Dr. Ariela-Ligia OLTEANU

SINDROAME LIMFOPROLIFERATIVE (SLP):Definitie: SLP sunt proliferari (+/-acumulari) de celule

limfoide “maligne”, de aspect normal sau nu la examenul citologic, provenite dintr-o clona patologica, produsa print-o mutatie somatica care blocheaza celula la un anumit stadiu de diferentiere in functie de tipul SLP.

Clasificare : Leucemii = proliferari medulare si sanguine, ce ce iau nastere in mo(mutatie la nivelul celulei limfoide medulare) Limfoame(LMNH) = ansamblu polimorf de hemopatii maligne, care iau nastere in organele limfoide, altele decat mo (splina,ggl,etc)

Boala Hodgkin :entitate particulara apropiata de LMNH

Evolutia : acuta, subacuta: leucemii acute, LMNH agresive

cronica :LLC, LMNH de joasa malignitate

Majoritatea SLP( 90%) sunt de tip B, restul T si NK

Clasificare : OMS 1999(WHO : World Health Organization)

REAL 1994 (revised Eureopean-American

Classification of Lymphoid neoplasm)

Lukes, Collins si Kiel 1974

Clasificarea WHO: Malignant lymphatic disorders (formerly lymphoproliferative diseases) Precursor B- and T-cell neoplasms

Precursor B-cell-lymphoblastic leukemia / lymphoma (FAB : Acute lymphocytic leukemia (ALL) L1, L2)

Precursor T-cell-lymphoblastic leukemia / lymphoma (FAB : Acute lymphocytic leukemia (ALL) L1, L2).

Mature B-cell neoplasms Chronic lymphocytic leukemia (CLL) / small lymphocytic lymphoma B-Prolymphocytic leukemia (B-PLL) Lymphoplasmacytic lymphoma / Waldenström macroglobulinemia (MW) Splenic marginal zone lymphoma (SMZL) Hairy cell leukemia and variants Plasma cell neoplasms

Plasma cell myeloma (fromerly multiple myeloma (MM)) including variants (plasma cell leukemia)

Plasmocytoma Monoclonal immunoglobuline deposition diseases Heavy chain diseases

Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT = Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) Nodal marginal zone B-cell lymphoma Follicular lymphoma Mantle cell lymphoma Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) Medistinal (thymic) large B-cell lymphoma Intravascular large B-cell lymphoma Primary effusion lymphoma Burkitt lymphoma / leukemia (FAB: Acute lymphocytic leukemia (ALL L3) Lymphomatoid granulomatosis

Mature T-cell and NK-cell neoplasms T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL) T-cell large granular lymphocytic leukemia Agressive NK-cell leukemia Adult T-cell lymphoma / leukemia (ATLL) Extranodal NK / T-cell lymphoma, nasal type Enteropathy T-cell lymphoma Hepatosplenic T-cell lymphoma Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Blastic NK-cell lymphoma Mycosis fungoides / Sézary syndrome Primary cutaneous CD30 positive T-cell lymphoproliferative disorders

Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma (C-ALCL) Lymphomatoid papulosis Bordeline lesions

Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Peripheral T-cell lymphoma, unspecified Anaplastic large cell lymphoma

Hodgkin-lymphoma Nodular lymphocytic predominant Hodgkin lymphoma Classical Hodgkin-lymphoma (CHL):

Nodular sclerosis (NSHL) Classical lymphocyte-rich (LRCHL) Mixed cellularity (MCHL) lymphocyte depleted (LDHL)

Immunodeficiency associated lymphoproliferative disorders

Elemente de diagnostic :A. Semne clinice : pacient >50 ani, predominenta masculina frecvent splenomegalie si adenopatiiB. Semne biologice: a) Sange periferic : mai mult sau mai putin bogat in celule limfoide : leucemie sau faza leucemica a unui limfom; posibil prezenta de imunoglobuline monoclonala ; uneori test Coombs pozitiv b) Maduva osossa : invadare localizata(nodulara) sau difuza cu celule limfoide proliferante(limfocitare, limfo- plasmocitare, plasmocitare, limfomatoase…) c) Organe limfoide secundare : hipertrofie prin invazie foliculara, difuza cu celule limfoide in diverse etape de maturatie

d) Diagnosticul biologic: -Examen morfologic: talie, N/C, nucleu( contur, cromatin. nucleol), citoplasma(bazofilie) -Imunofenotipare(Citometri in flux) : Scor Matutes- Catovsky -Histologic : modificarea de structura a tesutului normal (maduva, ggl, splina, alte organe limfoide) prin prolife- rare si infiltrare -Citogenetica: anomalii de numar si structura a cromozo- milor(translocatii, deletii…), anomalii moleculareC.Bilant de evolutie: -Semne clinice -Imagistica medicala: Rx.,ecografie, CT, RM -Ex citologic, histologic, imunologic, citogenetic

Leucemia limfatica cronica (LLC) :Definitie : boala primara a tesutului limfatic caracterizata prin

proliferarea si acumularea unei clone maligne de limfocite blocate in maturatie, incompetente imunologic.Incidenta: 2-3 cazuri/100000locuitori/anLLC –B (95-98% din cazuri):in care celulele leucemice au

caractere de limfocit BLLC-T (2-5% din cazuri) : in care celulele leucemice au caractere de limfocit TEtiologie necunoscutaFactori cu rol in etiopatogenia LLC : - sexul:frecvente 2X mai crescuta la barbati - varsta : 2/3 din cazuri au >60 ani - factor geografic : mai frecventa in Europa de vest si America

de Nord

- factorul genetic : susceptibilitatea genetica de a face boala este dovedita de caracterul familial al LLC (risc de a face boala de 3X mai mare pentru rudele de gradul I) anomalii cromozomiale frecvente (la 70% din bolnavi in stadiile avansate):Cr 14, 12, 11 - virusurile: nu au legatura etiologica cu LLC-ul - anomaliile imunologice : imaturitatea limfocitului B - hipogamaglobulinemia : tulburare majora a bolii(>50%) insuficienta sintezei de anticorpi si exces de lanturi usoare libere - monoclonalitatea Ly B(prezenta unui singur tip de lant usor al IgS - uneori prezenta o proteina monoclonala tip IgM

Tablou clinic : datorat infiltrarii mo cu celule maligne si alterarii imunitatii umorale si celulare

Simptome generale : astenie, transpiratii profuze, scadere in greutate Semne obiective : -adenopatii nedureroase, moi sau ferme 0.5-5cm, simetrice, bilaterale, superficiali +/_profunzi -splenomegalia variabila ca dimensiuni -hepatomegalia indolora, ferma, neteda Alte manifestari clinice : ORL(hipertrofia amigdalelor…), cutanate(petesii, echimoze, urticarie…), digestive(balonari, hemoragii digestive…), pleoropulmonare(bronhopneumonii

bacteriene si virale), urinare(infectie urinara, hematurie), neurologice(nu sunt obisnuite) Infectii datorate deficientei imunitatii umorale si neutropeniei (stadii

avansate); deficienta celulara predispune lainfectii virale si fungice

Examene paraclinice :•Sangele periferic : 1.Leucocitoza: 20000-200000/mmc -limfocitoza (frecvent>10000/mmc) , -morfologie asemanatoare cu limfocitele normale, dar in general mai mici si cu citoplasma foarte putina , un contingent mic de limfocite mari uneori cu nucleol(PL) -umbre nucleare Gumprecht 2.Anemia : <10g/dl in stadiul C al bolii evolueaza prin dislocare medulara si hemoliza normocitara normocroma nr.reticulocite = N/↓ 3.Trombocitopenia : < 100000/mmc in stadiul C bolii prin infiltrare limfocitara medulara si hipersplenism, autoimuna(concomitent cu o AHAI)

Maduva osoasa :

-aspiratul medular: mo hipercelulara prin infiltrarea cu limfocite >30%

-ex. histologic :evidentiaza tipul de infiltrat:difuz,nodular,

interstitial, mixtGanglionii limfatici :

-sectiunea histologica arata stergerea arhitecturii normale

inlocuirea cu o panza de limfociteStudiul fenotipului celulei :

-determinarea celulei proliferante :B 95-98%, T 2-5%

-determinarea scorului Matutes-Catovsky(LLC B>3)

expr.SIg, CD5, CD23, FMC7, expr.CD22

Maduva osossa

Frotiu de sange periferic

Studiul statusului imun umoral:

-ELFO proteinelor serice : hipogamaglobulinemie(cel mai

frecvent este scazuta IgM)

-Imunelectroforeza pune in evidenta un eventual comp.

monoclonalStudiul statusului imun celular :

- deficit imun celular datorita unor anomalii ale limfo. T

cresc in numar absolut (testul de rozetelor E)

- inversarea raportului CD4/CD8, limfo. helper/supresor

- scadersa limfo.NK

- anomalii functionale:raspunsul la mitogeni(Fitohemaglu

tinina, Concanavalina A…) care poate fi scazut/normal

- diminuarea hipersensibilitatii intarziate la testele cutanate PPD

Diagnosticul pozitiv:Criterii minime :

a. Numar absolut de limfocite >/= 10000/mmc care sa

persiste mai mult de 4 saptamani

Un numar mai mic de limfocite 5000-10000/mmc cu

infiltrare medulara de <30% necesita demonstrarea

clonalitatii

b. Infiltrare medulara >/= 30% limfocite cu demonstrarea

clonalitatii limfocitelor

Limfocitele trebui sa fie mici si aparent mature

Prolimfocite intre 10-55%

Diagnostic diferential :

Leucemia cu celule limfosarcomatoase(LMNH limfocitare)Limfomul limfocitar bine diferentiatMacroglobulinemia WaldenstromLeucemia cu celule paroaseSindrom Sezary

Evolutie complicatii;Stadializarea Binet: Stadiul A : bolnavi cu cel mult 2 arii ggl interesate Stadiul B : interesate 3-5 arii limfatice Stadiul C : Hb<10g/dl sau nr. Trombocite<100000/mmc

Complicatii:Anemia hemolitica autoimuna (AHAI) T Coombs+Purpura trombocitopenica imunologica( PTI)

det de ac. AntitrombocitariInfectii ale aparatului respirator, urinar, cutanat,cutanateTransformarea clonei in forme de malignitate mai crecsuta

-prolimfocitara

-imunoblastica :1.Sd.Richter (5%)

2.Criza blastica

Prognostic :depinde de stadiul bolii, rata de progresie a bolii, tipul de infiltrare medulara