed esprime le lesioni alivello del sistema lemniscale, attribuibili aplacche localizzate nei cordoni posterioridel midollo spinale, o nel lemnisco medialedel tronco
Le parestesie termiche sono suggestive dilesioni a carico delle vie spino-talamiche
Il segno di Lhermitte è una sensazione discarica elettrica che si diffonde lungo ilrachide in risposta ad una flessione dellanuca
La povertà dei segni sensitivi obiettivicontrasta con la ricchezza dellasintomatologia soggettiva
Si può obiettivare un deficit di funzionamentodelle vie lemniscali evidenziando unacompromissione della sensibilitàvibratoria, una difficoltà nelladiscriminazione di due stimoli ravvicinati,un deficit nella sensibilità di posizione, conandatura atassica
Una compromissione della sensibilitàtermica-dolorifica è suggestiva diinteressamento della via spinotalamica
Semeiologia cerebellare
E’ molto frequente, e può dipendere dafocolai di demielinizzazione a livello dellevie cerebellari del midollo spinale, deltronco, o della sostanza bianca cerebellare
Può manifestarsi con l’insorgenza acuta didisturbi dell’equilibrio e difficoltà amantenere la stazione eretta, oppure comeuna sindrome cerebellare cinetica, conipotonia, dismetria, e adiadococinesia
Il tremore intenzionale è caratteristico dellalesione della via dentato-rubro-talamica(peduncolo cerebellare superiore)
Più frequentemente la sintomatologiacerebellare si instaura subdolamente, edoccorre riconoscerla mentre predominanosegni piramidali (andatura cerebello-spastica) o sensitivi (atassia mista,sensitiva e cerebellare)
Nel corso dell’evoluzione della malattia lasintomatologia cerebellare contribuisce inmodo predominante ai disturbi della parolache caratterizzano gli stadi avanzati della SM
Neurite ottica retrobulbare
E’ determinata dalla presenza di una placcadi demielinizzazione a livello del nervoottico
Si verifica molto frequentemente nel corsodella SM, ma può anche precedere lasintomatologia della SM conclamata di moltianni
• Il 75 % dei pazienti giovani con neuriteottica retrobulbare (NORB) apparentementeprimitiva sviluppa una SM conclamata nei10 – 15 anni successivi
La NORB si manifesta con l’abbassamentorapido, in qualche ora o qualche giorno,dell’acuità visiva di un occhio,accompagnato da dolore orbitario, accentuatodalla mobilizzazione del globo oculare
L’esame del campo visivo evidenzia unoscotoma centrale
L’esame del fondo dell’occhio è solitamentenormale, ma può evidenziare edema dellapapilla, se è interessata la testa del nervoottico
In questo caso la diagnosi differenziale conla papilla da stasi da ipertensioneendocranica è resa agevole dalla presenza diiniziale calo dell’acuità visiva, che è presentesolo tardivamente nell’ipertensioneendocranica
La NORB evolve generalmente in manierafavorevole: in alcune settimane il deficitvisivo normalmente regredisce, anche sepersiste un’atrofia ottica, evidenziata dauna decolorazione permanente del campotemporale della papilla all’esame del fondodell’occhio
In alcuni casi può persistere uno scotomacentrale, che compromette definitivamente lavisione dell’occhio interessato
La compromissione dei due occhi insuccessione è frequente, mal’interessamento simultaneo e simmetrico èmolto raro, mentre è tipico delle neuriti diorigine tossica o metabolica
La lesione del chiasma e delle vie otticheretrochiasmatiche produce scotomibilaterali, la cui distribuzione consente dilocalizzare le lesioni
L’esame del fondo dell’occhio puòevidenziare un’atrofia ottica instauratasisenza espressione funzionale
La comparsa di un’amaurosi fugace in corsodi un rialzo febbrile, oppure in seguito ad unlungo bagno caldo, può segnalareun’anormale labilità della conduzionedell’impulso nervoso
Semeiologia del tronco cerebrale
Il tronco cerebrale è la via di passaggio dellegrandi vie afferenti ed efferenti: le placcheche si formano all’interno di questi fascicontribuiscono a produrre unasintomatologia piramidale, sensitiva ecerebellare
Le placche possono anche interessare lefibre mieliniche dei nervi cranici tra ilnucleo e l’emergenza, o le vie checoordinano l’attività dei nuclei stessi,mediante connessioni fra la corteccia ed inuclei (sovranucleari), o tra i nuclei(internucleari)
I disturbi vestibolari si manifestano informa acuta con una vertigine rotatoria,aggravata dai cambiamenti di posizione edaccompagnata da vomito
E’ presente nistagmo orizzontale odorizzontale-rotatorio, perditadell’equilibrio, deviazione alla provadell’indicazione
Il nistagmo persiste solitamente come segnodurevole della disfunzione vestibolare
I disturbi dei movimenti oculari si possonomanifestare con episodi di diplopia delladurata di qualche giorno o settimana
L’abducente è il nervo compromesso piùfrequentemente
Più frequenti e durevoli delle paralisi deisingoli nervi oculomotori sono le paralisiinternucleari, causate dalla lesione delfascicolo longitudinale mediano, chedetermina una paralisi del retto mediale,limitata ai movimenti di lateralità, e nonpresente nei movimenti di convergenza,legata alla compromissione delle connessionifra il nucleo dell’abducente ed il nucleodell’oculomotore comune, indispensabiliperché all’abduzione di un occhio si associl’adduzione dell’occhio controlaterale
Con questa lesione si associa un nistagmodissociato dell’occhio abdotto nei movimentidi abduzione
Può esservi una paralisi di sguardo lateraleo verticale, legata alla compromissione delleconnessioni fra la corteccia ed i centri dellosguardo
Sono possibili disturbi sensitivi in territoriotrigeminale, per la compromissione dellefibre del trigemino all’interno del tronco
Il lungo percorso delle fibre del nervofacciale nel tronco, dove possiedono unamielinizzazione di tipo centrale, spiega lafrequente compromissione di questo nervo,che può manifestarsi come paralisi di tipoperiferico (può costituire a volte il primosintomo di malattia, solitamente a rapidaregressione)
In alcune forme avanzate di SM puòmanifestarsi una sindrome pseudobulbare
Possono manifestarsi gravi disturbirespiratori e circolatori, in relazione aplacche situate a livello bulbare
Solo estese lesioni a livello del troncopossono compromettere le funzioni dellasostanza reticolare, e determinare disturbidi vigilanza
Disturbi sfinterici I disturbi urinari, rappresentati da minzione
frequente ed imperiosa, o da ritardo dellaminzione, possono essere una manifestazioneprecoce della SM
Essi inizialmente regrediscono, ma tendonoa recidivare nel corso degli episodisuccessivi, e a divenire permanenti
Tali disturbi predominano in caso dilocalizzazione delle placche a livello delmidollo sacrale
Disturbi psichici e cognitiviNel 25 % dei casi si osserva una reazione
paradossa, con un tono euforico dell’umore econ la tendenza a disconoscere la gravità deisintomi e la minaccia che rappresentano perl’avvenire
In una percentuale analoga di casi si osserva unareazione depressiva
Un certo grado di deterioramento dellefunzioni cognitive si sviluppa nei 2/3 deipazienti, con predominanza dei disturbi dellamemoria e dell’attenzione
Epilessia
Colpisce il 5 % dei malatiQuesta incidenza, più elevata che nel resto
della popolazione, indicherebbe che taluneplacche, situate vicino alla corteccia,possono essere epilettogene
DIAGNOSI
La diagnosi di SM si basa sul caratteremultifocale delle lesioni, e sull’evoluzionea poussées (disseminazione temporale espaziale)
Diagnostica per immagini
Le lesioni degli emisferi cerebrali possonoapparire alla TAC sotto forma di placcheipodense disseminate
La RM ha una sensibilità nettamentesuperiore alla TAC, e si è imposta comeesame di prima scelta
I focolai di demielinizzazione sono visibiliin T2 sotto forma di un aumento del segnale
Molte lesioni che appaiono in T2 hanno scarsorapporto con la sintomatologia del paziente, edil loro interesse per la diagnosi consiste neldocumentare la disseminazione del processo
Alterazioni significative a livello della sostanzabianca emisferica si riscontrano anche nel 60 %dei pazienti colpiti da neurite otticaretrobulbare clinicamente isolata, e nel 75 %dei pazienti la cui sintomatologia clinica evocalesioni limitate al tronco cerebrale
La RM con gadolinio evidenzia le lesionirecenti ed evolutive
Potenziali evocati
La loro registrazione permette di evidenziareil ritardo nella trasmissione di un segnalelungo una via nervosa, causato da unalesione demielinizzante situata lungo ildecorso della via stessa
I potenziali evocati visivi (PEV) mostranoun danno del nervo ottico, che si manifestacon un aumento della latenza e unadiminuzione dell’ampiezza dell’onda P100
Nel 60 % dei casi di SM i PEV permettonodi evidenziare un danno subclinico delnervo ottico
I potenziali evocati uditivi sono alteratisolo nel 20 % dei casi in cui non vi sonosegni clinici di coinvolgimento del troncocerebrale
I potenziali somestesici permettono dimisurare il tempo di conduzione centrale, esono alterati nel 60 % dei casi di SM dopostimolazione del nervo mediano, e nel 75 %dei casi dopo stimolazione del nervo tibialeposteriore
• A queste metodiche di stimolazionesensoriale si aggiunge l’esplorazione dellavia piramidale mediante stimolazionemagnetica transcranica della cortecciarolandica
Liquido cefalorachidiano
In un terzo dei casi vi è un aumento dellacellule, nell’ordine di 5 – 30 linfociti/mm3
La proteinorrachia è generalmenteaumentata del 40 %
Una sintesi intratecale di immunoglobulinecon distribuzione oligoclonale, presentiall’elettroforesi del liquor, ma non a quelladel siero, è presente nel 75 % dei casi, ed èindicativa di SM
EVOLUZIONECon il termine di poussées si indicano gli
episodi di brusco aggravamento, separati dauna remissione più o meno completa, checaratterizzano la modalità di evoluzionediscontinua della maggior parte dei casi di SM
L’episodio è caratterizzato dalla comparsa diun nuovo sintomo o di un gruppo di nuovisintomi, o da un brusco aggravamento dimanifestazioni precedenti
L’aggravamento avviene in qualche ora o inqualche giorno, dopo i quali i nuovi segni sistabilizzano
Nella maggioranza dei casi l’episodio èseguito da regressione, che inizia dopoqualche giorno o qualche settimana, e puòessere totale, sebbene sia piùfrequentemente incompleta
Alcuni episodi determinano unaggravamento definitivo, non seguito daregressione
Un ruolo nello scatenare le poussées puòessere svolto dalle vaccinazioni, comeconseguenza di un’attivazione aspecificadella reazione immunitaria
La gravidanza non sembra accrescere ilrischio di nuove poussées: si assiste, alcontrario, ad una riduzione del loro numero,che aumenta, invece, nei primi tre mesidopo il parto
Il ruolo dei traumi, delle procedurechirurgiche e delle infezioni come eventoscatenante è controverso
Il decorso temporale della SM può esseredescritto mediante una delle seguenticategorie: remittente/recidivante (RR),secondariamente progressivo (SP),primariamente progressivo (PP),progressivo recidivante (PR)
Il termine SM benigna si riferisce alle formein cui i pazienti sono affetti da tempo dallamalattia, ma presentano una scarsa o assentedisabilità
TERAPIA
Alcune terapie si sono dimostrate efficacinell’accelerare il recupero delleesacerbazioni
Sono stati, inoltre, sviluppati trattamenti chemodificano il decorso della SM
Non deve essere trascurato il trattamentosintomatico
Terapia delle esacerbazioni acute
• Gli attacchi disabilitanti vengono trattati con500 – 1000 mg di metilprednisolone algiorno per 3 – 5 giorni, seguiti o meno dabreve somministrazione orale di steroidi
Terapia per modificare la storia naturale della malattia
Hanno lo scopo di ridurre la frequenza e lagravità delle ricadute, prevenendo lacomparsa della fase cronica progressiva, erallentando la progressione della disabilità
Gli interferoni sono una classe di peptidiche hanno una funzione antivirale edimmunoregolatoria
Uno studio con interferone gamma è statointerrotto per il riscontro di un incrementodel numero di ricadute (ciò non sorprende,essendo attualmente noto che agisce comeagente proinfiammatorio)
L’interferone beta 1b (Betaferon),somministrato con un’iniezione quotidianasottocute, ha determinato in uno studio supazienti affetti da SM RR una riduzione dicirca un terzo della frequenza delle ricadute,che si presentano con minore gravità
Nei pazienti trattati vi è una minorecomparsa di lesioni alla RM rispetto algruppo di controllo, anche se non vi è alcunadifferenza significativa fra i due gruppi nelgrado di disabilità
Gli effetti collaterali sono costituiti dafebbricola, mialgie, cefalea, reazioni nel sitodi iniezione, linfopenia, aumento deglienzimi epatici, depressione
Dopo tre anni di trattamento nel 38 % deipazienti compaiono autoanticorpineutralizzanti, che bloccano l’azione delfarmaco ed interferiscono anche con lafunzione dell’interferone beta naturale
L’interferone beta 1a (Avonex) differiscedall’1b per un solo amminoacido e per lapresenza di carboidrati
La sua somministrazione sottocute una voltaalla settimana ha dimostrato effetti simili aquelli dell’interferone 1b nel ridurre lafrequenza delle ricadute, ma anche uneffetto favorevole sulla disabilità, oltre aduna minor frequenza di effetti collaterali eduna minor comparsa (solo nel 20 % dei casi)di anticorpi neutralizzanti
Il copolimero 1 è una miscela di polipeptidi,prodotta dalla combinazione di quattroamminoacidi frequenti nella PBM, la cuisomministrazione ha determinato unariduzione del 29 % del tasso di ricaduta, euna lieve riduzione della disabilità neipazienti affetti da SM RR
Il mitoxantrone, farmaco immunosoppressore,ha dimostrato efficacia nelle forme moltoattive di SM
L’azatioprina, farmaco immunosoppressore,ha dimostrato di ridurre le ricadute, e dirallentare la progressione della malattia
Purtroppo il farmaco determina tossicitàematologica ed epatica, e, forse,un’aumentata incidenza di neoplasie
Trattamento sintomaticoLa spasticità è generalmente presente anche
in pazienti con ipostenia lieve Il trattamento con una dose serale di
benzodiazepine può essere utileCon il progredire della spasticità è necessario
l’utilizzo del baclofen (Lioresal)Nei pazienti paraplegici con grave spasticità
la somministrazione intratecale di baclofenmediante una pompa sottocute è spessoefficace nell’alleviare spasmi intrattabili
La minzione imperiosa, correlata adun’iperreattività del detrusore, può esseremigliorata dagli anticolinergici
La ritenzione urinaria è spessoconseguenza di una dissinergia vescico-sfinterica, determinata da un ipertono dellosfintere, che può essere ridotto con gli alfabloccanti e con il baclofen