l'étude toward : tocilizumab in combination with traditional dmard therapy (tocilizumab en...

L'étude TOWARD : Tocilizumab in cOmbination With traditional DMARD therapy(tocilizumab en association avec un traitement traditionnel par DMARD)

Tocilizumab : un large programme de développement Tocilizumab : un large programme de développement dans la PRdans la PR

Etude dose répétéeascendante

Etude dose réponseMonothérapie

SAMURAÏDMARD’s IR

Lésions 52 semaines

SATORIMTX IR

S&S24 semaines

CHARISMA – étude dose réponseMonothérapie et association avec MTX

AMBITION MONOTHERAPIE

PR PRECOCE

RADIATE anti-TNF IR

OPTION MTX IR

LITHE MTX IR

JAPON INTERNATIONAL (Hors Japon)

Phase II

Phase III

TOWARD DMARD’s IR

TOWARD : population de l’étude

• Etude contrôlée, randomisée, en double aveugle

• Tocilizumab plus traitement de fond (DMARD) versus placebo + DMARD

• Patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) modérée à sévère avec une réponse inadéquate à au moins un DMARD

• Les patients pouvaient avoir été traités auparavant par des anti-TNF à la condition de ne pas avoir eu d’échec primaire ou secondaire à ce traitement

TOWARD : objectifs de l'étude

• Evaluer l'efficacité et la tolérance du tocilizumab versus placebo, en association au traitement en cours stable, sur la réduction des signes et symptômes de la PR

• Critère principal d'évaluation : réponse ACR20 à la semaine 24

• Critères secondaires d'évaluation :

• Réponses ACR50 et ACR70

• Variation du DAS28, proportion de rémissions DAS28 et critères de réponse EULAR

• Autres (HAQ, FACIT-Fatigue et SF-36)

• Tolérance :

• Evénements indésirables

• Evaluations biologiques

TOWARD : schéma de l'étude (1)

• Tocilizumab ou placebo (6 perfusions) avec DMARD’s à dose stable

• Au total, 1 220 patients randomisés

• Les patients sortis prématurément de l'étude et les patients inclus dans une phase de traitement de secours (après la semaine 16) ont été classés comme non-répondeurs pour les analyses selon les critères de réponse ACR et EULAR

Placebo+ DMARD

TCZ 8 mg/kg + DMARD

Patients randomisés 415 805

TOWARD : schéma de l'étude (2)

Critère principal de jugement : réponse ACR20 à la semaine 24

TCZ 8 mg/kg

+ DMARD

Placebo

+ DMARD

Sélection Randomisation Période de traitement

0

Semaine84 12 20162 246 1410 18 22

Traitement de secours

Critère principal de jugement

Perfusions

TOWARD : principaux critères d'inclusion

• Patients ayant reçu 1 DMARD parmi les suivants : méthotrexate, chloroquine, hydroxychloroquine, sels d'or par voie parentérale, sulfasalazine, azathioprine, léflunomide, à une dose pré-inclusion stable depuis au moins 8 semaines avant l’inclusion

• Tous les autres traitements de la PR stables

• Nombre d'articulations gonflées (NAG) 6 (sur 66) et nombre d'articulations douloureuses (NAD) 8 (sur 68) lors de la visite de sélection/initiale

• Elévation des marqueurs de la phase aiguë :

• Protéine C réactive (CRP) 1,0 mg/dl ou

• Vitesse de sédimentation (VS) 28 mm/h

TOWARD : présentation des populations d'analyse

Placebo+ DMARD

TCZ 8 mg/kg + DMARD

Total des patients randomisés 415 805

N'ayant reçu aucun médicament de l'étude

2 2

N'ayant pas reçu le bon médicament de l'étude

2* 3†

Inclus dans la population en intention de traiter (ITT)

413 803

Inclus dans la population de tolérance

414 802

*Deux patients randomisés dans le groupe placebo + DMARD ont reçu le TCZ + DMARD †Trois patients randomisés dans le groupe TCZ + DMARD ont reçu le placebo + ARMM

TOWARD : données démographiques initiales et traitements antérieurs de la PR (population ITT)

Placebo+ DMARD(n = 413)

TCZ 8 mg/kg + DMARD(n = 803)

Femmes/hommes (%) 84/16 81/19

Age moyen (ans) 54 53

Nb. moyen de DMARD’s antérieurs 1,6 1,6

Nombre de DMARD’s en cours (%) 1 2 3 ou plus aucun

752041

771931

Corticoïdes concomitants (%) 55 51

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) concomitants (%)

77 71

TOWARD : DMARD’s à l’inclusion (population de tolérance)

Placebo+ DMARD (n = 414)

TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802)

Patients (%)

Dose moyenne

Patients (%)

Dose moyenne

Méthotrexate (mg/sem.) 73,9 15 75,8 15

Chloroquine/ hydroxychloroquine (mg/sem.)

19,8 1 318 / 2 329 20,8 1 465 / 2 338

Sulfasalazine (mg/j) 14,3 1 948 13,1 1 984

Léflunomide (mg/j) 15,5 18 12,1 19

Azathioprine (mg/j) 2,2 83 2,2 103

Sels d'or par voie parentérale (mg/sem.)

0,7 40 0,2 31

TOWARD : caractéristiques initiales de la maladie (population ITT)



Ancienneté moyenne de la PR (ans) 9,8 9,8

NAG moyen (sur 66 articulations) 18,7 19,7

NAD moyen (sur 68 articulations) 29,1 30,1

Score moyen du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ)

1,5 1,5

Taux moyen de CRP (mg/dl) 2,6 2,6

VS moyenne (mm/h) 49,2 49,2

Facteur rhumatoïde (FR) positif (%) 75 78

DAS28 moyen 6,65 6,69

TOWARD : flux des patients

370 (89 %) ont terminé l'étude 751 (93 %) ont terminé l'étude

1 220 patients inclus

415 randomisés sous placebo + DMARD

805 randomisés sousTCZ 8 mg/kg + DMARD

43 sortis

45 sous traitement de secours

2 n'ont reçu aucun médicament de l'étude

53 sortis

19 sous traitement de secours

1 n'a reçu aucun médicament de l'étude

TOWARD : amélioration significative des scores ACR avec le tocilizumab (population ITT)

Placebo + DMARD TCZ 8 mg/kg + DMARD

p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001

24,5 %

60,8 %

9,0 %

37,6 %

2,9 %

20,5 %

0

10

20

30

40

50

60

70

Pat

ien

ts (

%)

ACR20 ACR50 ACR70

TOWARD : réponse ACR20 rapide et prolongée avec le tocilizumab (population ITT)


0 4 8 12 16 20 24

Pat

ien

ts (

%)

Temps (semaines)

70

60

50

40

30

20

0

10

TOWARD : amélioration rapide et prolongée du DAS28 avec le tocilizumab (population ITT)


0 4 8 12 16 20 243

4

5

6

7

DA

S28

mo

yen

Temps (semaines)

TOWARD : amélioration significative du DAS28 à 24 semaines avec le tocilizumab (population ITT)

Placebo + DMARD

–1,11

–3,14–3,5

–3,0

–2,5

–2,0

–1,5

–1,0

–0,5

0.0V

aria

tio

n m

oye

nn

e d

u D

AS

28TCZ 8 mg/kg

+ DMARD

p < 0,0001

TOWARD : augmentation significative de la rémission DAS28 à 24 semaines (population ITT)

3,4 %

30,2 %

0

5

10

15

20

25

30

35

Placebo+ DMARD

TCZ 8 mg/kg+ DMARD

p < 0,0001P

atie

nts

(%

)

TOWARD : réponse clinique significative selon les critères de réponse EULAR à 24 semaines (population ITT)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Pas deréponse

Réponsebonne/modérée

p < 0,0001

Pat

ien

ts (

%)


80 %

38 %

• ~2/3 patients ont obtenu une réponse bonne/modérée dès la 2ème semaine de traitement par tocilizumab

TOWARD : amélioration rapide de l'activité de la maladie selon les critères de réponse EULAR (population ITT)

0 4 8 12 16 20 240

10

20

30

40

50

60

70

80

90


Temps (semaines)

Pat

ien

ts (

%)

TOWARD : amélioration rapide et prolongée du nombre moyen d’articulations gonflées avec le tocilizumab (population ITT)

Temps (semaines)

0 4 8 12 16 20 245

10

25

20

15


NA

G m

oye

n (

sur

66 a

rtic

ula

tio

ns)

TOWARD : amélioration rapide et prolongée du nombre moyen d’articulations douloureuses avec le tocilizumab (population ITT)

0 4 8 12 16 20 245

10

25

20

15

Temps (semaines)

30

35

NA

D m

oye

n (

sur

68 a

rtic

ula

tio

ns)


TOWARD : le tocilizumab induit une normalisation rapide du taux de CRP (population ITT)

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

0 4 8 12 16 20 24


Temps (semaines)

Tau

x m

oye

n d

e C

RP

(m

g/d

l)

TOWARD : le tocilizumab peut supprimer l'anémie chronique (population ITT)• Le traitement par le tocilizumab régule à la baisse la production

hépatique d'hepcidine, conduisant à une amélioration hautement significative du taux d'hémoglobine

Hém

og

lob

ine

(x 1

03 m

g/d

l)

Temps (semaines) Temps (semaines)

* Taux seuil d'hémoglobine correspondant à la LIN utilisé pour l'analyse

11

12

13

14

15

16

0 4 8 12 16 20 2411

12

13

14

15

16

0 4 8 12 16 20 24

Taux initial < 13 x103 mg/dl*

Taux initial 13 x 103 mg/dl*


TOWARD : amélioration significative de la fatigue avec le tocilizumab (population ITT)

DMCI = 4,0

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 4 8 12 16 20 24Temps (semaines)

Var

iati

on

du

sco

re F

AC

IT-F

atig

ue


DMCI = différence minimale cliniquement importante

TOWARD : amélioration rapide et prolongée du score HAQ avec le tocilizumab (population ITT)

– 0,6

– 0,5

– 0,4

– 0,3

– 0,2

–0,1

00 4 8 12 16 20 24


DMCI = –0,22

Var

iati

on

mo

yen

ne

du

sco

re H

AQ


TOWARD : améliorations cohérentes de tous les domaines de l’échelle SF-36 avec le tocilizumab (population ITT)

DMCI = 2,5–5,0

0

2

4

6

8

10

12

14

PF PR BP GH V SF ER MH PCS MCS

Var

iati

on

à l

a se

mai

ne

24 p

ar r

app

ort

à

l’in

clu

sio

n



TOWARD : bénéfice clinique significatif avec le traitement par le tocilizumab

• Réponses ACR20, ACR50 et ACR70 cliniquement significatives

• Une proportion élevée de patients a obtenu une rémission DAS

• L'analyse des critères de réponse EULAR a révélé des réponses cliniques significativement meilleures sous TCZ + DMARD versus DMARD

• Le taux de CRP a rapidement été normalisé par le tocilizumab

• L'amélioration du taux d'hémoglobine manifeste dès la semaine 2 s'est maintenue tout au long de l'étude

• Des améliorations significatives des scores suivants ont également été observées :

• Score FACIT-Fatigue

• Score SF-36

• Score HAQ

TOWARD : événements indésirables (EI) (population de tolérance)

Patients, n (%)



Tout EI 253 (61,1) 584 (72,8)

EI sévère 35 (8,5) 62 (7,7)

EI imputable au traitement 130 (31,4) 373 (46,5)

EI grave 18 (4,3) 54 (6,7)

EI conduisant à l'arrêt du traitement 8 (1,9) 31 (3,9)

EI conduisant à l'adaptation de la dose

30 (7,2) 111 (13,8)

Décès 2 (< 1) 2 (< 1)

TOWARD : faible incidence d'événements indésirables graves (EIG) avec le tocilizumab (population de tolérance)

Patients, n (%)Placebo + DMARD

(n = 414)TCZ 8 mg/kg + DMARD

(n = 802)Patients avec 1 EIG 18 (4,3) 54 (6,7)

Infections et infestations 8 (1,9) 22 (2,7)

Gastro-intestinal 1(0,2) 9 (1,1)

Système nerveux 2 (0,5) 6 (0,7)

Lésions/intoxications/procédures – 7 (0,9)

Musculo-squelettique 3 (0,7) 2 (0,2)

Cardiaque 1 (0,2) 3 (0,4)

Vasculaire 2 (0,5) 2 (0,2)

Rénal et urinaire – 3 (0,4)

Respiratoire 1 (0,2) 2 (0,2)

Hépatobiliaire – 2 (0,2)

Sang et système lymphatique – 2 (0,2)

Peau et tissu sous-cutané 1 (0,2) 1 (0,1)

Général – 1 (0,1)

Procédures chirurgicales – 1 (0,1)

Cancers – 1 (0,1)

TOWARD : infections graves(population de tolérance)



(n = 802)Patients avec 1 infection grave 8 (1,9) 22 (2,7)

Taux d'infections graves/100 années-patients

4,74 5,90

Cellulite – 6 (0,7)

Pneumonie 2 (0,5) 4 (0,5)

Zona – 3 (0,4)

Bronchite 1 (0,2) 1 (0,1)

Pyélonéphrite 1 (0,2) 2 (0,2)

Abcès 3 (0,6) 1 (0,1)

Arthrite bactérienne – 1 (0,1)

Endocardite – 1 (0,1)

Erysipèle – 1 (0,1)

Médiastinite – 1 (0,1)

Ostéomyélite 1 (0,2) –

Sepsis – 1 (0,1)

Infection urinaire – 1 (0,1)

TOWARD : événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement (population de tolérance)



(n = 802)Patients avec 1 EIG 8 (1,9) 31 (3,9)

Infections : Pneumonie Cellulite Pyélonéphrite aiguë Sepsis Autre infection

1,02 (0,5)

–––

2 (0,4)

0,6–

2 (0,2)1 (0,1)1 (0,1)1 (0,1)

Augmentation de la bilirubinémie – 2 (0,2)

Elévation des enzymes hépatiques – 6 (1,0)

Diminution du nombre de plaquettes – 1 (0,1)

Ulcère duodénal – 1 (0,1)

Gastrite – 1 (0,1)

Dyspepsie – 1 (0,1)

Perforation du côlon – 1 (0,1)

Ulcération buccale – 1 (0,1)

Pancréatite/stomatite – 2 (0,2)

Réaction anaphylactique – 1 (0,1)

Hypersensibilité – 1 (0,1)

TOWARD : événements indésirables conduisant à l'arrêt du traitement, suite (population de tolérance)



(n = 802)Patients avec 1 EIG 8 (1,9) 31(3,9)

Eruption vésiculaire – 1 (0,1)

Erythème polymorphe – 1 (0,1)

Prurit – 1 (0,1)

Urticaire – 1 (0,1)

Paralyse faciale 1 (0,2) –

Accident vasculaire cérébral hémorragique – 1 (0,1)

Migraine – 1 (0,1)

Leucopénie – 1 (0,1)

Syndrome coronarien aigu – 1 (0,1)

Hépatotoxicité – 1 (0,1)

Chute – 1 (0,1)

Nodule rhumatoïde 1 (0,2) –

Grossesse 1 (0,2) –

Thrombose veineuse profonde 1 (0,2) –

Profil lipidique anormal avant le développement de la PR

• Les patients qui développent une PR ont des taux de cholestérol élevés avant l'apparition de la maladie1

• Les taux de cholestérol sont diminués dans les pathologies inflammatoires chroniques telles que la PR2

• La résolution de l'inflammation révèle donc la dyslipidémie sous-jacente

• De ce fait, les taux de cholestérol sont systématiquement augmentés après traitement efficace par un agent anti-cytokinique3,4

1. Van Helm VP et coll. Ann Rheum Dis. 2007; 66:184-188 ;2. Khovidhunkit W et coll. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196 ;3. Allonore Y et coll. Clin Chim Acta 2006; 365:143–148 ;4. Seriolo B et coll. Ann N Y Acad Sci 2006; 1069:414–419.

TOWARD : la résolution de l'inflammation révèle les taux élevés de lipides (population de tolérance)

Patients, % Dernière valeur du CT (mg/dl)

Taux initial de CT (mg/dl) < 200 200–240 240 Manquante

Placebo + DMARD (n = 414)< 200 200–240 240

Manquant

43,77,7< 1< 1

5,615,55,3< 1

1,24,38,2–

3,91,7< 1< 1

TCZ 8 mg/kg + DMARD (n = 802)< 200 200–240 240

Manquant

28,82,7< 1< 1

19,78,71,5< 1

5,917,111,1< 1

2,0< 1< 1< 1

CT = cholestérol total

TOWARD : index athérogènes en grande partie inchangés avec le tocilizumab (population de tolérance)

oo

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 4 8 12 16 20 24

Rap

po

rt a

thér

og

ène

mo

yen

CT/HDL apoB/apoA

LSN = 0,5

Temps (semaines)

LSN = 5,0

Rap

po

rt a

thér

og

ène

mo

yen

Temps (semaines)

0

1

2

3

4

5

6

0 4 8 12 16 20 24


LSN = limite supérieure de la normale

TOWARD : augmentation modeste des index athérogènes chez certains patients (population de tolérance)

AméliorationPas de

changementAggravation

Patients, % < –30 % –30 à –15 % –15 à 15 % 15–30 % > 30 %

TC/HDL Placebo + DMARD* TCZ 8 mg/kg + TCZ†

3,02,7

15,410,2

62,658,2

12,117,1

6,811,7

apoB/apoA

Placebo + DMARD* TCZ 8 mg/kg + TCZ†

5,27,0

15,816,1

57,654,8

13,111,9

8,410,3

*n = 414 ; †n = 802

Aucun symptôme clinique n'a été associé aux modifications lipidiques

TOWARD : élévation transitoire du taux d'ALAT chez certains patients (population de tolérance)

60

0 4 8 12 16 20 24

50

40

30

20

20

000

LSN = 55 U/l


Aucun signe ou symptôme clinique d'atteinte hépatique n'a été associé aux élévations du taux d'ALAT

0 4 8 12 16 200

Tau

x m

oye

n d

'AL

AT

(U

/l)

Temps (semaines)

TOWARD : élévation transitoire du taux d'ALAT chez certains patients (population de tolérance)

La majorité des cas d'élévation du taux d'ALAT à > 3 x LSN ont été des cas isolés qui se sont normalisés lors de la poursuite du traitement

Patients, %Taux d'ALAT le plus élevé (nombre de fois

la LSN)

Taux initial d'ALAT (nombre de fois la LSN) Normal 1–3 3–5 5–8 > 8

Placebo + DMARD (n = 414)

Normal1–33–5

77,1< 1–

14,0––

< 1––

–––

–––


Normal1–33–5

46,4< 1–

41,46

< 1

3,41,1–

< 1< 1–

< 1––

TOWARD : réduction transitoire du nombre de neutrophiles (population de tolérance)


0 4 8 12 16 20 24

5

4

3

2

1

0

6

7

8

No

mb

re m

oye

n d

e n

eutr

op

hil

es (

109 /

l)

Temps (semaines)

LIN = 1,8 x 109/l

LSN = 7,7 x 109/l

Il n'y a eu aucune association entre un nombre faible de neutrophiles et la survenue d'EI

LSN = limite supérieure de la normale ; LIN = limite inférieure de la normale

TOWARD : réduction transitoire du nombre de neutrophiles (population de tolérance)

Patients, n (%)Placebo

+ DMARD(n = 414)

TCZ 8 mg/kg+ DMARD(n = 802)

Normal 393 (94,9) 526 (65,6)

Grade 1( 1,5 à < 2,0 x 109/l)

18 (4,3) 151 (18,8)

Grade 2( 1,0 à < 1,5 x 109/l)

2 (< 1) 93 (11,6)

Grade 3( 0,5 à < 1,0 x 109/l)

– 30 (3,7)

Il n'y a eu aucune association entre un nombre faible de neutrophiles et la survenue d'EI

TOWARD : le traitement par le tocilizumab a été généralement bien toléré

• Faible incidence d'événements indésirables graves (6,7 %)

• Faible taux de sorties de l'étude en raison d'événements indésirables (3,9 %)

• Incidence d'infections graves et d'événements indésirables GI plus élevée avec 8 mg/kg de TCZ + DMARD qu'avec le placebo + DMARD

• Les modifications lipidiques observées avec le tocilizumab sont cohérentes avec celles observées avec d'autres anti-cytokiniques dans la PR

• Le rapport des taux moyens de CT/HDL est resté < LSN pendant toute la période d'étude

• La majorité des patients (~60 % dans les deux groupes de traitement) n'a présenté aucune modification du rapport CT/HDL

• Elévation transitoire du taux d'ALAT – aucun cas d'hépatite clinique ou d'insuffisance hépatique

• Neutropénie transitoire de bas grade – aucun symptôme clinique associé

TOWARD : le tocilizumab plus DMARD procure une diminution cliniquement importante de l'activité de la maladie

• Les patients traités par le tocilizumab ont eu significativement plus de chance d’atteindre une réponse ≥ ACR50 ou une rémission DAS28

• Amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative des critères subjectifs cotés par le patient

• Apparition du bénéfice du traitement par le tocilizumab dès la 2ème semaine de traitement

• Les améliorations observées indiquent que le tocilizumab est sûr et efficace en association avec un traitement par l'un des DMARD non biologiques couramment prescrits ou à la suite d'un tel traitement

Rés

ervé

exc

lusi

vem

ent a

ux m

édec

ins

régi

onau

x R

oche

Chu

gai

Tocilizumab : amélioration significative de la Tocilizumab : amélioration significative de la réponse ACR, EULAR et DAS28 à 24 semainesréponse ACR, EULAR et DAS28 à 24 semaines

• ACR 20 (critère principal) : 60,8% TCZ 8 mg/kg + DMARDs versus 24,5% DMARDs (p<0,0001)

• Patients traités par MTX : 75,8% groupe TCZ 8 mg/kg + DMARDs et 73,9% DMARDs

Pa

tien

ts (

%)

Faible activité de la maladie Rémission

EULAR DAS 28 3,2 DAS 28 2,6

TOWARD DMARD’s IR

POPULATION ITT

Réponse modérée à bonne

TCZ 8 mg/kg + DMARDs

(n=803)

DMARDs (n=413)

* p < 0,0001 ; **p<0,05Data on file, Roche

l'étude toward : tocilizumab in combination with traditional dmard therapy (tocilizumab en...

Documents

dmard placebo

dmard tcz

dmard n

dmard patients atteints

dmard patients randomiss415

dmard parmi

fond dmard

ltude page