leucem linfom

Leucemias Dr. Alberto Lazarowski

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LEUCEMIAS y LINFOMAS

Las leucemias son un trastorno neoplásico de proliferación de células

de origen hematológico, secundarias a una mutación somática en una célula

progenitora o “stem cell”que dará origen al clon leucémico.

Generalmente suceden una secuencia de eventos (no un único paso) que

desembocan en la alteración molecular que da inicio a la enfermedad.

Generalmente, la alteración se produce en precursores de progenies

mieloides, linfoides, o aun más inmaduros que darían origen a ambas

progenies. Las leucemias mieloides pueden originarse en precursores que

corresponden a linajes eritroides, granulociticos, monocíticos o plaquetarios

El término leucemia, implica una variedad de síndromes neoplásicos

hematológicos heterogéneos, que a su vez, responden a diferentes mecanismos

biológicos y/o moleculares.

Expansión clonal de una nueva línea

celular


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Convencionalmente, podremos aceptar que Leucemia es la definición de

un cuadro de neoplásico leucocitario presente en la sangre periférica, que

puede ser subdividido en dos grandes tipos: Agudas y Crónicas.


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Los pacientes con Leucemias agudas, sobreviven habitualmente pocas

semanas o meses, en tanto que los que sufren leucemias crónicas, padecen una

enfermedad de curso o progresión más lento y desenlace fatal luego de varios

años de evolución.

Sin embargo, esta no es la más destacada diferencia entre estas

entidades, sino la relacionada a sus bases fisiopatológicas, que radica en la

capacidad o no de los Stem Cells de producir tipos celulares diferenciados.

La clasificación de las leucemias deberá tener en cuenta dos grandes

conceptos, el tipo de cinética de su proliferación celular (agudas vs

crónicas) y la estirpe o linaje celular (mieloides vs linfoides)


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En las Leucemias Agudas, la característica más notable es la presencia

de una alteración clonal maligna, donde este tipo celular es capaz de proliferar

pero no de diferenciarse (madurar), observándose un “bloqueo” madurativo en

estadíos muy tempranos de su diferenciación.

Leucemias Agudas Las leucemias agudas pueden ser distinguidas por su linaje celular.

Basados en el origen del Stem Cell que dio lugar a la expansión clonal

leucémico, podemos definir las Leucemias Linfoblásticas Agudas (LLA) y las

Leucemias Mieloblásticas Agudas (LMA).

Esta sola diferencia de estirpe (linfoide vs mieloide) resulta sumamente

importante, dado que tienen muy diferente pronósticos, formas de evolución,

tratamientos y respuestas a los mismos.

Ambos tipos de leucemias agudas, son a su vez, clasificadas en

subvariantes dependiendo de parámetros morfológicos, citoquímicos e

inmunofenotópicos. La clasificación de las neoplasias hematológicas más

utilizada en la actualidad, conocida como FAB (French-American-British

system), subdivide a la LLA hacia tres categorías principales y a las LMA

hacia 7 categorías principales.

En todo caso, esta clasificación se ajusta más para el diseño de

protocolos de tratamientos (ensayos clínicos), que para casos particulares de

pacientes con leucemias agudas.


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Clasificación FAB de la Leucemia Mieloide Aguda ================================================================

Clase Características

======================================================= M0 LMA sin maduración ni diferenciación alguna

M1 LMA sin maduración pero con limitada diferenciación

M2 LMA con maduración parcial

M3 Leucemia Promielocitica aguda

M4 Leucemia Mielomonocítica aguda

M5 Leucema Monocítica aguda

M6 Eritroleucemia

M7 Leucemia Megacariocítica Aguda

Leucemia Linfoblástica Aguda La LLA es la forma más común d leucemia en la infancia. Su pico

etario está entre los 2 y cinco años, aunque niños mayores y adultas también

pueden presentar este tipo de leucemias. Sobre la base del origen celular, la

LLA puede diferenciarse en tres distintos tipos.

1. Secundarias a la expansión clonal de una célula T inmadura

2. Secundarias a la expansión clonal de una célula pre-B

Morfológicamente similar a la anterior.

3. Presencia de células inmaduras pero que tienen

inmunoglobulinas de superficie o citoplasmática (cIg+), y

que se asemejan a una célula B en reposo.

Un alto porcentaje de las células B o T inmaduras son positivas para la


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detección de la enzima deoxinucleotidil transferasa terminal (TdT). Esta

enzima está involucrada en la generación de la diversidad de las

inmunoglobulinas y sus receptores (TCR). La TdT no está usualmente

presente en los blastos de la LMA, ni en los estadíos tempranos de la

maduración de la progenie mieloide.

Las manifestaciones clínicas de todas las formas de LLA, resultan de las

consecuencias de la alta proliferación y acumulación de células (linfoblastos)

en la médula ósea (MO), tejidos linfoides y otros sitios anatómicos.

Las progenies medulares normales, son paulatinamente reemplazadas

por loe elementos leucémicos, que serán predominantes, llevando al paciente a


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la anemia (ausencia de serie roja), plaqutopenia (por ausencia de

megacariocitos maduros productores de plaquetas), y también neutropénicos

(por ausencia de proliferación mieloide).

Los recuentos leucocitarios periféricos pueden superar los 50.000/? l.

Dada la alta infiltracón blástica producida en los tejidos linfoides y otros

órganos, los pacientes presentan comúnmente hepatoesplenomegalia, y

linfoadenaptías. Las células de la LLA tienen una marcada tendencia a la

localizacjón en sitios extramedulares, particularmente el sistema nervioso

central (SNC). Sí la infiltración leucémica de meninges es una complicación

característica de esta enfermedad.

Este es un dato de suma importancia, dado que habitualmente el trata-

miento con la quimioterapia antileucémica administrada sistémicamente, no

logra atravesar la barrera hematoencefálica, y por tal motivo no puede

prevenir la infiltración blástica del SNC. Esto obliga a la realización de

tratamientos preventivos con quimioterapia intratecal (intracerebral directa).

Actualmente todas las LLA son potencialmente curables. Esto quiere

decir, que si bien no todos los casos logran la curación completa, se ha podido

establecer que la terapia de inducción, seguida por la de consolidación y

mantenimiento, y la correspondiente profilaxis del SNC, llevan a la remisión a

más del 90% de los casos de LLA infantiles.

El 50% de ellos, permanecen libres de enfermedad por largos períodos y

muchos se los considera curados. La terapéutica de los niños de mayor edad y

de los adultos con LLA es menos efectiva. Si bien las terapias actuales

permiten la remisión de la enfermedad en muchos casos, solamente el 30% de

ellos logra una remisión completa sin recaídas.


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Terapia de inducción: tratamiento que induce la remisión de la

enfermedad y mediante la cual, la presencia de células leucémicas no puede

ser demostrada por técnicas citomorfológicas convencionales.

Terapia de consolidación: tratamiento muy intensivo administrado

durante la etapa de remisión, que busca eliminar cualquier persistencia de

células leucémicas residual. (de aquí el concepto y el diagnóstico a nivel

molecular de la llamada enfermedad mínima residual)

Terapia de mantenimiento: es la administración prolongada del

tratamiento a bajas dosis, para evitar el resurgimiento de las células

leucémicas.

Profilaxis del SNC: tratamiento destinado a eliminar cualquier célula

leucémica que pudiera haber infiltrado el SNC.

Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

Es un grupo de desórdenes clonales, caracterizados por la

transformación maligna de las células mieloides en sus distintos estadíos

madurativos cada una, pero siempre en etapas poco o nada diferenciadas. Es

una anomalía que compromete a tipos celulares con capacidad de

autorregeneración, es decir de proliferación.

Esta circunstancia, lleva al paulatino acúmulo de tipos celulares

indiferenciados (o poco diferenciados) y la concomitante ausencia de los tipos

celulares que hubieran surgido de dicha diferenciación ahora impedida o

bloqueada.

La incidencia de la LMA se incrementa significativamente con la edad,

siendo la forma más común de LA en los adultos, con un pico en los pacientes

mayores de 65 años.


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La LMA ha sido subclasificada hacia formas primarias y secundarias,

dependiendo de la identificación de algún factor determinante de su

desarrollo. Tales factores incluyen la radiación, la exposición a tóxicos

químicos (compuestos conteniendo bencenos), o por el uso de drogas

citotóxicas (antineopláicos) que paradójicamente desencadenan la aparición de

una LMA.

Otra circunstancia predisponente, es la preexistencia de enfermedades

clonales como síndromes mieloproliferativos, los síndromes mielodisplásicos,

los cuales pueden “terminar” en una crisis blástica o en la transformación

leucémica de la enfermedad. (con características de LMA).

Generalmente, los pacientes con formas secundarias de LMA tienen

menor probabilidad de alcanzar la remisión de la con el tratamiento

(quimioterapia antileucémica), comparado con los casos de LMA primarias. Si

logran alcanzar dicha remisión, el período libre de enfermedad en los casos de

LMA-sec. es significativamente más corto.

Sobre la ase de características morfológicas, inmunofenotípicas, y

histoquímicas, las LMA (tanto primarias como secundarias) se han

subdividido en 8 clases acordes a la clasificación internacional FAB.

Cuatro de estas clases (de M0 a M3) corresponden a leucemias donde se

produce un bloqueo en la maduración mieloide normal. Las otras cuatro

clases de LMA (de M4 a M7) se observa un bloqueo en la diferenciación de

linajes celulares mieloides distintos al linaje del PMN final.

La leucemia promielocítica aguda (M3) presenta una característica

excepcional con alta implicancia clínico-terapéutica. Este tipo de leucemia se

caracteriza por una translocación cromosómica: una porción del cromosoma

15 (que contiene el gen promielocítico pml) es translocado una región del

cromosoma 17, correspondiente a la región que codifica al gen del receptor


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del ácido retinoico (RARA), resultando en un “freno” del proceso de

maduración celular en el estadío promielocítico.

Esta translocación 15;17 asociada a la LMA-M3 (clasificación FAB)

genera un gen quimérico del receptor del ac. Reinoico (RARA) creado a partir

del C terminal del RARA y el Amino-terminal de un locus nuevo denominado

MYL (myeolblastic leukemia), dando origen a una quimera RARA-MYL,

incapaz de responder a niveles normales de retinoico, y por lo tanto no frenan

la proliferación celular (sin diferenciación).

Esta translocación tiene una muy importante implicancia clínica. Si las

células promielocíticas leucémicas, son expuestas a la presencia del ácido

trans-retinoico en altas dosis, se logra inducir la maduración, venciendo el

“freno” preexistente, y transformando la célula leucémica en un PMN.

(Curación)

Esta es la primera terapia de inducción de diferenciación celular de una

neoplasia, dado que el tratamiento clásico se basa en la terapia agresiva que

busca “matar” a las células malignas. De cualquier forma, en los casos de M3,

sin el agregado de la quimioterapia convencional, la remisión con ácido

retinoico es transitoria.

Clínicamente, los pacientes con todas las formas de leucemias agudas

de estirpe mieloide, generalmente presentan síntomas relacionados a

deficienfcias de una o más series celulares sanguíneas. Esta circunstancia se

traduce en sangrados espontáneos (por plaquetopenias), infecciones

recurrentes (leucopenias a expensas de neutropenias), y anemias que pueden

ser comúnmente el síntoma inicial de estas leucemias.

Recordemos que el bloqueo madurativo de las células progenitoras

(stem cells) producido en las leucemias agudas, finalmente afectará todas las

progenies.


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Los pacientes con leucemias agudas suelen presentar hepato-

esplenomegalia debido a la infiltración leucocitaria (blastos) de estos órganos,

pero estas observaciones son más frecuentes en las LLA que en las LMA. En

cambio, las linfoadenopatías son típicas de las leucemias linfoideas, y muy

raras en las mieloides, las cuales, a su vez, pueden presentar muy tardíamente

infiltración del SNC, a diferencia de las linfoideas.

El recuento inicial de GB varía enormemente de paciente en paciente.

Pueden presentarse incluso como cuadros de leucopenias con recuentos totales

< 1000/?L, mientras otros casos se presentan con recuentos >250.000 /?L.

La mayoría de los pacientes con leucemias agudas, suele presentarse

con recuentos que varían entre 5.000 y 30.000/?L. Como se puede ver,

seguimos ante la presencia de casos en los cuales el recuento de blancos

(5000-10000) por sí sólo, no es indicativo ni sugestivo de la presencia de esta

patología.

Sin embargo, independientemente del recuento celular, el 90% de los

casos de leucemias agudas, presentan BLASTOS circulantes en sangre

periférica, lo cual obliga a la identificación morfológica de estos elementos,

pero, en el 10% restante estos BLASTOS, no pueden ser detectados.

El análisis de la médula ósea es siempre anormal y en la mayoría de los

casos es hipercelular debida a la alta infiltración blástica con disminución del

resto de las progenies.

En casos de Leucemia Mieloide Aguda, la presencia de >30% de los

elementos con características de blastos en la MO, es el criterio

diagnóstico definitivo.


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MPO: Mieloperoxidasas (Pruebas inmunológica)

La reacción de peroxidasa es la más utilizada, también puede hacerse la

reacción de Sudan Black (con idéntico patrón de marcación)

La diferenciación morfológica entre blastos de leucemias mieloides y

linfoides, es difícil. Sin embargo, en ciertos casos, la presencia de los llamados

Bastones de Auer, son indicativos de blastos de LMA.

Estos Bastones de Auers, son pequeñas formaciones elongadas, de

localización citoplasmática, cercana al núcleo y en disposición paralela a la

membrana nuclear. No están presentes en todos los casos de LMA, pero

particularmente en la LMA-M3 son muy abundantes, y representan (se cree)

agregados lisosomales.


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El diagnóstico diferencial de LLA vs LMA,

se basará desde el punto de vista citológico,

en el estudio de marcadores fenotípicos,

citogenéticos y moleculares

Mieloblasto con Basón de Auer

Principales características distintivas entre LMA y LLA

LMA LLA

Morfología

Tamaño celular Grande Pequeño Cromatina nuclear Difusa c/ pequeños acúmulos Nucleolo Múltiples Uno, frecuentemente grande Citoplasma Moderado Escaso Bastón de Auer Puede estar presente Ausente _____________________________________________________________________________ Citoquímica Esterasas Positivas Negativas Mieloperoxidasas Positivas Negativas PAS Negativas (excepto M6) Positivas TdT Negativas Positivas _____________________________________________________________________________ Inmunofenotipos CD33 Positivas Negativas CD13 Positivas Negativas CD14 Positivas (M4, M5) Negativas CD7 Negativas Positivas (cél. T) CD5 Negativas Positivas (cél. T) CD2 Negativas Positivas (cél. T) CD19 Negativas Positivas (B, y Pre-B) CD10 Negativas Positivas (Pre -B) Citoplasma-Cadenas ? ?? ? Negativas Positivas (Pre -B) ?Citoplasma-CD3 Negativas Positivas (Pre -T) Citoplasma-CD22 Negativas Positivas (Pre -B) Varias leucemias pueden presentar fenotipos atípicos, algunas LLA pueden marcar positivamente

CD33 o CD13, algunas LMA pueden marcar positivamente CD7 o CD9, y otras LMA también

pueden presentar TdT (hasta un 30%)

_______________________________________________________________


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Síndromes Mielodisplásicos (MDS)

Las mielodisplasias se caracterizan por ser un grupo de desórde-

nes clonales que se caracterizan por afectar al Stem Cell, y producir un cuadro

de hiperplasia medular con alteraciones madurativas de los precursores, en

presencia de citopenias periféricas. Estos síndromes, que curiosamente

abarcan las denominadas “anemias refractarias”, han sido llamados cuadros

“preleucémicos”, dado que en ciertos casos, dichas anemias espontáneamente

desembocan en el desarrollo de cierto tipo de leucemias agudas.

La naturaleza de los MDS y su diagnóstico.

En la clasificación inicial FAB de las leucemias agudas, un grupo de

estados patológicos designados como síndromes dismielopoyéticos fueron

reconocidos y divididos en Leucemia Mielomonocítica Crónica (LMMC) y

Anemia Refractaria con exceso de Blastos (AREB). Esta última incluía casos

los que podrían haber sido clasificados como "preleucemia","leucemia

subaguda" o "leucemia atípica". Los síndromes dismielopoyéticos, redefinidos

como mielodisplásicos, fueron descriptos y clasificados en 1982, con un

criterio para distinguir entre LMA y MDS, lo que fue nuevamente redefinido

hacia 1985.

La incidencia de los MDS es 6 veces superior a las LMA, y se estima

una relación de 0,75/1000/año en mayores de 60 años.

Los MDS son un grupo estrechamente relacionado de desórdenes en la

MO caracterizados por hematopoyesis inefectiva y displasias. Estas

características son innatas a la MO y son progresivas.


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Son la consecuencia de la proliferación de un clon celular anormal que

remplaza a las células hematopoyéticas normales. Los MDS pueden ser tanto

de origen aparentemente primario como ser la consecuencia del desarrollo de

una patología en curso o bien consecuencia de a la exposición previa a agentes

citotóxicos, radiaciones o toxinas del ambiente.

Estos efectos pueden ser manifiestos en un linage

(Granulocito/macrófago; eritroide; o menos frecuente el plaquetario), pero

comúnmente la displasia está presente en forma bilineal o trilineal.

Generalmente hay discrepancia en tre la hiperplasia de la MO y la citopenia

periférica, aunque un 10% de los casos puede presentarese con MO

hipoplásica.

Por otra parte, si bien la citopenia es lo predominante puede haber casos

con leucocitosis, monocitosis, tromcocitosis y raramente eosinofilia y

basofilia.

El diagnóstico de MDS requiere el reconocimiento de características

consistentes con este diagnóstico y la eliminación de causas alternativas.

Varias anormalidades tales como la anomalía de Pelger-Huët adquirida, o

micromegacariocitos (megacariocitos < de 20 ? m de diámetro), son altamente

característicos de los MDS, uno u otro de estos parámetros ocurren en un alto

porcentaje de pacientes con MDS. Los neutrófilos agranulares, también son

altamente específicos de esta patología pero menos frecuente.

Otras alteraciones, como macrocitosis, monocitosis, o neutropenia son

menos específicas y requieren eliminar diagnósticos diferenciales.

En varios pacientes, las características a la presentación pueden no ser

suficientes para el diagnóstico, pero como la enfermedad es progresiva, el

diagnóstico se confirmará más adelante.


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Los estudios Eritroferroquinéticos, pueden aportar gran información al

diagnórtico, al caracterizar una eritropoyesis ineficaz e insuficiente (trastorno

cuali-cuantitativo), los anticuerpos monoclonales demuestran la expresión

aberrante de antígenos y los estudios histológicos, de cultivo de MO y

citogenéticos muestran alteraciones clonales adquiridas.

Los MDS necesitan ser distinguidos de los desórdenes

mieloproliferativos, entre los cuales incluimos la Policitemia Vera,

Trombociteia Esencial, Mielofibrosis Idiopática y la LMC. En los desórdenes

mieloproliferativos la mielopoyesis es generalmente efectiva e incluso

excesiva, con eritrocitosis, y/o trombocitosis, neutrofilia, y basofilia, mientras

que en las MDS la hematopoyesis es generalmente inefectiva con aumento de

la muerte celular en la MO, llevando a la citopenias.

Hay sin embargo varias características superpuestas entre estos

síndromes. La Leucemia Mielomonocítica Crónica (CMML) comparte varias

características con otros miembros del grupo, pero se asemeja a otras

leucemias mieloides crónicas en que la producción de monocitos y neutrófilos

es efectiva, y la hepatoesplenomegalia es común. Varios pacientes con

anemias refractarias y varios con anemia sideroblástica tienen producción

efectiva de plaquetas, y resulta frecuente en estos casos observar

tombocitosis.

Tanto los síndromes mieloproliferativos como los MDS pueden

terminar como leucemias agudas. Los MDS pueden sobrevenir en los casos de

síndromes mieloproliferativos, con alta probabilidad de desarrollar una LA.

Las características mielodisplásicas como garnulocitos hipogranulares e

hipolobulares, frecuentemente se desarrollan en el curso de una Mielofibrosis.

La eritropoyesis sideroblástica, la anomalía adquirida de Pelger-Huët y

los megacariocitos diploides pueden aparecer durante la transformación de


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LMC y pueden derivar en una crisis blástica. Del mismo modo en varios

pacientes con Policitemia Vera, una fase mielodisplásica puede preceder la

transformación leucémica.

Es probable que la gran mayoría pero no todos los casos de MDS, se

inicien mediante alteraciones genéticas en el Stem Cell multipotente. Esto fue

sugerido por estudios de alloenzimas de G6PD, análisis citogenéticos, y por

investigaciones de mutaciones en el oncogen ras.

Los linajes que citológicamente aparentan ser normales pueden ser parte

de un clon anormal, y en varios casos los linfocitos T o los T y B (ambos) son

también clonales. La linfocitopenia es común en los MDS. El clon

mielodisplásico es inestable, pero con el transcurso de tiempo la evolución

clonal puede ocurrir. Esto frecuentemente se caracteriza por la adquisición de

nuevas anormalidades de cariotipo y muestran en sí mismo una falla

progresiva medular que se traducirá en un aumento de blastos y la

transformación leucémica. (frecuentemente mieloide, ocasionalemente

linfoblástica)

La clasificación FAB de los MDS está basado en características

morfológicas de la MO y la sangre periférica, suplementadas por coloraciones

citoquímicas del Fe.

Las características más importantes son el número de blastos y la

presencia de Bastón de Auer. Cuando los blastos en sangre periférica alcanzan

al 5% o exceden el 20% en MO, o los Bastones de Auer están presentes, el

caso es clasificado como anemia refractaria con exceso de blastos en

transformación (AREB-t).

Si los monocitos en sangre periférica excede 1 x 109//l el caso es

clasificado como CMML, sin considerar el % de sideroblastos. Los blastos en

sangre periférica no superan el 1 % y en MO el 5%, el caso sería una AREB.


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Si los blastos no alcanzan estos niveles, pero los sideroblastos exceden

el 15%, estaremos frente a una anemia refractaria con sideroblastos (RARS);

si no existe exceso de blastos y los sideroblastos no superan el 15 % estaremos

frente a una anemia refractaria simple (AR). Podremos notar que los

monocitos pueden exceder 1x 109/l en CMML y AREB-t, y los sideroblastos

pueden estar aumentados en todos los casos menos en AR. La clasificación

FAB de MDS es frecuentemente aplicada en forma incorrecta con

superposición de las categorías.

Anemias refractarias (AR)

Alrededor del 30-40% de los casos de MDS son clasificados como AR.

Comúnmente, los pacientes presentan síntomas de anemia o el diagnóstico es

insidioso. Una minoría de casos tienen hepato o esplenomegalia.

El paciente está anémico y presenta una reticulocitopenia. Los GR son

frecuentemente macrocíticos, pero a veces es normocítica. La anisocitosis y

poiquilocitosis puede estar presente, incluyendo la presencia del PB. La

macrocitosis es raramente ovalocítica y presente menos anisocitosis que en las

anemias megaloblásticas.

En varios casos las anormalidades morfológicas y cuantitativas están

confinadas a la serie roja, pero muchos pacientes pueden ser también

neutropénicos, o trombocitopénicos, o mostrar seudo-Pelger-Huët, o

neutrófilos hipogranulares. La trombocitosis es relativa-mente frecuente,

especialmente en los casos con anomalía 5q- (cromosómica).

En la mayoría de los pacientes la MO es hipercelular y una minoría es

normo o hipocelular.


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Raramente hay una virtual aplasia roja completa. Los sideroblastos pueden

estar pre-sentes, pero no exceden el 15 %. El Fe de depósito está

incrementado. Un porcentaje importante de pacientes con AR presentan

alteracónes cromosómicas en el brazo largo del cromosoma 5 (5q-) como

única anormalidad citogenética.

El sindrome 5q- presenta características distintivas, entre otras, anemia

macrocítica, la presencia de megacariocitos no lobulados o con núcleos

bilobulados, pero de tamaño más grande (30-40 ?m de diámetro), que difieren

de los micromegacariocitos asociados a otros MDS. Varios pacientes con

síndrome 5q- desarrollan RARS o AREB.

Hay pacientes citopénicos, pero no anémicos, que no reúnen otras

características para encuadrarse en otras categorías de MD, por lo que se las

considera dentro del gruo de las AR como CITOPENIAS REFRACTARIAS

La macrocitosis refractaria es una cuadro sin anemia, sin blastos,

sideroblastos o monocitos en exceso, por lo cual se los incluye dentro de las

AR.

Anemia Refractaria con Sideroblastos:

El RARS, también denominada como anemia sideroblástica adquirida,

constituye el 15-25% de los MDS. El Fe sérico es usualmente elevado, con

incremento del % de Sat. de Transf. y altos niveles de FS.

El paciente está anémico con GR usualmente macrocíticos pero varias

veces puede presentarse como microcíticos. (El VCM es usualmente elevado).

Puede presentar una población predominante macrocítica y otra minoritaria

microcítico-hipocrómica; El PB está presente.


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Una variante, suele presentarse con trombocitosis (recuentos de

plaquetas superiores al millón), con anomalías en el cromosoma 3 (3q21-

3q26), correspondiente al sitio de rotura que coincide con la región que

codifica al gen del receptor de trasnferrina. En sangre periférica pueden

coexistir GR normales con GR que muestran graves alteraciones

dieritropoyéticas, predominando la anisocromía como indicadora de doble

población circulante. Los macrocitos preentes suelen tener un VCM >100fl.

La anisocitosis, el punteado basófilo y los anillos de Cabot con moderada

poquilocitosis, suele ser el cuadro rojo característico.

El cuadro de la MO también presenta peculiaridades características,

siendo la coloración histoquímica del hierro, la que da como resultado la

presencia de sideroblastos en anillo que definen el diagnóstico.

Si a este cuadro, se le agrega un % de blastos superior al 5%, estaremos

en presencia de una Anemia Refractaria con exceso de Blastos (AREB).

El AREB se presenta entre el 20 y 50% de los casos de MDS. Junto a la

AR, suman más del 50% de los casos de MDS. Cursan con presencia de

blastos medulares entre 5 y 20%, y menos del 5% de blastos en sangre

periférica.

En sangre periférica es común observar PMN hipo o agranudos junto a

PMN normales o incluso hipergranulados. Otra anormalidad de los PMN

observada en estos casos es la presencia de formas pelgueroides (homo o

heterocigotas adquiridos) y la presencia de cuerpos de Döhle en los

granulocitos.

En casos de AREB que presenten entre 20 al 30% de blastos en la MO,

estremos ante la presencia de una entidad reconocida por la FAB denominada

“AREB en transformación”, lo que sugiere una transformación leucémica de

la anemia refractaria.


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El grupo de anemias refractarias que no cumplen con los criterios de los

tres grupos anteriores, y no muestran cambio fenotípicos en el curso de la

enfermedad serán las Anemias Refractarias Simples, que también forman

parte de los SMD.

Finalmente, la Leucemia Mielomonocítica Crónica (LMMC), forma

parte de este grupo de enfermedades (MDS), dado que comparte gran parte del

cuadro hemático con la AREB, y tiene agregado un alto % de promielocitos-

promonocitos en la MO, junto a dismorfias dishematopoyéticas.

La presencia de blastos en sangre periférica y médula osea, suele ser

uno de los parámetros más utilizados para diferenciar estos cuadros de

anemias refractarias.

Blastos en SP Blastos en MO

AR <1% <5%

AR-con Sid. <1% <5%, con siderobl. en anillo (>15%)

AREB <5% 5-20%

AREB-t >5% 20-30% (o presencia de B. de Auer)

LMMC* >1.0 x 109 monocitos Presencia de peomielocitos

*Ambos cuadros acompañan cualquiera de las descripciones de SP y MO anteriores

Leucemia Mieloide Crónica (LMC)

La LMC es una hemopatía maligna clonal en la cual la principal

manifestación es la presencia de un persistente y muy marcado incremento de

PMN y sus precursores en todas sus etapas madurativas, presentes en sangre

periférica. Esta presencia de los elementos intermedios (ausencia del Hiatos

leucémico observado en las leucemias agudas), incluye también a los Eo en

menor proporción y un aumento en el porcentaje de basófilos circulantes.


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No es de extrañar que estos pacientes, presenten recuentos de blancos

>100.000/? L. A diferencia de lo observado en los casos de las leucemias

agudas, en las cuales los precursores (blastos) son incapaces de madurar, los

blastos de la LMC logran una completa diferenciación.

Lo peculiar del cuadro hemático, es que todos los estadíos madurativos,

incluyendo mieloblastos, se encuentran presentes en los extendidos de sangre

periférica, llevando a un incremento de distintos tipos celulares como

Eosinófilos, Basófilos y Monocitos. En contraste a este incremento

productivo de la serie blanca (mieloide), la serie roja se encuentra

significativamente restringida, y el cuadro anémico (anemia arregenerativa) es

una acompañante de la enfermedad.

La médula ósea es extremadamente hipercelular debido a la marcada

expansión del clon leucémico. La hematopoyesis extramedular puede estar

presente, con compromiso hepato-esplénico.

Fisiopatología

La LMC resulta de un incremento de la proliferación de un clon stem

cell hematopoyético “maligno” (neoplásico), que no puede ser controlado por

los mecanismos reguladores normales. Como resultado de este impedimento,

todos los compartimientos celulares mieloides (pool mitótico, pool

madurativo/depósito, y pool circulatorio) están marcadamente expandidos.

En comparación, el tamaño de los pooles mitoticos, depósitos y

circulantes de las células mieloides de individuos con LMC se encuentra

comparativamente muy incrementados respecto a los individuos normales.

El mismo stem cell puede proliferar y madurar hacia todos los tipos

celulares terminales.


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Una de las diferencias significativas entre ambas hematopoyesis, es que

en las LMC, los elementos inmaduras no se restringen a “esperar” la completa

maduración intramedular, sino que “desbordan” el compartimiento y acceden

a circulación.

El marcador diagnóstico de la LMC, es el llamado “cromosoma

Filadelfia” (Ph), presente en más del 95% de los casos de LMC. Descripto por

Nowel y Hungerford en 1960, se trata de una translocación del segmento

distal brazo largo del cromosoma 22 (22q), sobre la porción distal del brazo

largo del cromosoma 9 (9q), generando una trasnlocación recíproca entre

ambos “t(9;22)(34;q11).

Es citogenéticamente reconocible por el acortamiento observado. Los

estudios moleculares han demostrado que el cromosoma Ph es el resultado de

una translocación del oncogén “abl” de Abelson (c-abl) presente en el


25

cromosoma 9 y una porción del gen “bcr” localizado en el brazo largo del

cromosoma 22.

Esta asociación quimérica da lugar al gen “bcr-abl” en el cromosoma

22. En dicho cromosoma, el punto de rotura sucede en una región de 5.8 kb

denominado “Major-breackpoint cluster región” (M-bcr).

Las funciones de los genes bcr y abl son aún poco claras, sin

embargo, el gen quimérico bcr-abl, codifica la formación de una proteína de

210 kD (p210), que tiene un efecto directo sobre una protein-tirosin kinasa,

que está directamente vinculada a la “promoción”


26

de la hiperproliferación del clon Ph positivo. La reciente presentación de un

inhibidor específico de dicha tirosina kinasa, trae grandes esperanzas para los

pacientes con LMC.

Como dato llamativo, ciertas leucemias linfoblásticas (leucemias agudas

y de estirpe linfoide) pueden resultar Ph positiva. El punto de ruptura se

produce un sitio denominado “minor”, (por lo que se denomina “m-bcr) en el

primer intrón del gen bcr del cromosoma 22. Pero el gen de fusión, resulta en

una quimera de menor peso molecular (p190), probablemente más activa.

La translocación puede no ocurrir a nivel del cromosoma 9, e implicar


27

otros autosomas, incluyendo el X. Finalmente cabe destacar que en ciertos

pacientes el Ph puede no ser detectado por la presencia de translocaciones

complejas o bien por presentar mosaicismo.

Los estudios citogenéticos han revelado la existencia de distintas

alteraciones cromosómicas como la duplicación del Ph, presencia de

cromosomas adicionales, o pérdida del cromosoma Y2, todas ellas

relacionadas a mal pronóstico.

En la fase de crisis blástica, a la ya persistencia del cromosoma Ph, se

agregan alteraciones como trisomía 8, adquisición de uno o varios Ph extras, y

la sustitución de uno de los cromosomas del par 17 (iso17q).

Podemos enumerar las siguientes características fenotípicas asociadas a

las alteraciones citogenéticas:

? La presencia de iso17q se asocia a mayor % de blastos

(mieloides) y alto % de basófilos rn sangre periférica.

Corresponde a la fase más terminal de la enfermedad.

? La alteraciones “complejas” se acompañan de un pronóstico más

desfavorable.

? Las crisis blastica extramedular, se asocia a alteraciones genéticas

adicionales

? La hopodiploidía (< de 46 cromosomas) en la crisis blástica tiene

mejor pronóstico.

Los estudios de pacientes con LMC han provisto importantes datos

relacionados con la hematopoyesis. Si bien la principal característica de esta

enfermedad es la presencia en circulación de un elevado numero de stem cells


28

mieloides, el cromosoma Ph, se encuentra presente en células eritroides y

megacariocíticos (sin aumento de estas progenies), aún incluso en linfocitos.

Estos hallazgos sugieren que el defecto se produce en un stem cell

pluripotente que puede dar origen a progenies mieloides y linfoides con la

presencia del cromosoma Ph. Sin embargo, el cromosoma Ph no se encuentra

presente en otros tipos celulares que no pertenecen al sistema hematopoyético.

La LMC puede ser dividida en tres etapas:

1. Fase crónica caracterizada por alta leucocitosis con

predominio de células maduras

2. Fase de aceleración con leucocitosis que presenta alto

porcentaje de células inmaduras.

3. Crisis blástica preterminal

La fase de aceleración suele presentarse con aumento de basófilos y

plaquetopenia.

En la etapa de crisis blástica, la enfermedad adquiere una característica

de leucemia aguda (con hiatos leucémico), donde predominarán los extremos

madurativos, es decir alto porcentaje de blastos y neutrófilos maduros sin

elementos intermedios. Esta última etapa de la enfermedad, refuerza el

concepto de un trastorno clonal afectando al stem cell pluripotente.

Características del frotis periférico

Lo característic o es la persistencia de una leucocitosis muy importante

que oscila entre los 20 y 200 mil blancos / ?L, con una fórmula leucocitaria

caracterizada por un aumento absoluto de PMN, y la presencia de granulocitos


29

inmaduros en todos sus estadíos madurativos. De estos elementos, suelen

predominar los mielocitos sobre los metamielocitos (en un porcentaje cercano

al 10%), como un índice de desequilibrio hacia las células más tempranas. La

basofilia es un dato importante y suele ser característico de la presencia de la

crisis blástica terminal.

A las modificaciones del % de los tipos de células presentes en

circulación, deben agregarse cambios cualitativos en los elementos, tales

como alteraciones nucleares, seudoapéndices, aumentos de tamaños,

elementos binucleados, y seudopelguer, como así también cambios

citoplasmáticos como placas de Döhle, agranulación, coexistencia de

granulación Eo y Baso en algunos leucocitos, y asincronismos madurativos

entre núcleo y citoplasma.

Un tercio de los pacientes suele presentar tromositosis inicial, con una

variada gama de alteraciones dismórficas.

Desde el punto de vista citoquímico, el dato de mayor valor recae en el

desenso o desaparición de la fosfatasa alcalina leucocitaria (FALeuc) de los

granulocitos, a diferencia de lo que ocurre en la mayoría de los procesos

mieloproliferativos crónicos.

Relacion entre los Síndromes Mieloproliferativos Crónicos y Leucemia

Mieloide Aguda

El desarrollo de enfermedades mieloproliferativas crónicas, como la

Policitemia Vera, la Leucemia Mieloide Crónica, y cuadros como la

Trombocitemia esencial, son patologías clonales que pueden desembocar en el

desarrollo de una leucemia aguda. Esta relación se basa en la casuística que


30

demuestra que ceirto porcentaje de casos de cada una de estas entidades

“crónicas”, terminan en un cuadro de leucemia aguda de origen mieloide.

Leucemia Linfática Crónica .

La Leucemia Linfática Crónica (LLC), es una afección maligna

(neoplasia hematológica) de tipo clonal, caracterizada por la proliferación y

acumulación de células B inmunológicamente incompetentes.

Es una afección que afecta generalmente a pacientes de adultos entre la

sexta y octava década de edad. El criterio diagnóstico primario es un

importante incremento persistente del recuento de linfocitos con


31

aparentemente normales en sangre periférica, aunque en muchos casos,

pueden observarse ciertas particularidades morfológicas características.

Estos aumentos, pueden llegar a valores de >100.000 linfocitos/? L. A

pesar de estos recuentos de linfocitos tan altos, los pacientes pueden ser

totalmente asintomáticos, y la enfermedad es frecuentemente detectada por

chequeos de rutina, sin sospecha previa.

Una de las características más importantes de esta enfermedad es la

lenta acumulación de céluas neoplásicas. La sobrevida media de estos

pacientes es entre 5 y 7 años, y en algunos casos llegan a una sobrevida de

Leucemia linfática crónica

(sangre periférica)


32

hasta 15 años. A medida que la enfermedad progresa, el acúmulo de células

neoplásicas en los tejidos linfoides, se incrementa gradualmente.

Las manifestaciones clínicas características de la progresión de la

enfermedad es la presencia de linfoadepatías, esplenomegalia y finalmente

fallo medular por infiltración neoplásica de la MO, traduciéndose en el

desarrollo de una anemia arregenerativa o una trombocitopenia.

Los pacientes con LLC, presentan en la mayoría de los casos,

anormalidades en sus propiedades inmunológicas humorales, caracterizadas

por:

? Reducida producción de anticuerpos

? Deficiencia en una o más subclases de inmunoglobulinas

? Panhipogamaglobulinemia en los casos avanzados (50%)

? Aumento de susceptibilidad a las infecciones por gérmenes

encapsulados

(Pneumoccocos; Haemophilus influenza) Además de esta inmunodeficiencia adquirida, varios pacientes

desarrollan fenómenos autoinmunes, principalmente contra los elementos

formes de la sangre (anticuerpos anti-neutrófilos, anti GR, o antiplaquetarios),

que en la mayoría de los casos no son sintetizados ni secretados por el clon

linfocitario maligno. En general, lasinmunoglobulinas producidas por el clon

maligno son de tipo monoclonal IgM o IgM+IgD, mientras que los

anticuerpos autoreactivos, son de tipo policlonales, generalmente de tipo IgG.

Los marcadores típicos de las LLC , son marcadores pan B, es decir, los

antígenos CD19 y CD20. Las células de la LLC, también presenta reacción

cruzada con anticuerpos anti CD5 (un marcador T), por lo que se especula con


33

la posible existencia de una población normal células B CD5+, y si fuese así,

sería importante definir su funcionalidad.

Distintas investigaciones han mostrado que las células B CD5+, son una

subpoblación menor de linfocitos normales adultos, que no supera el 10% de

los linfocitos B circulantes (por sí minoritarios). En la etapa fetal y en el

recién nacido, sin embargo parecen ser predominantes. Este tipo de células, se

hacen prominentes después del transplante alogeneico de MO.

Ambos períodos neonatal y postransplante, se caracterizan por un

déficit de producción de Igs, situación similar a lo que ocurre en los pacientes

con LLC. Un importante aumento de células B CD5+, se ha observado en

pacientes con ciertas enfermedades del tejido conectivo, tales como artritis

reumatoidea y síndrome de Sjögren, ambos considerados de naturaleza

autoinmune.

Basados sobre estos datos, se ha postulado que las células B CD5+

funcionan como reguladores de la inmunidad, y de acuerdo con este

postulado, las células B CD5+ de la LLC podrían inhibir las funciones

normales de las células B CD5-, responsables de la producción de anticuerpos

contra antígenos externos. De esta forma, los linfocitos B CD5+ serían los

responsables de producir la inmunodeficiencia en la LLC.

Concomitantemente, estas células son capaces de incrementar la respuesta

autoreactiva de los linfocitos B, promoviendo la autoinmunidad.

Mieloma Múltiple

Se trata de una enfermedad neoplásica clonal con linfocitos totalmente

diferenciados como células plasmáticas. Estas células elaboran una única

inmunoglobulina, o un tipo de cadena liviana libre, o ambas situaciones juntas.


34

El mieloma, al igual que la LLC, es una enfermedad principalmente de adultos

mayores, y presenta dos características distintivas:

? Infiltración de la MO por un número anormalmente alto de células

plasmáticas. Morfológicamente, estas células pueden aparecer como

plarmocitos normales o tener características atípicas o de apariencia

inmaduras.

? La presencia de un componente proteico monoclonal, tanto en suero

como en orina.

Varios autores incluyen como tercer criterio la presencia de lesiones

óseas que le

son características, pero sólo presentes en un porcentaje menor de los casos. Si

bien las células del mieloma son plasmocitos maduros, la identificación del

idiotipo proteico, indica que el mismo determinante puede ser detectado en los

estadíos tempranos pre-B.

Estos hallazgos indican que la transformación neoplásica puede

iniciarse en los estadíos inmaduros pero “obligados” a la diferenciación hacia

el linaje B. Estas células conservan su capacidad de madurar y diferenciarse,

pero no son controladas por los mecanismos regulatorios normales.

La síntesis de cadenas livianas y pesadas de las inmunoglobulinas, se

realiza en polirribosomas diferentes, y las cadenas pesadas son el paso

limitante para la formación de inmunoglobulinas completas. Por tal motivo, si

hay un disbalance en estas cadenas, podremos encontrar tres clases de

marcadores clonales:

? Inmunoglobulina completa

? Cadenas livianas

? Inmunoglobulinas + cadenas livianas


35

Las inmunoglobulinas son moléculas grandes que no pueden ser

filtradas a nivel

glomerular, por lo cual son detectadas solamente en el suero, en cambio, las

cadenas livianas, son moléculas pequeñas que son completamente filtradas a

nivel glomerular y se las detecta únicamente en orina.

Es importante destacar que aquellos apcientes con mielomas que

sintetizan únicamente cadenas livianas, tendrán sólo un componente

monoclonal en la orina (cadenas livianas), sin presencia de componentes

anormales en suero.

En tanto, aquellos pacientes con en la síntesis de cadenas livianas y

pesadas, presentarán un componente monoclonal en suero (inmunoglobulina

completa) y un componente monoclonal de cadenas livianas ? o ? en orina (

proteínas de Bence-Jones).

En el 98% de los casos, los pacientes presentan los marcadores

monoclonales como se describe en el cuadro. La paraproteína sérica es

de tipo IgG en 2/3 de los casos, o IgA en 1/3 de los casos. Las presencia

de variantes IgM o IgD son sumamente raras.

La síntesis de componentes monoclonales se pueden observar en:

Producción maligna o descrontrolada

Presencia de componentes monoclonales en suero y/u orina Cadenas Suero Orina H = L + 0 H < L + +


36

? Mieloma múltiple

? Macroglobulinemia de Waldenström

? Linfoma maligno

? Leucemia Linfática Crónica

? Amiloidosis primaria

? Leucemia a células plasmáticas

? Enfermedad de cadenas pesadas

Producción benigna o controlada

? Gamopatía monoclonal benigna

? Criohemoaglutinina crónica

? Proteínas M transitorias

? Carcinomas u otras enfermedades crónicas (raro)

La cantidad del componente monoclonal, es proporcional

a la cantidad de células malignas productoras

La progresión de la enfermedad y su respuesta terapéutica, pueden

entones ser monitoreadas entre otros parámetros, con la cuantificación del

componente monoclonal. En general, una caída en el 50% de la concentración

del componente monoclonal, es considerado un parámetro de buen pronóstico.

Otro marcador de gran valor, es la ? 2-microglobulina (la cadena liviana

de los antígenos de histocompatibilidad clase 1 HLA-I), que también ha

mostrado tener variaciones en sus concentración sérica acordes a la “masa

celular” monoclonal, y es un excelente indicador de la progresión de la

enfermedad.


37

La sobrevida de los pacientes con concentraciones normales de estos

marcadores, es significativamente más larga que quienes presentan valores

elevados de los mismos. Recientes estudios indican que la IL-6 puede jugar un

importante rol en a patogenia del MM, como un de los principales

“estimuladores” del crecimiento del clon maligno, y aparentemente, sus

valores sanguíneos tendrían un importante valor clínico como parámetro

pronóstico.

Otra carácterística de los pacientes con MM, es que si bien producen

grandes cantidades de inmunoglobulina monoclonal (o de cadenas livianas, la

producción de inmunoglobulinas normales policlonales están

significativamente disminuídas. Los mecanismos de esta síntesis disminuída

de gamagloblinas, aún no ha sido totalmente aclarados. Como consecuencia, estos

pacientes, presentan mayor susceptibilidad a las infecciones , similar a lo observado en la

LLC.

Los pacientes con MM, presentan una anemia crónica de tipo normo o

macrocítica. La presencia del apilamiento de los hematíes (rouleaox), es una

característica de los extendidos periféricos. La eritrosedimentación acelerada

(valores altos) es una hallazgo típico en estos pacientes.

La neutropenia y la trombocitopenia, se presentan en los cuadros

avanzados, secundarios a la fallo hematopoyético. La infiltración medular por

parte de las células plasmáticas es una características morfológicas de la MO

(>4%) y en muchos casos con valores que superan el 30%, con su

consiguiente fallo progresivo. Sin embargo, la complicación clínica más

importante es el fallo renal, la cual es la principal causa de muerte en al menos

1/3 de estos pacientes.

El fallo renal, es principalmente causado por la presencia de cadenas

livianas (libres) en los túbulos renales. Aparentemente, en ciertos casos, estas


38

cadenas livianas podrían ser parcialmente reabsorbidas a nivel tubular, pero

las células del epitelio renal, son incapaces de degradar dichas proteínas.

Como consecuencia de dicho acúmulo, se produciría una progresiva fibrosis

tubular, muerte de las células tubulares, y fallo renal.

La presencia de las cadenas livianas en orina, no implica

necesariamente el desarrollo del fallo renal. ¿Por qué entonces, algunos

pacientes desarrollan fallo renal y otros no, a pesar de que ambos presentan

cadenas livianas en orina?. Esto aún o ha sido debidamente aclarado.

Otra proteína, también cadena liviana, conocida como componente

amiloide, también es depositada en distintos tejidos y órganos,

comprometiendo sus funciones. La masiva destrucción ósea en los pacientes

con MM, paree estar relacionada a la excreción por parte de los plasmocitos,

de un factor activador de osteoclastos (OAF), el cuál moviliza y activa a los

osteoclastos, provocando la reabsorción ósea. Como consecuencia de este

proceso, los pacientes sufren dolor óseo y fracturas frecuentes.

Este proceso, a su vez se traduce en hipercalcemia e hipercalciuria.

Macroglobulinemia de Waldenström (MW)

Es una enfermedad poco común, vista más frecuentemente en hombres

mayores de 50 años, muchas veces asociados a la progresión de un linfoma

maligno. Las células proliferantes pueden ser tanto de características

linfocitarias como plasmocíticas, y sintetizan IgM (monoclonal).

Así, la MW es descripta en aquellos casos que presentan el componente

monoclonal con infiltrados celulares difusos, en cambio los casos donde se

observa una “masa” tumoral dominante, serán “linfomas malignos con


39

macroglo-bulinemia”. En ambos casos, las células monoclonales malignas son

de linaje B.

Presentan fecuentemente un síndrome de “hiperviscosidad”, secundario

a las altas concentraciones del componente monoclonal de tipo IgM. Si el

componente monoclonal a su vez tiene comportamiento de crioglobulina, el

paciente puede presentar cuadros de crioprecipitación (fenómeno de

Raynaud).

Otra complicación es la presencia de episodios de sangrados frecuentes,

debido a la asociación de la macroglobulina con factores de la coagulación y

la alteración de la función plaquetaria. La anemia, puede ser secundaria varios

factores como la hemodilución, la disminución de la vida media de los GR,

sangrados repetidos, y el fallo medular.

La concentración de la IgM monoclonal es usualmente mayor de 15

g/L. La MO se muestra con infiltrados pleomórficos por pequeños linfocitos,

células plasmáticas, histiocitos y mastocitos. Las distribución “nodular” de

estos infiltrados parece ser de mejor pronóstico que la “infiltración difusa”. La

eritrosedimentación está siempre elevada.

Una forma rara de gamopatía monoclonal de significación “no

determinada” (MGUS), se caracteriza por la aparición en suero de una banda

monoclonal en los controles de laboratorio, particularmente en pacientes de

avanzada edad. Estos casos, no presentan clonalidad B maligna.

En muchos casos, las concentraciones del componente monoclonal

permanece inalterable en el curso del tiempo, y tardíamente comienza a

incrementarse. Solamente una pequeña fracción de pacientes con MGUS,

desarrollan un mieloma múltiple.


40

Debido a que no hay parámetros predictivos de esta derivación maligna,

todos los casos de MGUS, deberán realizar controles permanentes y mantener

un seguimiento clínico continuo. Amiloidosis primaria

La amiloidosis es un desorden paraproteico, caracterizado por la

deposición extracelular de una proteína fibrilar con propiedades de tinsión

específicos. Cuando se realizan tinsiones con Rojo congo, y observamos los

preparados bajo luz polarizada, las fibras de proteína amiloide aparecen de

color verde-manzana.

Esta proteína es altamente insoluble y su extensa deposición, provoca la

alteración en el normal funcionamiento de aquellos órganos y tejidos donde se

acumula.

Hay varios tipos de amiloidosis, la más común es la llamada

amiloidosis primaria. Las fibrillas amiloides se caracterizan por el

agrupamiento de proteínas en forma antiparalela, que le confiere la propiedad

de ser birrefringente. Aparentemente, debido a sus propiedades físicas y

químicas, as cadenas livianas ?? pueden tomar una configuración similar a las

proteinas amiloides.

Casi todos los pacientes con amiloidosis primaria, presentan un

componente monoclonal en suero o en orina (cadena liviana), pero usualmente

no presentan manifestaciones clínicas u otras características del mieloma, tales

como el exceso de plasmocitos en la MO.

La infiltración amiloidea, puede producirse en cualquier órgano, pero

los más afectados son, el riñón, corazón, hígado y el sistema nervioso central.


41

La afectación renal, se traduce en una proteinuria presente en el 90% de los

casos. Esta proteinuria puede progresar a síndrome nefrótico (60%) y

finalmente a fallo renal y muerte en el 40-50% de los casos.

El compromiso cardíaco, es quizás el más significativo clínicamente, ya

que ocurre en el 60% de los casos, con un curso fatal dentro de los 6 meses del

inicio del desarrollo de la enfermedad. Las alteraciones más comunes son:

? falla cardíaca congestiva refractaria

? arritmias

? enfermedad de arteria coronaria

En el caso del tracto gastrointestinal, la amiloidosis primaria afecta a

todo el sistema aleatoriamente, y se manifiesta por cualquiera de las

complicaciones características de cada área comprometida, incluyendo:

? Obstrucción

? Sangrado

? Malabsorción

? Macroglosia (10% de los casos)

? Hepatomegalia masiva (sin disfunción hepática importante)

Los sangrados también pueden deberse también a una interacción de las

proteínas amiloides con el factor X de la coagulación. El estudio de una

punción-aspiración de grasa subcutánea, permite por tinsión, el diagnóstico en

el 80% de los casos. La sobrevida es en promedio de 17 meses.


42

Linfomas

Los linfomas se caracterizan por ser una neoplasia hematológica clonal

que crece en los tejidos linfoides. Sobre las bases del sitio de origen, se los

clasifica en dos grandes categorías:

? Enfermedad de Hodgkin (HD)

? Linfomas No-Hodgkin (NHL)

Enfermedad de Hodgkin:

Es una enfermedad claramente distintiva. Las células malignas son las

células de Reed-Stemberg, caracterizadas por ser células grandes,

multinucleadas, que derivan tanto de precursores linfoides como monocíticos.

Generalmente se las encuentra rodeadas de numerosas células de índole

inflamatorias, que incluyen linfocitos T, monocitos y/o eosinófilos.

Esta “reacción inflamatoria circundante”, se cree representa la defensa

del huésped contra las células de Reed-Stemberg en sí mismo, como del

agente causal (el cuál se cree puede ser de origen viral).

La presencia mayoritaria de linfocitos parece ser un parámetro de mejor

pronóstico. Si la respuesta T resulta insuficiente, se produce el reclutamiento

de linfocitos B, monocitos, eosinófilos y células plasmáticas. La Enfermedad

de Hodgkin es potencialmente curable en el 80% de los casos.

Linfomas No-Hodgkin (NHL)


43

Se caracteriza por ser una enfermedad neoplásica de la serie linfoide. Si

bien podrían tener origen T, en un 90% son de origen B. Se originan en su

mayoría en las células del centro germinal folicular (FCC), y tienden a mostrar

un una arquitectura “folicular” (nodular) o difuso.

Los marcadores inmunológicos y moleculares incluyen los rearreglos

genéticos, y en conjunto permiten una adecuada clasificación de estos tipos de

linfomas. Se asume que el tumor de origen linfoide, se caracteriza por el

acúmulo de células detenidas en su proceso madurativo-diferenciación.

Las clasificaciones más utilizadas indican que los NHL son un grupo

variable de tumores linfoides que van desde enfermedades de rápida

progresión fatal, hasta enfermedades clínicamente “indolentes” bien toleradas.

Los pacientes con linfomas centrocíticos cn un patrón folicular, y los

pacientes con enfermdad caracterizada por linfocitos pequeños (y

linfoplasmocitos), tienen una progresión más favorable y mayor sobrevida.

Los linfomas de grado intermedio o de alto grado, se caracterizan por tener

células linfoideas más grandes y simil-blastos, con un pronóstico más pobre,

aunque la cura es posible en la mayoría de los casos.

Particularmente, los NH foliculares y los NHL difusos son derivados de

células B, en cambio, menos del 10% de de los NHL, portan marcadores de

membrana de linaje T. Varios casos de NHL, no presentan marcadores de

membrana B o T, y se los denomina “nulos”, pero pueden presentar rearreglos

genéticos B o T.

Los NHL a linfocitos pequeños, están estrechamente vinculados a la

LLC. Os linfocitos pequeños de apariencia madura de estos NHL, son CD5+,

y este antígeno es blanco de la autoinmunidad observada en estos casos,

mayoritariamente, pacientes de avanzada edad, con una progresión de la

enfermedad lenta, que puede no requerir tratamiento, por largos períodos.


44

Varios de los NHL a células linfoplasmocíticas, se asocian a la producción de

componentes monoclonales, en los casos que ese componente monoclonal sea

una IgM, estaremos ante una macroglobulinemia de Waldenström.

Los linfomas foliculares centrocelulares, son caracterizados por la

presencia de células que parecen ser los linfocitos B normales. Los pacientes

con este tipo de linfomas son de edad intermedia, y su enfermedad es

generalmente de curso “benigno” por varios años. Sin embargo, pueden sufrir

cambios repentinos, transformándose en “blastos” o bien a tumores difusos,

que se asocian con una fase leucémica de ese tumor. Los NHL de grado

intermedio o alto grado, se caracterizan por una rápida y alta proliferación

celular. En los tipos inmunoblásticos y centroblásticos, se destruye la

arquitectura nodular, incluyendo la cápsula perinodular. La infiltración puede

afectar el tracto gastrointestinal, el cordón espinal, el riñón y otros órganos.

Los linfomas linfoblásticos se presentan frecuentemente en niños y

adultos jóvenes, y suelen asociarse a LLA. Los pacientes más jóvenes. Se

presentan con masas mediastinales que pueden ser “marcadas” como linfoma

T linfoblásticos o Leucemia Linfoblástica T, dependiendo del grado de

compromiso de la MO y la sangre periférica.

La inmunotipificación permite la caracterización de los linfomas según

presenten distintos marcadores de diferenciación (CD) Marcadores T B Activación Ag. Comunes

CD2 CD19 CD23 CD45

CD3 CD20 CD25

CD5 CD22 CD30

CD7 CD24

CD4 CD5

CD8

*Algunos marcadores útiles incluyen CD10, TdT y noléculas de adhesión


45

Otra característica a destacar de los NHL, es la relación del tumor

específico con distintas anormalidades cromosómicas. Los NHL de tipo

foliculares, están asociados a la presencia de translocaciones que involucran al

cromosoma 14 y 18 t(14;18). Esta translocación , es portadora del gen de las

cadenas pesadas de las inmunoglobulinas proveniente del cromosoma 14,

próximo al gen bcl-2 (B-Cell-Lymphoma-2 gene que controla la muerte

apoptótica), y los “transloca” al cromosoma 18.

Esta translocación provoca la síntesis de una proteína que inhibe la

apoptosis, permitiendo la sobrevida de las células neoplásicas portadoras de

esta anomalía cromosómica. En los linfomas de Burkit de alto grado, se

observa la translocación entre el cromosoma 8 y uno de los genes que

codifican las cadenas de inmunoglobulinas.

En la mayoría de los casos, se observa la translocación en el gen de las

cadenas pesadas proveniente del cromosoma 14 “t(8;14)” [q24;q23] , otros

casos se producen sobre el cromosoma 2 “t(2;8)” [p12;q24], o bien sobre el 22

“t(8;22)”[q24;q11]. Estos genes controlan la síntesis de las cadenas livianas.

(kappa sobre el 2 y lambda sobre el 22). En los tres casos, se produce una

superposición genética sobre el oncogén c myc, del cromosoma 8, provocando

la proliferación “sin control” de las células de linfomas.


46

LLA LMA

LMC

leucem linfom

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