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14/02/2019
Les traitementsANTIFONGIQUES
Patricia Pavese
JP BRION DU TAI
Maladies infectieuses
Grenoble
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Augmentation des infections fongiques sévères
immunodéprimés…
10% des infections nosocomiales
Candidémies
x 2 en 10 ans, FR : neutropénie et ATBie large spectre
C krusei et C glabrata++
C albicans à sensibilité diminuée au fluconazole
Aspergillose invasive
aplasie de longue durée : induction LA et greffe de moëlle
corticothérapie au long cours
Arsenal thérapeutique réduit pendant longtemps
amphotéricine B, 5 FC, itraconazole, fluconazole
effets secondaires++, interactions, résistances
Nouveaux agents anti-fongiques depuis 2004
R aux antifongiques
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Historique des antifongiques
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4 grandes classes d’antifongiques
Polyène
Amphotéricine B
Nystatine
Azolés
Itraconazole
Fluconazole
Voriconazole
Posaconazole
Isavuconazole
Inhibiteurs de la
biosynthèse des
acides nucléiques
5 fluorocytosine
Échinocandines
Caspofungine
Mycafungine
anidulafungine
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Mode d ’action des antifungiques
(1,3) béta-D-glucane synthase
Membrane cellule fongique
glucane
C14-a-déméthylase
TRIAZOLES
-
AMPHOTERICINE B et tous les polyènes
ECHINOCANDINE
-
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polyènes
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Amphotéricine B
Toxicité ++
– Rénale : tubulopathie, IRA, hypokaliémie
– Veineuse
– Intolérance immédiate : frissons, hypoTA
Dose
– 0,5 à 1 mg/kg/j
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Division nucléaire
griseofulvine
Synthèse Ac nucléique
5 FluorocytosineParoi fongique
Echinocandines
Nikomycines
Membrane cytoplasmique
Ergostérol +++Réticulum endoplasmique
Synthèse ergosterol
Squalènes Lanostérol ergostérol polyènes Amphotéricine B
Epoxydase cytoP450
Allylamines Azolé
(Terbinafine) Fluconazole
Itraconaxole
Voriconazole
Mode d ’action des antifongiques
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Pôle hydrophile
Pôle hydrophobe
MicosamineC47 H73 NO17
Forme aqueuse (desoxycholate de Na)
agrégée oligomérique monomérique
toxicité toxicité efficacité
phase aqueuse phase lipidique
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Paroi fongique
Membrane fongique
Ergostérols membranaires
Réticulum endoplasmique
C14a
demethylase
Amphotéricine BMode d ’actionde l ’amphotéricine B
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« Ergosterol sponge »
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Amphotéricine B : spectre
Résistance : C lusitaniae, A
terreus, scedosporium
Candida albicans
Candida non albicans
Aspergillus
Leishmanie
mucor
Histoplasmose
Cryptococcose
Coccidioïdomycose
blastomycose
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Ambisome®
Forme LIPOSOMALE
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Abelcet ®
Ne pas confondre avec formes
LIPIDIQUES
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Amphotéricine : AMM
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ANCOTIL
Forme orale et IV
Toujours en association (Amphotericine B)
Indication : candidémies
EI : troubles digestifs, hématologiques,
hépatiques
200mg/kg
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Azolés
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Paroi fongique
Membrane fongique
Ergostérols membranaires
Réticulum endoplasmique
C14a
demethylase
Triazolés
Accumulationd ’ergostérols toxiques
Triazolés
Mode d ’action des antifongiques azolés
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Principaux azolé
FluconazoleTriflucan®
– Candidose, sauf krusei et glabrata
– Cryptococcose
– EI : inducteur enzymatique, toxicité hépatique
– Excellente biodisponibilité
– 50 à 800 mg/j
VoriconazoleVfend®
– Candidose : toute
– Aspergillose
– EI : toxicité hépatique, rénale pour la forme IV, ophtalmologique, inducteur enzymatique
– 6 mg/kg/12h
– Prix
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fluconazole
Pfaller AAC 2002
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fluconazole
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Itraconazole
Ravuconasole
Posaconasole
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Pharmacocinétique des azolés systémiques
Kétoconazole
Itraconazole
Fluconazole
Voriconazole
Administration
Per os
Per os
(IV en cours)
Per os = IV
IV, per os
Biodisponibilité
Repas, pH
Repas, pH
Excellente
Excellente
Liaison protéique
99 %
99,8 %
12 %
58 %
Distribution dans
l’organisme
LCR < 10 % Peau, glandes sébacées +++
LCR < 1 % Poumons,
muscles, os, peau +++
LCR = 80 % Urines 80 %, tous tissus
LCR = 80 % Cerveau +++
Demi-vie (h)
8
20-30
30
(enfants : 18)
6 – 24
Métabolisme
Hépatique
Hépatique (métabolites
actifs)
# 0
Hépatique (8 métabolites)
Elimination
Bile
Bile
Rein
Urines (80 %) + fécès (20 %)
Toxicité
Hépatotoxicité
Tr GI et hépatites
Faible
?
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Voriconazole, effets secondaires
Toxicité hépatique
Troubles digestifs
Troubles visuels, hallucinations
Insuffisance rénale (forme IV)
Interactions médicamenteuses
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Voriconazole (VFEND) en pratique
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Aspergillose invasive
Infections invasives graves à candida
résistant au fluconazole
Infection à scedosporium
Infection à fusarium
Voriconazole : indications
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Posaconazole
Triazolé proche de l’itraconazole
Per os uniquement 10 ml x 2 = 400 mg x 2
EI : céphalées et nausées
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Lancet Infect Dis 2005; 5: 775-85
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Posaconazole : spectre
LARGE
Aspergillus : CMI 0,03 mg/ml
– A fumigatus
– A terreus (qui est R à amphotéricine B)
– A niger : le moins sensible
Fusarium
Zygomycètes
– Mucor CMI 0,03-0,25 mg/ml
– Absidia CMI 0,03-1 mg/ml
Coccidioïdomycose 0,25-1 mg/ml
Histoplasmose 0,01-2 mg/ml
cryptocoque
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N Posaconazole Fluconazole Itraconazole Voriconazole amphotéricine
MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90
A fumigatus
AMB R
ITZ R
VOR R
15 NA 0,25 NA NA 0,5 NA 1 NA 8
25 NA 0,5 NA NA 16 NA 1 NA 0,5
12 NA 0,5 NA NA 0,5 NA 8 NA 0,5
C species
12
C glabrata 18 1 2 8 64 1 4 0,25 2 1 1
18
C krusei 9 0,5 1 32 64 1 1 0,25 0,5 1 2
C guilliermodii 26 0,25 1 4 32 0,5 4 0,063 8 0,5 1
16
C dubliniensis 4 0,031 0,125 0,25 32 0,063 0,5 0,016 0,125 0,5 1
Zygomycètes
TOUS 86 0,5 4 NA 1 32 16 128 0,25 2
Rhizopus 32 1 8 NA 4 32 16 128 1 2
Mucor 18 1 16 NA 2 32 64 128 0,25 1
Absidia 16 0,125 0,25 NA 0,125 0,5 16 128 0,25 0,5
Activité contre isolats résistants aux autres antifongiques
Lancet infectious disease 2005
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Posaconazole : pharmacologie
2 administrations par jour
Biodisponibilité augmente si absorbé avec repas
Si à jeun : 4 x par jour
Bonne pénétration dans tissus vascularisés
½ vie : 15-35h
Métabolisme hépatique++
interactions médicamenteuses :
– Immunosuppresseurs (ciclo-tacro-sirolimus, augmentation de leur
concentration)
– Idem pour IP
– CI avec rifabutine, rifampicine
Pas chez enfant, femme enceinte
Pas d’adaptation si insuffisance rénale
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Lancet infectious disease 2005
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Posaconazole : Résultats cliniques
Aspergillose invasive : essais principaux en «
sauvetage »– Hachem. Cancer 2004; 101: 1594-600
AI : étude rétrospective chez échec
53% de réponse
– Walsh. Blood 2003; 195 a
Essai ouvert chez AI en échec : 107 patients
Réponse 42%
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ICAAC 2005
193 AI échec ou intolérant
Posaconazole vs amphoB lipo+
caspo
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Lancet infectious disease 2005
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Posaconazole : Indications
Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou à
l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces traitements
Prophylaxie des infections fongiques invasives pour patients traités pour une
LAM ou un syndrome myélodysplasique
Prophylaxie des infections fongiques invasives pour patients recevant une
greffe de cellules souches ou sous tt IS forte dose pour une GVH
Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou chez les patients
intolérants à l’amphotéricine B
Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à
l’itraconazole ou chez les patients intolérants à l’itraconazole
Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B, à
l’itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces
médicaments
Candidose oropharyngée chez le patient immuno-déprimé
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Patient Specific Factors:
considerations during treatment
Antifungal Pre-
exposureAnticipated course
Site of
infection/source
control
Sex
Ethnicity
GeographyRenal
function
Weight
Concurrent
Medications
Need for
TDM
Comorbidi
ties
Cost
Duration of
neutropenia, ongoing
sepsis
Increased likelihood of resistance?
Dose adjust triazoles
Dose adjust triazoles;
echinocandins?
P450 interactions
- cyclophosphamide
- vincristine
Local infection rates
PK/PD concerns
QTc, etc
Itraconazole, Voriconazole,
Posaconazole??
CYP2C19
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Isavuconazole
Extended spectrum mould-active triazole
FDA approved for invasive aspergillosis and
mucormycosis
Available in IV and oral formulations
IV and Oral:
372 mg Q8 hr x 6 doses; then 372 mg once daily
(these are equivalent to 200mg isavuconazole)
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Isavuconazonium
sulfate
Isavuconazole
Cleavage product
Water-soluble pro-
drug
Plasma
esterases
CYP3A4 substrate
No effect on CYP2C9 or CYP2C19
Specifically designed to
avoid cyclodextrins in IV
formulation
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Effect of ISA and VOR on CYP substrates
CYP Substrate Isavuconazole Voriconazole
3A4 Midazolam ↑ 2.05-fold ↑ 10.3-fold
Sirolimus ↑ 1.84-fold ↑ 11.0-fold
1A2 Caffeine NCS NCS
2C8 Repaglinide NCS NCS
2C9 Warfarin NCS ↑ 2-fold (PT)
2C19 Omeprazole NCS ↑ 4-fold
2B6 Buproprion ↓ 42% ↑ 1.3-fold
2D6 Dextromethorphan NCS NCS
Isavuconazonium FDA Advisory Committee Briefing Document
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Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole Isavuconaole
Formulation IV/PO PO IV/PO IV/PO IV/PO
TDM No Yes Yes Yes* ?? ND
Oral
bioavailabilit
y
>90% 50% 96% 54% >98%
Food effect None ES ES Food None
Cmax 6.7 1.1 3.0 7.8 7.5
Half-life 30 24 6 25 130
Vd 0.7 11 4.6 250 450L
CSF
penetration50-90% <10% 60% <10% ??
Vitreal
penetration27% 10% 38% 26% ??
Urine
unchanged>80% 1-10% <2% <2% ND
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Invasive AspergillosisA Phase III, Double Blind, Randomized Study to Evaluate Safety and
Efficacy of Isavuconazole Versus Voriconazole for Primary
Treatment of Invasive Fungal Disease Caused by Aspergillus Species
or Other Filamentous Fungi (SECURE study).
Enrolled (n=532)
Randomized (n=527)
Excluded (n=5)
Isavuconazole (n=263)
258 Received drug
Voriconazole (n=263)
258 Received drug
Maertens J et al. ECCMID 2015, Oral presentation: O230a
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Fewer side effects (17% difference; p<0.05) than voriconazole treated patients
Hepatobiliary (9 v 16%; p<0.05)
Skin (33 v 42%; p<0.05) (Rash)
Eye (15 v 26%; p<0.05)
Visual hallucinations (1 v 4%)
Less frequent treatment discontinuation (14 v 23%; p<0.05)
Maertens J et al. ECCMID 2014, Barcelona, Spain.
Non-inferior to voriconazole in treatment
of invasive aspergillosis
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Resistant Isolates - Aspergillus
Triazole-resistant isolates
now described – cavitary disease,
also in azole naïve patients
Specific mutations in CYP51A (azole target)
Specific “hot-spots”: G54, L98, G138, M220,
G448
Over expression of cyp51B
Efflux pumps: cdr1B, atrF
Buied A, et al. J Antimicrob Chemother. 2010 Oct;65(10):2116-8. Fraczek MG, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jul;68(7):1486-96.
Buied A, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Mar;68(3):512-4. Gregson L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(11):5778-5780
M220 variable
G54 Vori and Isa
lower MICs
![Page 55: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021812/5e51ea15b4b97a38c06d35bf/html5/thumbnails/55.jpg)
Mucormycosis
Range of MICs
In vitro – differences than
Thompson GR, Wiederhold NP. Mycopathologia 2010; Nov;170(5):291-313
Luo G, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58(4):2450-2453.
Isavuconazole is as effective as high-dose
L-AMB in improving survival; and reducing
fungal burden in neutropenic mice
![Page 56: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021812/5e51ea15b4b97a38c06d35bf/html5/thumbnails/56.jpg)
Mucormycosis
Open Label Study
(VITAL study)
ISA in patients as:
Primary therapy
Refractory
Intolerant
Hematologic
DM
Transplant
Diverse Mucorales
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Response to therapy:
Primary treatment (n=21)
67% alive at day 42
32% overall success rate at EOT
Refractory (=11)
54% alive at Day 42
36% overall response at EOT
Intolerant (n=5)
60% alive at day 42
20% overall success at EOT
Isavuconazonium FDA Advisory Committee Briefing
Document
![Page 58: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021812/5e51ea15b4b97a38c06d35bf/html5/thumbnails/58.jpg)
Cryptococcus spp
128 C. neoformans and C.
gattii
MIC (<0.015-0.25)
MIC90 0.06
Animal Model of cryptococcal
meningitis
Significant improvement in
survival and fungal burden
Thompson GR, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Jan;53(1):309-11. Espinel-Ingroff A, et al.
Antimicrob Agents Chemother. 2015 Jan;53(1):309-11. Najvar LK et al. ICAAC Washington DC 2014; Poster
M-427.
Group Placebo
Control
ISA
120 mg/kg
ISA
240 mg/kg
FLU
20 mg/kg
FLU
40 mg/kg
Median
Survival
15 days 28 days
*p=0.0002
>30 days
*p=0.0002
>30 days
*p=0.0002
>30 days
*p=0.0022
Percent
Survival
0% 40%
*p=0.0867
70%
*p=0.0031
60%
*p=0.0108
60%
*p=0.0108
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Successful
treatment in
small group of
patients (6/9).
8/9 survived
through day 84
CSF levels?
CNS levels?
Queiroz-Telles F et al. ICAAC 2014. Washington DC
Prolonged half-life (130 hours) offer
advantages over other triazoles?
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Endemic Mycoses
Low MICs for most
endemic fungi
Higher MICs for
Sporothrix
Need CSF data
Thompson GR, Wiederhold NP. Mycopathologia 2010; Nov;170(5):291-313
![Page 61: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021812/5e51ea15b4b97a38c06d35bf/html5/thumbnails/61.jpg)
Parameter Paracoccidioides
(n=10)
Histoplasma
(n=7)
Coccidioides
(n=9)
Blastomyces
(n=3)
Age, median
(range)
42.5 (24-56) 40 (24-69) 43 (22-69) 54 (36-67)
Organ
involvement
Pulmonary 8 (80%) 5 71%) 9 (100%) 3 (300%)
CNS 1 (10%) 1 (14%) -
GI - - -
Liver 1 (10%) 2 (29%) -
Disseminated
7 (70%) 4 (57%) 0 2 (67%)
Thompson GR, et al. ICAAC 2014; Washington DC. Poster M-1775.
A
Successful overall response in 64% of patients with endemic mycoses.
Drug related TEAE in 38% - vomiting, nausea, headache, dizziness,
diarrhea
Encouraging results for larger future studies.
![Page 62: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021812/5e51ea15b4b97a38c06d35bf/html5/thumbnails/62.jpg)
Candidemia
A Phase III, Double-blind, Randomized Study
to Evaluate the Safety and Efficacy of
Isavuconazole Versus Caspofungin Followed
by Voriconazole in the Treatment of
Candidemia and Other Invasive Candida
Infections
Study closed to enrollment
DRC assessment ongoing
![Page 63: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021812/5e51ea15b4b97a38c06d35bf/html5/thumbnails/63.jpg)
Other Difficult pathogens…
Scedosporium - MIC (0.5-8 µg/mL)
Fusarium – MIC (0.25->16 µg/mL)
Exserohilum – MIC (0.5-4 µg/mL)
Trichosporon – MIC (<0.03 – 0.5 µg/mL)
No clinical data available!
Thompson GR, Wiederhold NP. Mycopathologia 2010; Nov;170(5):291-313
![Page 64: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021812/5e51ea15b4b97a38c06d35bf/html5/thumbnails/64.jpg)
Conclusions
Aspergillosis – non-inferior to voriconazole and fewer side effects and treatment discontinuation
Mucormycosis – useful agent!
genus level identification and susceptibility testing now that have choices for these infections
Candidemia trial results forthcoming
Need additional data for endemics and traditionally “difficult” pathogens
![Page 65: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021812/5e51ea15b4b97a38c06d35bf/html5/thumbnails/65.jpg)
14/02/2019
échinocandines
![Page 66: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021812/5e51ea15b4b97a38c06d35bf/html5/thumbnails/66.jpg)
Caspofungine
Lipopeptide
dérivés semi-
synthétique de la
pneumocandine B
– produit naturel de la
fermentation de Glarea
lozoyensis
hydrosoluble
![Page 67: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021812/5e51ea15b4b97a38c06d35bf/html5/thumbnails/67.jpg)
Membrane fongique
Ergostérols membranaires
(1,3) bêta D glucane synthase
Mode d ’actionde la caspofungine
Caspofungine
![Page 68: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021812/5e51ea15b4b97a38c06d35bf/html5/thumbnails/68.jpg)
![Page 69: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021812/5e51ea15b4b97a38c06d35bf/html5/thumbnails/69.jpg)
Caspofungine : Activité in vitro
ASPERGILLUS– A fumigatus
– A flavus
– A niger
– A nidulans
– A terreus
CANDIDA– TOUS– Bémol pour C
parapsilosis
AUTRES– acremonium
– bipolaris
– pseudallescheria
– scedosporium
– blastomyces
– histoplasma
Résistance naturelle– Cryptococcus neoformans
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Caspofungine : Posologies et modalités d ’administration
Perfusion d ’une durée de 1 heure
aucune prémédication
poursuivre à 70 mg/j si poids > 80 kg
Ou si association à RIF, inducteur enzymatique, efavirenz,
DXM, phenitoine, carbamazepine, nevirapine
JOUR 1
70 mg/j
JOUR 2 et suivants
50 mg/j
![Page 71: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021812/5e51ea15b4b97a38c06d35bf/html5/thumbnails/71.jpg)
Caspofungine : Effets secondaires
Chez 17 % des
patients traités – fièvre
– frissons
– nausées
– vomissements
– bouffées vasomotrices
– protéinurie
– hyperéosinophilie
– hypercalcémie
Pas d ’effet secondaire
grave
![Page 72: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021812/5e51ea15b4b97a38c06d35bf/html5/thumbnails/72.jpg)
Caspofungine : Interactions
Molécule associée Recommandations
Amphotéricine B -
Itraconazole -
Mycophénolate mofetil -
Tacrolimus Baisse de 26% de la [tacro]p Ajuster
Ciclosporine Aucune adaptation Surveillance ASAT/ALAT
Efavirenz Nevirapine Rifampicine Dexamethasone Phénytoïne Carbamazepine
Baisse de la [caspo]p Maintenir dose de 70 mg/j
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Caspofungine : Contre-indications
Femmes enceintes
allaitement
insuffisance hépatique
– limiter la dose à 35 mg si insuffisance hépatique modérée
enfant
hypersensibilité à l ’acétate de caspofungine ou à
l ’un des excipients
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Caspofungine : Indications
Aspergillose invasive
– adulte réfractaire ou intolérant à :
amphotéricine B
formulations lipidiques d ’amphotéricine B
et/ou itraconazole
– état réfractaire : aggravation ou absence d ’amélioration
après 7 jours de traitement
Candidose systémique
Tt empirique si agranulocytose fébrile
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![Page 76: Les traitements ANTIFONGIQUES - Infectiologie...Augmentation des infections fongiques sévères immunodéprimés… 10% des infections nosocomiales Candidémies x 2 en 10 ans, FR :](https://reader031.vdocuments.site/reader031/viewer/2022021812/5e51ea15b4b97a38c06d35bf/html5/thumbnails/76.jpg)
INTERACTIONS
Amphotéricine B
Abelcett Ambisome Caspofungine Voriconazole
+/-
Produits néphrotoxiques
Très peu
Produits néphrotoxiques
Très peu
Produits néphrotoxiques
++
tacrolimus
ciclosporine
inducteur enzymatique
(efavirenz, nevirapine, RFP, DXM, phénitoïne, carbamazépine)
+++
IS (cellcept, tacrolimus, ciclosporine, sirolimus)
Inducteurs enzymatiques
macrolide
cimétidine
ATC
Cisapride
DHE
NNRTI
IP
Phénobarbital
Quinidine
Terfénadine
astémizole
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14/02/2019
AnidulafungineEcalta®
Pfizer
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Échinocandine semi-synthétique
– Lipopeptide secrété à partir d’Aspergillus nidulans
Inhibiteur sélectif de la b-1,3-D glucane synthase
– Enzyme spécifique des cellules fongiques
– Inhibe synthèse de la b-1, 3-D glucane, constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique
Fungicide contre Candida sp
Actif contre les sites de prolifération cellulaire activé des filaments mycéliens d’Aspergillus fumigatus
AMM : 20 septembre 2007
Ecalta® : Caractéristiques
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Ecalta® : en clinique
Traitement des candidoses invasives chez l’adulte non neutropénique– Dose de charge 200 mg IVL
– Puis 100 mg/j IVL
– Durée : 14 j au moins après la dernière hémoculture positive
Particularités d’administration– Après reconstitution, diluer au tiers puis PSE sur 1 heure
– Pas d’adaptation chez l’insuffisant hépatique, l’insuffisant rénal et y compris en dialyse
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Ecalta® :
Deux études de phase III
– Une comparative vs fluconazole : NEJM
– Une étude non comparative
33 patients avec candidose sévère (y compris c krusei,
tt antérieur..)
Une étude de phase I
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Étude multi-centrique, randomisée, en double aveugle, de non infériorité
245 patients avec une candidémie ou candidose invasive
– 89% de candidémies
– C albicans 62%
– 3% patients neutropéniques
– 127 Anidulafungine (200 J1-100 mg) versus 118 fluconazole (800 J1-400 mg)
– Efficacité 75,6% vs 61,1% p=0,01
– DC 23% vs 31%
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Résultats cliniques
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Ecalta® : Tolérance
Sur les 3 études : 204 patients traités à 100 mg /j pdt en moyenne 13,5j
Commercialisé aux USA sous le nom d’eraxis depuis avril 2006
– Évènements indésirables d’intensité légère à modéréeRéactions liées à la perfusion
– Bouffées vasomotrices 2,3%
– Prurit 2,3%
– Eruption cutanée (1,5%) et urticaire (0,8%)
Hypokaliémie 3,1%
Diarrhées 3,1%
Cytolyse 2,3%
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Ecalta® : Conclusion
Même si données microbiologiques
semblent intéressantes
Pas de démonstration de l’efficacité dans
candidose très sévère ou à germes
résistants
Pas de démonstration si endocardite,
méningite, ostéomyélite
ASMR V
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Ecalta® : conclusion
À priori: mêmes indications que caspofungine
Mais pas d’AMM si neutropénie
Spectre fait attendre efficacité sur tous les Candida
non albicans mais données cliniques insuffisantes
Comparable caspofungine sur c parapsilosis
Pas de données chez enfants ou pdt grossesse
Peu d’effets indésirables
Pas d’interaction
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14/02/2019
Micafungine-mycamine®
AMM récente
Astellas
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ICAAC 2004
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Commission transparence : Indications
Micamine® est un nouvel antifongique de la classe des échinocandines indiqué pour :
Adulte, adolescent ≥ 16 ans et personnes âgées :
- Traitement de la candidose invasive.
- Traitement de la candidose œsophagienne si traitement intraveineux approprié.
- Prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/μl) pendant au moins 10 jours.
Enfant (y compris nouveau-né) et adolescent < 16 ans :
- Traitement de la candidose invasive.
- Prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/μl) pendant au moins 10 jours.
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Dans le traitement des candidémies/candidoses invasives
comparable à amphotéricine B liposomale (Ambisome®) et à caspofungine
quel que soit le statut neutropénique initial des patients
et quelle que soit l’espèce de Candida à l’origine de l’infection.
cette efficacité a été démontrée :dans des populations de patients réfractaires
sur les espèces de Candida connues comme résistantes au fluconazole (C.Krusei, C.glabatra).
sur des espèces de Candida (C.parapsilosis et C.tropicalis) dont les infections sont réputées être plus graves.
profil de tolérance similaire à celui de la caspofungine et meilleur que celui d’Ambisome®, notamment en ce qui concerne la fonction rénale, les réactions associées à la perfusion et lestroubles électrolytiques.
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Dans le traitement de la candidose œsophagienne
aussi efficace que le fluconazole, avec
des taux similaires de guérison
endoscopique, résolution clinique de
l’infection, incidence de rechute, et
présente un profil de tolérance
comparable.
Attention effet dose
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Candidose invasive
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115 sites
537 candidoses invasives
Efficacité équivalente
Toxicité moindre que Amph B lip
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Phase III rando
882 patients (adultes et
enfants
50 mg mica vs 400 mg
fluco
Fluco mieux que muca
P 0,03
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Dans la prévention des infections à Candida
chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/μl) pendant au moins 10 jours
l’efficacité de micafungine a été significativement supérieure (p=0,03) à celle du fluconazole dans la prévention des infections fongiques prouvées probables ou suspectées au cours du traitement et pendant la période de suivi.
La tolérance de la micafungine a été comparable à celle du fluconazole, sans interaction notamment avec la ciclosporine.
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Transparence : posologie
Indication Poids corporel
> 40 kg
Poids corporel
≤ 40 kg
Traitement de la candidose
invasive100 mg/jour* 2 mg/kg/jour*
Traitement de la candidose
œsophagienne150 mg/jour 3 mg/kg/jour
Prévention des infections à
Candida50 mg/jour 1 mg/kg/jour
•Si la réponse au traitement est insuffisante, par exemple en cas de persistance de cultures positives ou en
l’absence d’amélioration du tableau clinique,
•la posologie peut être augmentée à 200 mg/jour chez les patients dont le poids est > 40 kg ou à 4 mg/kg/jour chez
les patients dont le poids est ≤ 40 kg.
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Transparence : effets secondaires
FOIE Micafungine
N=264
Ensemble 30 (11,4)
LFT anormal 11 (4,2)
Bilirubinémie 8 (3,0)
Augmentation des SGOT 7 (2,7)
Augmentation de l’AP 6 (2,3)
Augmentation de la SGPT 5 (1,9)
Insuffisance hépatique 2 (0,8)
Altération du foie 2 (0,8)
Augmentation de la GGT 1 (0,4)
Micafungine
(n=264)
EI liés aux traitements
Total EI 43,2%
EIG 4,2%
EI entraînant un arrêt prématuré du
traitement
4,9%
EI hépatiques 11,4%
EI rénaux 4,9% *
Élévation de la créatininémie 1,9%
Troubles hydroélectrolytiques 8.7%*
EI liés à la perfusion 17% *
EI de type allergique 4,2%
Étude pré-clinique chez le rat
Risque de développer tumeur et FHA
(foyers d’altération hépatocytaire)
après 3 mois de tt
La décision d'utiliser Mycamine doit tenir compte du
risque potentiel de développement de tumeurs
hépatiques (cf Mises en garde et Précautions
d'emploi). Ainsi, Mycamine ne doit être utilisée que
si l'administration d'autres antifongiques n'est pas
appropriée.
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28. Combination antifungal therapy with voriconazole and an
echinocandin may be considered in select patients with documented
IPA (weak recommendation; moderate-quality evidence).
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Resistance aux antifongiques
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Détermination de la résistance
Concentration critiques (EUCAST/CLSI)
méthodes de réferences
Test commercialisés (E test, YeastOne,
Vitek..)
Pas de détermination pour espèces rares
(levures, filamenteux)
Standardisation et difficultés techniques
liées
– À l’antifongique (Caspofungine)
– A l’espèce ( C glabrata)
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Mécanismes (1)
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Mécanismes (2)
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Resistance aux azole
Levures:
– C glabrata, C Krusei
– ARTEMIS-CANDIPOP: CG augmentation des
candidoses invasives 18% à 25% en 10ans et
augmentation de la R au fluconazole 11, 9% r
au fluco, idem C tropicalis
– C auris
– R acquise sous pression antifongique
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Aspergillus
Prophylaxie et longue durée de traitement
Fongicides agricoles 3,2% souches R (20%
des marchés europeens)
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R aux echinocandines
Mutation gène FKS (glucan synthase)
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