Leucemia acuta

Leucemia acuta

E’ l’espansione clonale incontrollata della normale ematopoiesi linfoide o mieloide con arresto della differenziazione cellulare ad uno specifico stadio

80-85% linfoide: L. linfoblastica acuta (LLA) 15% mieloide: L. non linfoblastica (o

mieloide) acuta 2-5% Leucemia indifferenziata e L. mieloide

cronica

Generalità

Età: presente in tutte le età con acme a 4-6 anni

Sesso: lieve prevalenza maschile Incidenza: 3-4 casi/100.000 bambini/anno Costituisce il 30% di tutti i tumori pediatrici E’ la malattia neoplastica più frequente in

età pediatrica

Eziologia

Diversi agenti sono stati riconosciuti come possibile causa di leucemia– Radiazioni ionizzanti– Benzene– Insetticidi– Farmaci alchilanti– Farmaci inibitori delle topoisomerasi (etoposide)

Genetica

Frequenza elevata nei gemelli monocoriali Incidenza maggiore nei familiari di

leucemici Associazione a sindromi

– Agammaglobulinemia– Atassia teleangectasia– Neurofibromatosi– Sindrome di Down

Ancora eziologia

In realtà però la maggior parte dei casi è apparentemente sporadica

E’ probabile che ad un’alterazione genetica somatica non conosciuta, forse già presente in utero, ne segue un’altra, secondaria ad un evento particolare, quale un’infezione, radiazioni…

Quadro clinico ed ematologico

L’invasione del midollo osseo da parte delle cellule leucemiche e la conseguente diminuzione/scomparsa dei progenitori delle normali serie cellulari sono alla base del quadro clinico ed ematologico

Dati ematologici all’esordio

Diminuzione dell’emoglobina Variabile numero di leucociti (spesso leucocitosi) Diminuzione neutrofili Presenza di blasti in circolo (striscio e

citofluorimetria) Piastrinopenia LDH elevata Uricemia elevata Alterazioni fattori coagulazione, fibrinogeno basso

(Leucemia mieloide)

Dati clinici all’esordio

Pallore Astenia Manifestazioni emorragiche (ecchimosi, petecchie,

gengivorragia) Febbre Linfonodi aumentati di volume Epatomegalia Splenomegalia (massima nella Leucemia mieloide cronica) Dolori osteoarticolari (osteolisi/fratture) Ipertrofia gengivale (Leucemia mieloide acuta) Segni neurologici (cefalea, deficit n.cranici, bulimia, anoressia,

segni focali, convulsioni…) Tumefazione testicolare

Diagnosi

Clinica Quadro ematologico Aspirato midollare (morfologia, citochimica,

citofluorimetria, citogenetica, biologia molecolare)

Esame del liquor

Diagnosi differenziale

Anemia aplastica Porpora trombocitopenica idiopatica Agranulocitosi Mononucleosi infettiva Leishmaniosi viscerale Brucellosi Artrite reumatoide Neuroblastoma Linfoma Tumore testicolare Tumore del sistema nervoso centrale

Classificazione LLA

Classificazione FAB poco seguita Citofluorimetria: permette di individuare l’origine T

o B dei blasti, il loro livello di maturazione (B matura, common, pre-B, pre-pre-B…), la presenza di markers inusuali (mieloidi)

Citogenetica:– t(4;11)– t(9;22) o cromosoma Philadelphia

Clasificazione Leucemie mieloidi

Classificazione FAB– M1 Mieloblastica

– M2 Mielocitica

– M3 Promielocitica

– M4 Mielomonocitica

– M5 Monocitica

– M6 Eritrocitica

– M7 Megacarioblastica

Importanza della biologia molecolare

Nei soggetti normali i geni delle immunoglobuline e del recettore dei linfociti T si riarrangiano frequentemente durante i processi infettivi ed ontogenetici e normalmente sono diversi nelle varie cellule

Durante il processo neoplastico le cellule leucemiche presentano tutte lo stesso riarrangiamento, che è quindi monoclonale

Importanza della biologia molecolare

Individuato il riarrangiamento, il clone leucemico di ogni singolo bambino viene caratterizzato con la costruzione di una sonda paziente-specifica, utilizzabile per seguire il comportamento della malattia, ed in particolare la risposta al trattamento.

Grazie a questa sonda il clone leucemico può essere individuato anche quando è presente in quantità minima, non visibile al microscopio.

L’individuazione della “malattia residua minima” ha un ruolo prognostico molto importante

Fattori di rischio per la prognosi

In passato venivano considerati diversi fattori clinici ed ematologici che oggi sono divenuti poco significativi:– Numero leucociti– Dimensioni fegato e milza– Immunofenotipo– Sesso– Slargamento mediastinico– Interessamento sistema nervoso centrale

Fattori di rischio considerati oggi

Presenza di traslocazioni t(4;11) e t(9;22) Risposta alla prefase steroidea Presenza della malattia residua minima

Trattamento

Antileucemico per la malattia sistemica Profilassi e trattamento dell’infiltrazione

del sistema nervoso centrale Terapia di supporto

Fasi della terapia della LLA

Induzione: l’obiettivo è il raggiungimento della remissione completa

Durata: 80 giorni– Steroide– Vincristina– Daunoblastina– L-asparaginasi– Citosina arabinoside– Ciclofosfamide– 6-mercaptopurina– Metotrexate intratecale

Fasi della terapia della LLA

Consolidamento: l’obiettivo è la stabilizzazione della remissione ottenuta insieme alla profilassi/terapia dell’infiltrazione del sistema nervoso centrale

Durata: 56 giorni– Metotrexate endovena ad alte dosi– Metotrexate intratecale– 6-mercaptopurina

Fasi della terapia della LLA

Reinduzione: potenziamento della remissione completa agendo sulla malattia residua minima

Durata: 2-3 mesi– Steroide– Vincristina– Adriblastina– L-asparaginasi– Citosina arabinoside– Ciclofosfamide– 6-tioguanina– Metotrexate intratecale– Radioterapia craniale

Fasi della terapia della LLA

Mantenimento: mantenimento della remissione agendo soprattutto sulla malattia residua minima

Durata: fino a 2 anni dalla diagnosi– Metotrexate per os– 6-mercaptopurina– Metotrexate intratecale

Recidiva della LLA

Nei rari casi di recidiva, circa il 15%, occorre attuare un nuovo trattamento chemioterapico, più aggressivo, seguito dal trapianto di cellule staminali allogeniche

La recidiva è più grave quanto più è precoce Se la recidiva non coinvolge il midollo

osseo (solo neurologica o testicolare) la prognosi è migliore

Terapia della LMA (esclusa la M3)

Induzione:– Citosina arabinoside– Idarubicina– Etoposide

Consolidamento: diversi blocchi di terapia– Citosina arabinoside– Idarubicina– Etoposide– Mitoxantrone

Trapianto di cellule staminali:– Allogenico– Autologo

Terapia della LMA M3

Con la sola chemioterapia la maggior parte dei pazienti morivano di CID non appena veniva iniziato il trattamento

La t(15;17) coinvolge un punto critico di rottura a livello del recettore per l’acido retinoico

L’acido trans-retinoico associato alla chemioterapia ha rivoluzionato la prognosi

Terapia della LMC

Prima si utilizzava la chemioterapia o l’interferone per mantenere la malattia nella sua fase cronica. Per ottenere la guarigione era poi necessario il trapianto.

Un nuovo farmaco, STI 571 o imatinib o glivec inibisce l’iperattività tirosin-chinasica delle cellule con la t(9;22) inducendo un’apoptosi selettiva e ottenendo la remissione spesso anche citogenetica. Può essere associato alla chemioterapia.

Terapia di supporto

Catetere venoso centrale Sindrome da lisi tumorale (iperuricemia,

iperpotassiemia, iperfosforemia, ipocalcemia) – Iperidratazione– Alcalinizzazione urina– Allopurinolo e Urato-ossidasi

Rischio infettivo– Profilassi/terapia infezioni batteriche, fungine e virali– Profilassi infezione da Pneumocystis

Terapia trasfusionale (eritrociti e piastrine) Supporto psicologico (psicologa, scuola, volontari)

Prognosi

Con gli attuali trattamenti nella LLA la possibilità di guarigione è intorno a 80%

Nella LMA la guarigione si ottiene nel 50% dei casi Nella LMA M3 la guarigione si ottiene nel 90% dei casi Nella LMC la possibilità di guarigione è superiore a 80%

Considerata l’elevata possibilità di guarigione, a fronte però di un trattamento pesante, si comprende la necessità del supporto psicologico il cui obiettivo è ottenere non solo dei “sopravviventi” ma dei veri guariti anche sotto l’aspetto psicologico