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Les Leishmanioses viscérales humaines
Professeur Pierre Marty MD, PhD
Centre Hospitalier Universitaire Unité Inserm 895
Faculté de Médecine de Nice
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Répartition géographique
88 pays, Prévalence: 12 millions, Incidence: 2 millions (LC 1.5 M, LV 0.5 M) 7 pays = 90% des LC: Algérie, Afghanistan, Arabie Saoudite, Syrie, Iran, Brésil, Pérou 5 pays = 90% des LV: Inde, Bangladesh, Népal, Soudan, Brésil
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Les Phlébotomes • Répartition géographique
– Zones tropicales et tempérées chaudes • Bassin Méditerranéen
– Hivernage au stade larvaire – Adultes à la belle saison avril à octobre
• Diptères – Minuscules (2 à 5 mm) – Jaunâtres, bossus – Ailes velues dressées en V
• Femelle seule hématophage – Activité vespéro-nocturne
• Œufs, larves, nymphes – sol des gîtes de repos (recoins humides
ombragés, terriers, barbacanes…)
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Amastigote
Promastigote 15 à 25 µm chez le phlébotome
Amastigote 2 à 6 µm
chez les mammifères
Parasitologie
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Leishmanioses viscérales (LV) -LV zoonotique (LVZ) due à L.infantum moins de 10% des cas mondiaux réservoir: le chien sporadique en Chine, Amérique latine (Brésil+++), Bassin méditerranéen -LV anthroponotique (LVA) due à L.donovani plus de 90% des cas mondiaux réservoir: l’homme, c’est le Kala Azar épidémique au Soudan, en Ethiopie, en Inde, au Népal, au Bangladesh
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1903: William Leishman and Charles Donovan
Sir William Boog Leishman (1865-1926) Chirurgien militaire Ecossais
Découvre en 1900 le parasite dans des frottis de rate d’un soldat mort de fièvre
à Dum-Dum en Inde
Charles Donovan (1863-1951) Médecin militaire Irlandais Identifie le même parasite
dans un biopsie de rate
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Charles Nicolle (Prix Nobel de Médecine 1928)
Charles Nicolle (1866-1936) Médecin Français
Directeur Institut Pasteur de Tunis décrit Leishmania infantum
démontre que le Chien est réservoir
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Distribution géographique des leishmanioses viscérales
++++
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INDE
300 000 cas dans l’Etat du Bihar entre 1977 et 1980 avec 2% de mortalité. En 1992, 77 000 cas avec plus d’un millier de morts. Actuellement, environ 200 000 nouveaux cas par an à la frontière du Bengladesh et du Népal Actuellement la moitié des cas mondiaux sont en Inde et 90% des cas indiens sont dans l’état du Bihar Problème majeure: croissance de la résistance aux médicaments
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Le Kala Azar en Inde
Quatre états du Nord-Est surtout concernés par une leishmaniose épidémique sans réservoir animal
BIHAR UTTAR PRADESH
WEST BENGAL JHARKHAND
Leishmania donovani
Phlebotomus argentipes
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Leishmanioses viscérales (LV) INDE
Transmission à l’intérieur des habitations par Phlebotomus argentipes qui pique surtout entre 20h et 1h
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NEPAL et BANGLADESH
• Prolongation du Foyer Indien • Népal: 2000 cas par an • Bangladesh: 9000 cas par an • Leishmania donovani • Phlebotomus argentipes
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SOUDAN 100 à 200 000 morts
entre 1989 et 1994 Actuellement 20 000
cas par an dans la région frontalière avec l’Ethiopie
L. donovani P. orientalis
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SOUDAN
Région Ouest du Haut Nil
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ORIGINES ET DYNAMIQUE DE L’EPIDEMIE
Introduction de L. donovani
par les soldats ?
Migration des populations civiles
Dénutrition
Populations non immunes
Dégradation du système sanitaire
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BRESIL environ 4 à 5000 cas de LVZ/an souvent en relation avec la malnutrition pédiatrique CHINE LVZ et LVA environ 400 cas par an notifiés dont 98% dans 3 provinces (Xinjuang, Gansu et Sichuan) (Wang et al, 2012)
MAGHREB quelques centaines de cas par an 95% de formes classiques (enfants de moins de 5 ans) Tunisie: 100 cas par an (Aoun et al 2009)
Maroc: plusieurs dizaines de cas par an (Zougaghi et al 2009)
Algérie: plusieurs centaines de cas par an, la Kabylie constitue la principale région d’endémie
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EUROPE MEDITERRANEENNE
environ 2500 cas de co-infections avec le VIH cumulés à partir du milieu des années 1980 nette régression de ces cas de co-infections depuis l’instauration de la trithérapie hautement active
MAIS augmentation des cas chez les transplantés d’organes du fait de l’immunodépression émergence des cas chez des patients présentant des maladies autoimmunes et des traitements anti- TNF (Xynos et al 2009)
Estimation: environ 700 cas de LV autochtone par an en Europe
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Leishmanioses viscérales (LV) Epidémiologie
Les formes amastigotes présentes dans les cellules mononucléées de l’hôte vertébré sont prélevées lors du repas sanguin du phlébotome puis transformées en formes promastigotes dans le tube digestif de l’insecte puis inoculées à un nouvel hôte. Chez l’ homme l’expression de la maladie dépend de
facteurs favorisants: -prédisposition génétique -immunodépression acquise ou iatrogène -quantité de parasites inoculés -virulence de la souche
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Leishmanioses viscérales (LV) Clinique
LVZ classique (jeune enfant) fièvre irrégulière, pâleur, splénomégalie LVZ de l’adulte triade moins constante et immunodépression permanente dans un cas sur deux LVA (tous les âges) triade quasi constante avec adénopathies et macules noirâtres ou bistres (kala azar)
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La Leishmaniose Méditerranéenne à L. infantum
• Maladie commune à l’homme et au chien – Chien réservoir de parasite (environ100 cas
canins pour 1 cas humain) • Chez l’homme:
– Beaucoup de porteurs asymptomatiques (10 à 30% de la population sur les collines niçoises)
– Expression clinique conditionnée par le « terrain »
PARASITE OPPORTUNISTE
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Leishmanioses Viscérales cliniques
Formes subcliniques
Formes asymptomatiques
Leishmaniose viscérale humaine (L. infantum / L. chagasi)
Tests de détection ?
Immunodépression ?
Transmission par les donneurs de sang ?
Profil immunologique ?
Facteurs de risques ?
Réservoir ?
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Leishmaniose canine: aspects cliniques
Photo J.A. Rioux
Photo J.P. Dedet
Photo J.P. Dedet
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La Leishmaniose Méditerranéenne à L. infantum
Le portage asymptomatique +++
Les expressions cliniques
La leishmaniose cutanée
La leishmaniose viscérale
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La Leishmaniose Méditerranéenne à L. infantum
Notion de séjour en zone d’endémie Incubation de quelques semaines à plusieurs années, voire infinie
Présentation clinique de la LV
Triade évocatrice mais d’installation progressive Fièvre « folle » Pâleur cireuse Splénomégalie (+/- hépatomégalie)
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Sans traitement évolution vers la cachexie
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PKDL = Post Kala-Azar Dermal Leishmaniasis Leishmania donovani
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Leishmanioses viscérales (LV) Biologie
Signes d’orientation: anémie, leuconeutropénie, thrombopénie syndrome inflammatoire Sérologie: forte présomption par la recherche d’anticorps intérêt des tests rapides (RDT) pour le terrain nouveau: recherche d’antigène dans les urines
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DiaMed-IT LEISH
Test sérologique de terrain (détection d’anticorps contre antigène rK39)
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Leishmanioses viscérales (LV) Biologie
DIAGNOSTIC DE CERTITUDE VISUALISATION DES FORMES
AMASTIGOTES -prélèvement de moelle osseuse: gold standard -ponction splénique chez les anglo-saxons -intérêt du sang périphérique chez les immunodéprimés (après concentration du sang)
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Amastigotes (Coloration MGG, x1000) Photo M.E. Bougnoux
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Leishmanioses viscérales (LV) Biologie
DIAGNOSTIC DE CERTITUDE
DIAGNOSTIC MOLECULAIRE (PCR) prélèvement de moelle osseuse ou de sang périphérique ou de sérum INTERET: suivi post-thérapeutique et études épidémiologiques sur le portage asymptomatique
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La Leishmaniose Méditerranéenne à L. infantum
• Actions sur le réservoir : – Dépister et traiter les chiens atteints – Vaccin récent (CaniLeish Virbac)
Quelles mesures prophylactiques?
• Actions sur le vecteur : •Insecticides intra et péridomiciliaires •Colliers insecticides pour les chiens •« Repellents » Photo J.A. Rioux
Photo J.P. Dedet Photo J.P. Dedet
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La Leishmaniose Méditerranéenne à L. infantum
Formes cutanées à L. infantum
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La leishmaniose viscérale en France 30-40 cas humains par an reliés à une immunodépression retrouvée dans 60 à 70% des cas (jeunes enfants, VIH, Hémopathies, transplantations d’organe , grand âge)
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ESPAGNE
ITALIE Atlantique
Méditerranée
Marseille Marseille
Nice Nice Montpellier Montpellier
Pyrénées-Orientales Cévennes Provence Alpes-Maritimes Corse
Zones d ’endémie de leishmaniose en France
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LV Alpes-Maritimes, France, 1975-2011
Les cas pédiatriques représentent 30% des cas
Leishmanioses Viscérales autochtones dans les Alpes-Maritimes 1975-2011
0
5
10
15
20
1979
1980
1981
1982
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
ADULTES VIH POSITIFS
ADULTES VIH NEGATIFS
ENFANTS
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LA CO-INFECTION Leishmania/VIH EN EUROPE
Système de surveillance OMS mis en place en 1994 28 institutions
Plus de 2500 co-infections depuis 1990
Desjeux et al, 2001 WHO/LEISH/2000.42
1990-1998
965 cas
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CO-INFECTION LV-VIH
Incidence 100 à 1000 fois supérieure/population générale Régression depuis les trithérapies 0.2 versus 0.04 pour 100 personne/année Rosenthal et al, AIDS 2001
Immunodéficit profond (CD4< 200/mm3)
Viscéralisation de zymodèmes dermotropes, découverte de nouveaux zymodèmes LV de Primoinfection ou de Réactivation (opportuniste) Nette diminution des cas avec la trithérapie
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Comparaison LV Non VIH - LV VIH+
F
P S 43%
9%
CO-INFECTE
Rosenthal et al, CID 2000
LOCALISATIONS ATYPIQUES, DISSEMINATION Tube digestif, poumon, peau, … Fréquentes (>30%) et corrélées au déficit immunitaire Symptomatiques & révélatrices
Fièvre Splénomégalie Pâleur Anémie Leucopénie Thrombopénie
« IMMUNOCOMPETENT »
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NOUVEAUX MODES DE TRANSMISSION DE Leishmania infantum
Cycle zoonotique
Cycle anthroponotique artificiel
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La Leishmaniose Viscérale Méditerranéenne à L. infantum
Le Classique
Antimoniate de Méglumine (Glucantime®): 60 mg/kg/j pendant 28 j; une injection IM/j Toxicité pancréatique, cardiaque et neurologique Hospitalisation conseillée
Schémas Thérapeutiques
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La Leishmaniose Viscérale
Le Moderne Amphotéricine B liposomale (AmBisome®)
3 mg/kg/j pendant 5 j + 1 rappel à J10 perfusion d’1 h30 Toxicité rénale Avantages des liposomes Nouveau schéma: 10 mg/kg/j pendant 2 jours
Médecins Sans Frontières en Inde AmBisome 5mg/kg J0, J1, J4, J9
Schémas Thérapeutiques
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Antimoniés Pentavalents
Résistance primaire •Monde~ 1% de tous les cas de LV •Nord Bihar ~ 65% de tous les nouveaux cas •Résistance émergente au Sud-Est du Népal •Risque de développement au Soudan
Cycle anthroponotique Forte densité parasites PKDL Transmission intense Traitement inadéquate Utilisation d’une monothérapie
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La Leishmaniose Viscérale
Différence de coût (*)
Glucantime ® versus AmBisome® Produit 250 euros 5000 euros Hospit. 14000 euros 2800 euros Total 14250 euros 7800 euros * pour un individu de 60kg
Schémas Thérapeutiques
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La Leishmaniose Viscérale
Le Futur mais attention aux résitances Miltéfosine (Impavido®)
2,5 mg/kg/j pendant 28 j le premier antileishmanien per os Toxicité digestive Contre-indiqué en cas de grossesse
Schémas Thérapeutiques
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La Leishmaniose Viscérale
Le Revenant Aminosidine (Paromomycine)
Utilisé avec succès en association avec les antimoniés (réduction du temps de traitement)
Récemment utilisé avant succès en monothérapie en première ligne au Bihar
16 à 20 mg/kg/j pendant 21 j Très peu coûteux: 10-20 dollars au total
Schémas Thérapeutiques
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La Leishmaniose Viscérale
Tout récemment, association
AmBisome 5mg/kg un seul jour
+ Miltefosine 2,5mg/kg pendant 7 jours
plus de 95% de guérison
Schémas Thérapeutiques
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Photo J.A. Rioux
Photo: A Izri