les hyperglycinémies - sfeim...hyperglycinemie sans cetose a revelation neonatale confirmation...
TRANSCRIPT
30122013
1
Les hyperglycineacutemies
Pascale de Lonlay Chris Ottolenghi Florence Habarou
Necker
Ceacutecile Acquaviva
Lyon
laquo Nos raquo cliniciens et neurologues
SFEIM 18 novembre 2013
Ma M E A METABOLISME DE LA GLYCINE
Serine hydroxymeacutethyl- transfeacuterase (SHMT)
GLYCINE
serine
Choline threacuteonine OH Pro
Systegraveme de clivage de la glycine (GCS)
CO2 NH3 serine
THF
MTHF
MTHF
THF
Alimentation glucose glutamate
Proteacuteines (collagegravene eacutelastine) hegraveme heacutemoglobine noyau purine creacuteatine glutathion rocircle dans deacutetoxification
Neuromeacutediateur inhibiteur
Epigeacuteneacutetique
Synthegravese
Utilisation
Catabolisme
(SHMT)
SYSTEME DE CLIVAGE DE LA GLYCINE (1)
Phosphate de pyridoxal
Wang W Wu Z Dai Z Yang Y Wang J Wu G Amino Acids 2013 Sep45(3)463-77 Glycine metabolism in animals and humans implications for nutrition and health
bull Proteacuteine P reacuteaction de deacutecarboxylation co-substrat proteacuteine H cofacteur phosphate de pyridoxal homodimegravere gegravene GLDC bull Proteacuteine H monomegravere liaison covalente agrave lrsquoacide lipoiumlque gegravene GCSH bull Proteacuteine T monomegravere aminomeacutethyltransfeacuterase gegravene AMT bull Proteacuteine L dihydrolipoamide deshydrogeacutenase = proteacuteine E3 commune agrave PDH 2cetoglutarateDH BCKDH reacuteoxydation du lipoate reacuteduit coupleacute agrave la proteacuteine H gegravene DLD
SYSTEME DE CLIVAGE DE LA GLYCINE (2)
LES HYPERGLYCINEMIES eacutetiologies (1)
1- Anomalies du catabolisme de la glycine via le GCS
- Deacuteficit primitif drsquoune des 4 sous uniteacutes du GCS
- Proteacuteine P
- Proteacuteine T hyperglycineacutemie sans ceacutetose (NKH)
- Proteacuteine H
- Proteacuteine L deacuteficit combineacute GCS PDH αKGDH BCKDH
- Anomalies de la voie de synthegravese des cofacteurs
- Acide lipoique NFU1 BOLA3 IBA57 hellip
- Phosphate de pyridoxal PNPO
- Inhibition secondaire du GCS heacutepatique
- Deacuteriveacutes -CoA des AAR aciduries organiques
- Meacutedicaments valproate hellip
LES HYPERGLYCINEMIES eacutetiologies (2)
2- Sans anomalie du catabolisme de la glycine
- Apports exogegravenes excipient de certains meacutedicaments
- Deacutenutrition richesse en glycine du collagegravene
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2
Ilyes
bull Nouveau-neacute
bull Hypotonie massive tr respiratoires
bull Myoclonies permanentes
EEG
Ratio Glycine LCRPlasma = 013 (VU lt 004)
BILAN CAA plasma + LCR
bull Glycine urinaire =3 728 mmolmol creacuteat (N lt 1098 mmolmol creacuteat) bull CAO normale
HYPERGLYCINEMIE SANS CETOSE A REVELATION NEONATALE
Confirmation diagnostique
bull Mesure de lrsquoactiviteacute GCS dans le foie
bull Etude des gegravenes GLDC et AMT ndash GLDC absence de mutation
ndash AMT bull heacuteteacuterozygote composite
bull c2TgtC (pMet1)c793CgtA (pArg265Ser)
GL
bull Retard psychomoteur bull Quelques crises convulsives aspeacutecifiques pdt fiegravevre bull IRM non speacutecifique bull EEG subnormal bull CAA plasma
ndash Glycine 300 microM (N 150-300) ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline
bull gt Suspicion diagnostique Quel examen
bull LCR ndash Glycine 25 microM (N 16-25) ndash Autrs AA Nx
bull Gly CSFPlasma 0083
NKH tardive
bull Gly parfois eacuteleveacutee que dans le LCR
bull On les rate quand on parle de cause meacutedicamenteuse
bull LCR
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Famille R
Meacutemoire DIU R Quinard 2009
bull 3 enfants Anthony (6 ans) Victoire (4 ans) et Greacutegory (3 ans)
bull Anthony + Victoire consultation pour retard psychomoteur bilan CAA
Gly plasma (VU lt 350)
CAO Gly plasma (VU lt350)
Gly LCR (VU lt10)
LCRplasma (Nlt004)
Anthony 468 Deacuteriveacutes acylgycines
614 25 004
Victoire 443 608 28 0046
Confirmation diagnostique eacutetude geacuteneacutetique mutation homozygote (pArg22Cys) dans le gegravene AMT
Suspicion NKH agrave reacuteveacutelation tardive
NKH expeacuterience Lyon - eacutetude de 218 patients
Depuis 1986 218 patients (214 familles) avec NKH confirmeacutee par eacutetude enzymatique etou moleacuteculaire
NKH expeacuterience Lyon - eacutetude de 218 patients
6 patients AMT 3 patients GLDC
35 AMT 65 GLDC
NKH expeacuterience Lyon - eacutetude de 218 patients
bull Tous les patients ont bull Soit une augmentation de la glycine dans le LCR bull Soit une augmentation du ratio Gly LCR Gly plasma
bull Geacutenotypage
bull AMT 2 allegraveles identifieacutes pour tous les patients bull GLDC 4 patients 77 ndash 1 seul allegravele identifieacute
bull Mesure de lrsquoactiviteacute GCS
bull Activiteacute reacutesiduelle eacuteleveacutee plutocirct AMT mais pas exclusivement
bull Diagnostic preacutenatal bull Privileacutegier la geacuteneacutetique +++ bull Sinon possibiliteacute de mesure de lrsquoactiviteacute du GCS dans les villositeacutes choriales
(non cultiveacutees) mais bull parmi 194 DPN 3 fœtus atteints avaient une activiteacute GCS normale dans
les villositeacutes choriales bull entre 15 et 25 drsquoactiviteacute reacutesiduelle impossible de conclure
Marion
bull 1egravere enfant deacuteveloppement psychomoteur normal jusqursquoagrave 14 ms
bull 1er eacutepisode de reacutegression psychomotrice progressive
ndash 5 ms Perte de la station debout puis assise contexte de vomissement et de deacuteshydratation
ndash Hypotonie axiale teacutetrapareacutesie spastique syndrome extrapyramidal avec opisthotonos syndrome douloureux
ndash Lactateacutemie 27 mmolL cytolyse heacutepatique HTAP reacuteversible sous traitement
bull 2e eacutepisodes acidose meacutetabolique
ndash 18 mois eacutepisode feacutebrile deacuteficit moteur transitoire du MS droit lactateacutemie 69 mmolL hypoglyceacutemie 26 mmolL syndrome douloureux aigu
Bicarbonateacutemie 15 mmolL
LactatePyruvate sang et LCR normaux
IRM ceacutereacutebrale
leucodystrophie kystique peacuteriventriculaire et du corps calleux progressive
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CAAs
Glycine Sang 1178 micromolL (Nlt 264 micromolL) ndash reste normal
Urine 3395 micromolmmol de creacuteatinine (Nlt 356 micromolmmol de creacuteatinine)
LCR 20 micromolL (Nlt10)
Gly CSFPlasma 0017
Diagnostic
Clinique laquo eacutenergeacutetique raquo mecircme sans hyperlactateacutemie (sauf qd deacutecompensation)
+ Hyperglycineacutemie
= deacuteficit voie de synthegravese de lrsquoacide lipoique
Schonauer et al J Biol Chem 2009
Cameron et al Am J Hum Genet 2011
LIA
S
Deacuteficit de synthegravese drsquoacide lipoiumlque
Mayr JA AJHG 2011
Navarro-Sastre A AJHG 2011
Clinique laquo eacutenergeacutetique raquo mecircme sans hyperlactateacutemie (sauf qd deacutecompensation)
+ Hyperglycineacutemie
= deacuteficit voie de synthegravese de lrsquoacide lipoique
Doser PDH LIAS Lipoic acid synthetase PMR ataxia hypotonia NFU1 (Fe-S) clusters regression cystic leucodystrophy pulmonary hypertension failure to thrive BOLA3 (Fe-S) clusters neonatal encephalopathy cardiomyopathy fatal CI + CII deficiency+ PDH IBA57 (mai 2013) un ds notre groupehellip
0
1
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5
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Lacta
teacutemie
(mm
olL
)
Lactatepyruvate
0
5
10
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20
25
30
Rapp
ort la
ctate
pyru
vate
Pyruvate
0
005
01
015
02
025
Pyru
viceacutem
ie (m
molL
)
bis Clinique
ndash Retard de croissance staturo-pondeacuteral
ndash Convulsions heacutemicorporelles
ndash Hypotonie majeure (axiale et peacuteripheacuterique)
ndash Agrave 3 mois Deacutecompensation cardiaque droite
rarrEchographie cardiaque HTAP
ndash LBA Pneumocystis jiroveci
ndash Deacutegradation progressive de lrsquoeacutetat clinique (neurologique +++)
ndash La patiente deacutecegravede agrave 3 mois frac12 deacutefaillance multivisceacuterale
Patiente Toulouse (Netter Roche Sabourdy Vianey-Saban Boutron)
bull Lactates 111 mmolL (05 ndash 2) bull Hyponatreacutemie agrave 115 mmolL (135 - 145)
bull TGO 84 et TGP 98
bull Hyperglyceacutemie 11 mmolL (lt 55)
bull Hyperammonieacutemie 106 (21 ndash 50 μmolL)
bull Chromatographie des acides organiques (Bron Dr Vianey)
ndash Absence de corps ceacutetoniques
ndash Eleacutevation des intermeacutediaires du cycle de Krebs et 2-ceacutetoadipate
bull Chromatographie des acides amineacutes plasmatiques et urinaires
ndash Glycine plasmatique 1591micromolL (N 155 ndash 275)
ndash Glycine urinaire 1113 micromolmmol de creacuteatininurie (N 210 ndash 743)
ndash Acide 2-aminoadipique plasmatique 71 micromolL
bull Activiteacute PDHc lt 200 pmolminmg de prot (normale 1300 agrave 3000)
bull Western Blot deacuteficit de lipoylation
bull Mutations NFU1 c629GgtT (pC210F) et c622GgtT (pG208C)
Biologie
Patiente Toulouse ( Netter Roche Sabourdy Vianey-Saban Boutron)
H (GCS)
Apo-PDH aKGDH+- BKDH
free AMP-lipoate LIPT1
LIPT1
NFU1BOLA3IBA57 LIPT2
octanoyl- H
lipoyl-H
Lipoyl-PDH aKGDH+- BKDH
LIAS
LIPT1 attachement ac lipoique aux diffeacuterents complexes Mais pas drsquohyperglycineacutemie Deux patients (A Ribes SSEIM 2013 (article accepteacute) et LV A Boutron et P de Lonlay) Liam 2 substitutions heacuteteacuterozygotes Au niveau du cDNA c535AgtG au niveau proteacuteique pThr179Ala Au niveau du cDNA c875CgtG au niveau proteacuteique pSer292X Donc meacutetabolisme de lrsquoacide lipoique pas toujours hyperglycineacutemie
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Pyruvate
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Pyru
viceacute
mie
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Lactate
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Lact
ateacutem
ie (m
mol
l)
Rapport lactatepyruvate
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Rapp
ort l
acta
tep
yruv
ate
Liam V Dosage PDH
bull Neacute agrave 34 SA PN = 22 kg
bull Parents consanguins
bull Degraves la naissance enceacutephalopathie myoclonique + deacutetresse respiratoire
Djibril D
Patient RDB (JF Benoist)
plasma
(micromolL) VU
(micromolL) LCR
(micromolL) VU
(micromolL) ac aspartique 18 7-15 3 0-10 threacuteonine 242 69-157 90 12-74 serine 208 125-205 57 20-70 asparagine 16 36-62 6 4-18 ac glutamique 97 36-82 lt5 1-48 glutamine 394 433-619 358 352-885 glycine 603 226-304 27 1-16 alanine 267 240-396 34 6-47 citrulline 12 oct-22 0 0-25 valine 166 148-294 20 4-31 cystine 22 77-110 methionine 31 17-29 5 0-8 isoleucine 44 42-82 4 3-15 leucine 137 88-122 20 6-23 tyrosine 108 39-77 26 5-24 ornithine 72 31-96 11 3-14 lysine 174 145-205 31 12-37 histidine 60 57-91 0 5-24 arginine 50 61-103 12 5-30 proline 350 137-209
LCRplasma = 004
Patient RDB (JF Benoist)
CAA plasma + LCR
Diagnostic deacuteficit en PNPO = pyridox(am)ine 5rsquo-phosphate oxydase anomalie de la synthegravese du phosphate de pyridoxal = cofacteur de
ndash du GCS (sous-uniteacute P) glycine
ndash de la threacuteonine hydratase threacuteonine
ndash de lrsquoAADC (deacutecarboxylase des acides amineacutes aromatiques) acide vanillactique
bull Traitement ameacutelioration avec PLP IV
bull Confirmation diagnostique 1 mutation homozygote dans le gegravene PNPO
Patient RDB (JF Benoist)
Djibril D Djawida
J7 hypotonie axiale peu reacuteactif treacutemulations petite
hypertonie peacuteripheacuterique Bicarbonates 12 mmolL
pH 736 Lactate 49 mM
pCo2 24 NH3 1850 microM
RA 136 Ceacutetonurie +++
BD - 10
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Djawida
CAA plasma + urine
Acideacutemie propionique
bull LCR ndash Glycine 25 microM (N 16-25) Gly CSFPlasma 0031
ndash Autrs AA Nx
bull Bilan meacutetabolique de base CAOu
Denis K
bull Discret retard psycho-moteur
bull Arrive pour EMC
bull Suivi depuis lrsquoacircge de 1 an pour convulsions feacutebriles reacutepeacuteteacutees
bull IRM peu speacutecifique
bull CAA plasma ndash Glycine 600 microM (N 150-300) ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline
bull gt Suspicion diagnostique Quel examen
bull LCR ndash Glycine 17 microM (N 16-25) ndash Autrs AA Nx
bull Gly CSFPlasma 0028
Deacutepakine
bull Glycine eacuteleveacutee ds plasma mais pas ds LCR
bull Depakine nrsquoapporte pas de glycine mais modifie le meacutetabolisme
Syndrome de Dravet
Crise au reacuteveil 1
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Noah G
bull Nouveau-neacute en eacutetat de mal convulsif
bull Myoclonies + EMC
bull Absence de contact
bull IRM non contributive
EEG alternant asymetrique avec inactiviteacute pauvre par moments Aspect laquo suppression burst raquo
Profil biochimique
bull Plasma
ndash Glycine 840 microM (N 150-300)
ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline
bull gt Suspicion diagnostique Quel examen
bull LCR
ndash Glycine 25 microM (N 16-25)
ndash Autrs AA Nx
ndash Gly LCRPlasma 003
bull EEG drsquointoxication meacutedicamenteuse
ndash Penthotal
ndash Gardenal
ndash Dilantin
bull Gly par gardeacutenal IV
Intox
NKH
bull Anti-convulsivants modifications discregravetes et transitoires de lrsquoEEG
bull BZD lidocaine discontinuiteacute
bull Opiaceacutes discontinuiteacute deacutepression altegravere lrsquoorganisation cyclique du sommeil
bull EEG avant traitement ++
Evan G
bull Neacute agrave terme
bull Allaitement maternel exclusif pendant 6 mois
bull Sevrage difficile lait de riz
bull 9 mois consultation aux urgences pour hypotonie oedegravemes diffus
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Reacutesultats CAA
Eacuteleacutevation de la glycine au sein drsquoune nette hypoaminoacideacutemie
LCR inutile
Deacutenutrition +++ Kwashiorkor
NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique
Gardeacutenal IV
LIPT1 NFU1
+2DS
Points verts valeurs normales identifieacutees par une meacutethode automatique Points jaunes valeurs anormales identifieacutees par la meacutethode automatique pour des patients sans diagnostic
C Ottolenghi
Cohorte de Necker 2007 agrave 2011 N=776 analyses acides amineacutes du LCR
+4DS
+2DS
NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique
Gardeacutenal IV
LIPT1 NFU1
C Ottolenghi
NKH NN
NKH late
NKH late onset valeurs un peu au dessus de la limite supeacuterieure de la normale ratio GLY LCRplasma entre 0029 et 0046 Valproate peut donner valeurs GLYLCR agrave la limite supeacuterieure (~ aciduries organiques) svt ALA etou PRO eacuteleveacutees dans le plasma
NFU1 rapporteacutes (20-55 microM)
C Ottolenghi
Conclusion 1
bull Tableau eacutenergeacutetique NKH
bull EEG (ex Burst suppression)
bull HTAP (mais aussi NKH)
ndash PMID 22658788 The association of pulmonary hypertensive vascular disease with nonketotic hyperglycinemia is rare We describe 5 infants diagnosed with nonketotic hyperglycinemia in whom pulmonary hypertensive vascular disease was the main presenting feature and who developed severe pulmonary edema in response to pulmonary vasodilators
Il existera tjs des exceptions
CONCLUSION 2
bull Eleacutements drsquointerpreacutetation ndash Totaliteacute de la CAA Thr Ala AAR hellip
ndash CAA dans le LCR attention agrave lrsquoaugmentation de la gly bull lieacutee agrave une contamination par du sang (dans ce cas AlagtGly)
bull lieacutee agrave une meacuteningite
ndash Pertinence du ratio Gly LCRplasma bull seulement si lrsquoune des 2 valeurs est pathologique
bull seulement si les 2 preacutelegravevements ont eacuteteacute reacutealiseacutes simultaneacutement
ndash + CAO urinaire
ndash + CAA urinaire attention agrave lrsquoaugmentation de la glycine lieacutee agrave une mauvaise conservation des urines
ndash Points redox
ndash Importance des renseignements cliniques + theacuterapeutiques
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Hyperglycineacutemie isoleacutee reste de la CAA plasmatique sans anomalie significative
Etiologies Hyperglycineacutemie sans ceacutetose
Theacuterapeu-tique
Origine exogegravene
Autres marqueurs
CAA LCR isoleacutee gly
ratio LCRplasma gt 004 CAA urinaire isoleacutee gly
CAO +- deacuteriveacutes acylGly
CAA LCR modeacutereacutee gly CAA urinaire isoleacutee gly
CAO mb DPK hellip
CAA LCR N ou subN
CAO +-
meacutetabolites meacutedicaments
Confirmation diagnostique
Activiteacute du CGS dans le foie
Eacutetude des gegravenes AMT GLDC
Theacuterapeutique Deacutepakine hellip
Theacuterapeutique Gardeacutenal IV
soluteacutes irrigation veacutesicale hellip
Autres anomalies CAA plasmatique
ac α amino- adipique
+- Ala Pro
+- Ala Pro AAR alloIle
threacuteonine
Lys +- Ala
Gln N
Hypoaminoacideacute-mie majeure
Etiologies Anomalies meacutetabolisme
acide lipoique
Deacuteficit en E3
Deacuteficit en PNPO
Acidurie organiqu
e
Deacutenutrition Kwashiorkor
Autres marqueurs
CAO ac 2-ceto adipique
Autre hyperL
CAO cetoacides ramifieacutes
interm Krebs Autre hyperL
CAA LCR Gly Thr CAO Acide
vanillactique Neurotrans-
metteurs
CAO ur AMM IVA
ac propionique
hellip
CAO signes de carence
multivitaminique
Confirmation diagnostique
Eacutetude des gegravenes NFU1 BOLA3
IBA57
Etude du gegravene DLD
(Activiteacute PDH GCS BCKDH)
PNPO En fonction du reacutesultat de la CAO
Hyperglycineacutemie non isoleacutee
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Ilyes
bull Nouveau-neacute
bull Hypotonie massive tr respiratoires
bull Myoclonies permanentes
EEG
Ratio Glycine LCRPlasma = 013 (VU lt 004)
BILAN CAA plasma + LCR
bull Glycine urinaire =3 728 mmolmol creacuteat (N lt 1098 mmolmol creacuteat) bull CAO normale
HYPERGLYCINEMIE SANS CETOSE A REVELATION NEONATALE
Confirmation diagnostique
bull Mesure de lrsquoactiviteacute GCS dans le foie
bull Etude des gegravenes GLDC et AMT ndash GLDC absence de mutation
ndash AMT bull heacuteteacuterozygote composite
bull c2TgtC (pMet1)c793CgtA (pArg265Ser)
GL
bull Retard psychomoteur bull Quelques crises convulsives aspeacutecifiques pdt fiegravevre bull IRM non speacutecifique bull EEG subnormal bull CAA plasma
ndash Glycine 300 microM (N 150-300) ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline
bull gt Suspicion diagnostique Quel examen
bull LCR ndash Glycine 25 microM (N 16-25) ndash Autrs AA Nx
bull Gly CSFPlasma 0083
NKH tardive
bull Gly parfois eacuteleveacutee que dans le LCR
bull On les rate quand on parle de cause meacutedicamenteuse
bull LCR
30122013
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Famille R
Meacutemoire DIU R Quinard 2009
bull 3 enfants Anthony (6 ans) Victoire (4 ans) et Greacutegory (3 ans)
bull Anthony + Victoire consultation pour retard psychomoteur bilan CAA
Gly plasma (VU lt 350)
CAO Gly plasma (VU lt350)
Gly LCR (VU lt10)
LCRplasma (Nlt004)
Anthony 468 Deacuteriveacutes acylgycines
614 25 004
Victoire 443 608 28 0046
Confirmation diagnostique eacutetude geacuteneacutetique mutation homozygote (pArg22Cys) dans le gegravene AMT
Suspicion NKH agrave reacuteveacutelation tardive
NKH expeacuterience Lyon - eacutetude de 218 patients
Depuis 1986 218 patients (214 familles) avec NKH confirmeacutee par eacutetude enzymatique etou moleacuteculaire
NKH expeacuterience Lyon - eacutetude de 218 patients
6 patients AMT 3 patients GLDC
35 AMT 65 GLDC
NKH expeacuterience Lyon - eacutetude de 218 patients
bull Tous les patients ont bull Soit une augmentation de la glycine dans le LCR bull Soit une augmentation du ratio Gly LCR Gly plasma
bull Geacutenotypage
bull AMT 2 allegraveles identifieacutes pour tous les patients bull GLDC 4 patients 77 ndash 1 seul allegravele identifieacute
bull Mesure de lrsquoactiviteacute GCS
bull Activiteacute reacutesiduelle eacuteleveacutee plutocirct AMT mais pas exclusivement
bull Diagnostic preacutenatal bull Privileacutegier la geacuteneacutetique +++ bull Sinon possibiliteacute de mesure de lrsquoactiviteacute du GCS dans les villositeacutes choriales
(non cultiveacutees) mais bull parmi 194 DPN 3 fœtus atteints avaient une activiteacute GCS normale dans
les villositeacutes choriales bull entre 15 et 25 drsquoactiviteacute reacutesiduelle impossible de conclure
Marion
bull 1egravere enfant deacuteveloppement psychomoteur normal jusqursquoagrave 14 ms
bull 1er eacutepisode de reacutegression psychomotrice progressive
ndash 5 ms Perte de la station debout puis assise contexte de vomissement et de deacuteshydratation
ndash Hypotonie axiale teacutetrapareacutesie spastique syndrome extrapyramidal avec opisthotonos syndrome douloureux
ndash Lactateacutemie 27 mmolL cytolyse heacutepatique HTAP reacuteversible sous traitement
bull 2e eacutepisodes acidose meacutetabolique
ndash 18 mois eacutepisode feacutebrile deacuteficit moteur transitoire du MS droit lactateacutemie 69 mmolL hypoglyceacutemie 26 mmolL syndrome douloureux aigu
Bicarbonateacutemie 15 mmolL
LactatePyruvate sang et LCR normaux
IRM ceacutereacutebrale
leucodystrophie kystique peacuteriventriculaire et du corps calleux progressive
30122013
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CAAs
Glycine Sang 1178 micromolL (Nlt 264 micromolL) ndash reste normal
Urine 3395 micromolmmol de creacuteatinine (Nlt 356 micromolmmol de creacuteatinine)
LCR 20 micromolL (Nlt10)
Gly CSFPlasma 0017
Diagnostic
Clinique laquo eacutenergeacutetique raquo mecircme sans hyperlactateacutemie (sauf qd deacutecompensation)
+ Hyperglycineacutemie
= deacuteficit voie de synthegravese de lrsquoacide lipoique
Schonauer et al J Biol Chem 2009
Cameron et al Am J Hum Genet 2011
LIA
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Deacuteficit de synthegravese drsquoacide lipoiumlque
Mayr JA AJHG 2011
Navarro-Sastre A AJHG 2011
Clinique laquo eacutenergeacutetique raquo mecircme sans hyperlactateacutemie (sauf qd deacutecompensation)
+ Hyperglycineacutemie
= deacuteficit voie de synthegravese de lrsquoacide lipoique
Doser PDH LIAS Lipoic acid synthetase PMR ataxia hypotonia NFU1 (Fe-S) clusters regression cystic leucodystrophy pulmonary hypertension failure to thrive BOLA3 (Fe-S) clusters neonatal encephalopathy cardiomyopathy fatal CI + CII deficiency+ PDH IBA57 (mai 2013) un ds notre groupehellip
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teacutemie
(mm
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Lactatepyruvate
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Pyruvate
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Pyru
viceacutem
ie (m
molL
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bis Clinique
ndash Retard de croissance staturo-pondeacuteral
ndash Convulsions heacutemicorporelles
ndash Hypotonie majeure (axiale et peacuteripheacuterique)
ndash Agrave 3 mois Deacutecompensation cardiaque droite
rarrEchographie cardiaque HTAP
ndash LBA Pneumocystis jiroveci
ndash Deacutegradation progressive de lrsquoeacutetat clinique (neurologique +++)
ndash La patiente deacutecegravede agrave 3 mois frac12 deacutefaillance multivisceacuterale
Patiente Toulouse (Netter Roche Sabourdy Vianey-Saban Boutron)
bull Lactates 111 mmolL (05 ndash 2) bull Hyponatreacutemie agrave 115 mmolL (135 - 145)
bull TGO 84 et TGP 98
bull Hyperglyceacutemie 11 mmolL (lt 55)
bull Hyperammonieacutemie 106 (21 ndash 50 μmolL)
bull Chromatographie des acides organiques (Bron Dr Vianey)
ndash Absence de corps ceacutetoniques
ndash Eleacutevation des intermeacutediaires du cycle de Krebs et 2-ceacutetoadipate
bull Chromatographie des acides amineacutes plasmatiques et urinaires
ndash Glycine plasmatique 1591micromolL (N 155 ndash 275)
ndash Glycine urinaire 1113 micromolmmol de creacuteatininurie (N 210 ndash 743)
ndash Acide 2-aminoadipique plasmatique 71 micromolL
bull Activiteacute PDHc lt 200 pmolminmg de prot (normale 1300 agrave 3000)
bull Western Blot deacuteficit de lipoylation
bull Mutations NFU1 c629GgtT (pC210F) et c622GgtT (pG208C)
Biologie
Patiente Toulouse ( Netter Roche Sabourdy Vianey-Saban Boutron)
H (GCS)
Apo-PDH aKGDH+- BKDH
free AMP-lipoate LIPT1
LIPT1
NFU1BOLA3IBA57 LIPT2
octanoyl- H
lipoyl-H
Lipoyl-PDH aKGDH+- BKDH
LIAS
LIPT1 attachement ac lipoique aux diffeacuterents complexes Mais pas drsquohyperglycineacutemie Deux patients (A Ribes SSEIM 2013 (article accepteacute) et LV A Boutron et P de Lonlay) Liam 2 substitutions heacuteteacuterozygotes Au niveau du cDNA c535AgtG au niveau proteacuteique pThr179Ala Au niveau du cDNA c875CgtG au niveau proteacuteique pSer292X Donc meacutetabolisme de lrsquoacide lipoique pas toujours hyperglycineacutemie
30122013
5
Pyruvate
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01
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Pyru
viceacute
mie
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Lactate
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Lact
ateacutem
ie (m
mol
l)
Rapport lactatepyruvate
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Rapp
ort l
acta
tep
yruv
ate
Liam V Dosage PDH
bull Neacute agrave 34 SA PN = 22 kg
bull Parents consanguins
bull Degraves la naissance enceacutephalopathie myoclonique + deacutetresse respiratoire
Djibril D
Patient RDB (JF Benoist)
plasma
(micromolL) VU
(micromolL) LCR
(micromolL) VU
(micromolL) ac aspartique 18 7-15 3 0-10 threacuteonine 242 69-157 90 12-74 serine 208 125-205 57 20-70 asparagine 16 36-62 6 4-18 ac glutamique 97 36-82 lt5 1-48 glutamine 394 433-619 358 352-885 glycine 603 226-304 27 1-16 alanine 267 240-396 34 6-47 citrulline 12 oct-22 0 0-25 valine 166 148-294 20 4-31 cystine 22 77-110 methionine 31 17-29 5 0-8 isoleucine 44 42-82 4 3-15 leucine 137 88-122 20 6-23 tyrosine 108 39-77 26 5-24 ornithine 72 31-96 11 3-14 lysine 174 145-205 31 12-37 histidine 60 57-91 0 5-24 arginine 50 61-103 12 5-30 proline 350 137-209
LCRplasma = 004
Patient RDB (JF Benoist)
CAA plasma + LCR
Diagnostic deacuteficit en PNPO = pyridox(am)ine 5rsquo-phosphate oxydase anomalie de la synthegravese du phosphate de pyridoxal = cofacteur de
ndash du GCS (sous-uniteacute P) glycine
ndash de la threacuteonine hydratase threacuteonine
ndash de lrsquoAADC (deacutecarboxylase des acides amineacutes aromatiques) acide vanillactique
bull Traitement ameacutelioration avec PLP IV
bull Confirmation diagnostique 1 mutation homozygote dans le gegravene PNPO
Patient RDB (JF Benoist)
Djibril D Djawida
J7 hypotonie axiale peu reacuteactif treacutemulations petite
hypertonie peacuteripheacuterique Bicarbonates 12 mmolL
pH 736 Lactate 49 mM
pCo2 24 NH3 1850 microM
RA 136 Ceacutetonurie +++
BD - 10
30122013
6
Djawida
CAA plasma + urine
Acideacutemie propionique
bull LCR ndash Glycine 25 microM (N 16-25) Gly CSFPlasma 0031
ndash Autrs AA Nx
bull Bilan meacutetabolique de base CAOu
Denis K
bull Discret retard psycho-moteur
bull Arrive pour EMC
bull Suivi depuis lrsquoacircge de 1 an pour convulsions feacutebriles reacutepeacuteteacutees
bull IRM peu speacutecifique
bull CAA plasma ndash Glycine 600 microM (N 150-300) ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline
bull gt Suspicion diagnostique Quel examen
bull LCR ndash Glycine 17 microM (N 16-25) ndash Autrs AA Nx
bull Gly CSFPlasma 0028
Deacutepakine
bull Glycine eacuteleveacutee ds plasma mais pas ds LCR
bull Depakine nrsquoapporte pas de glycine mais modifie le meacutetabolisme
Syndrome de Dravet
Crise au reacuteveil 1
30122013
7
Noah G
bull Nouveau-neacute en eacutetat de mal convulsif
bull Myoclonies + EMC
bull Absence de contact
bull IRM non contributive
EEG alternant asymetrique avec inactiviteacute pauvre par moments Aspect laquo suppression burst raquo
Profil biochimique
bull Plasma
ndash Glycine 840 microM (N 150-300)
ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline
bull gt Suspicion diagnostique Quel examen
bull LCR
ndash Glycine 25 microM (N 16-25)
ndash Autrs AA Nx
ndash Gly LCRPlasma 003
bull EEG drsquointoxication meacutedicamenteuse
ndash Penthotal
ndash Gardenal
ndash Dilantin
bull Gly par gardeacutenal IV
Intox
NKH
bull Anti-convulsivants modifications discregravetes et transitoires de lrsquoEEG
bull BZD lidocaine discontinuiteacute
bull Opiaceacutes discontinuiteacute deacutepression altegravere lrsquoorganisation cyclique du sommeil
bull EEG avant traitement ++
Evan G
bull Neacute agrave terme
bull Allaitement maternel exclusif pendant 6 mois
bull Sevrage difficile lait de riz
bull 9 mois consultation aux urgences pour hypotonie oedegravemes diffus
30122013
8
Reacutesultats CAA
Eacuteleacutevation de la glycine au sein drsquoune nette hypoaminoacideacutemie
LCR inutile
Deacutenutrition +++ Kwashiorkor
NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique
Gardeacutenal IV
LIPT1 NFU1
+2DS
Points verts valeurs normales identifieacutees par une meacutethode automatique Points jaunes valeurs anormales identifieacutees par la meacutethode automatique pour des patients sans diagnostic
C Ottolenghi
Cohorte de Necker 2007 agrave 2011 N=776 analyses acides amineacutes du LCR
+4DS
+2DS
NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique
Gardeacutenal IV
LIPT1 NFU1
C Ottolenghi
NKH NN
NKH late
NKH late onset valeurs un peu au dessus de la limite supeacuterieure de la normale ratio GLY LCRplasma entre 0029 et 0046 Valproate peut donner valeurs GLYLCR agrave la limite supeacuterieure (~ aciduries organiques) svt ALA etou PRO eacuteleveacutees dans le plasma
NFU1 rapporteacutes (20-55 microM)
C Ottolenghi
Conclusion 1
bull Tableau eacutenergeacutetique NKH
bull EEG (ex Burst suppression)
bull HTAP (mais aussi NKH)
ndash PMID 22658788 The association of pulmonary hypertensive vascular disease with nonketotic hyperglycinemia is rare We describe 5 infants diagnosed with nonketotic hyperglycinemia in whom pulmonary hypertensive vascular disease was the main presenting feature and who developed severe pulmonary edema in response to pulmonary vasodilators
Il existera tjs des exceptions
CONCLUSION 2
bull Eleacutements drsquointerpreacutetation ndash Totaliteacute de la CAA Thr Ala AAR hellip
ndash CAA dans le LCR attention agrave lrsquoaugmentation de la gly bull lieacutee agrave une contamination par du sang (dans ce cas AlagtGly)
bull lieacutee agrave une meacuteningite
ndash Pertinence du ratio Gly LCRplasma bull seulement si lrsquoune des 2 valeurs est pathologique
bull seulement si les 2 preacutelegravevements ont eacuteteacute reacutealiseacutes simultaneacutement
ndash + CAO urinaire
ndash + CAA urinaire attention agrave lrsquoaugmentation de la glycine lieacutee agrave une mauvaise conservation des urines
ndash Points redox
ndash Importance des renseignements cliniques + theacuterapeutiques
30122013
9
Hyperglycineacutemie isoleacutee reste de la CAA plasmatique sans anomalie significative
Etiologies Hyperglycineacutemie sans ceacutetose
Theacuterapeu-tique
Origine exogegravene
Autres marqueurs
CAA LCR isoleacutee gly
ratio LCRplasma gt 004 CAA urinaire isoleacutee gly
CAO +- deacuteriveacutes acylGly
CAA LCR modeacutereacutee gly CAA urinaire isoleacutee gly
CAO mb DPK hellip
CAA LCR N ou subN
CAO +-
meacutetabolites meacutedicaments
Confirmation diagnostique
Activiteacute du CGS dans le foie
Eacutetude des gegravenes AMT GLDC
Theacuterapeutique Deacutepakine hellip
Theacuterapeutique Gardeacutenal IV
soluteacutes irrigation veacutesicale hellip
Autres anomalies CAA plasmatique
ac α amino- adipique
+- Ala Pro
+- Ala Pro AAR alloIle
threacuteonine
Lys +- Ala
Gln N
Hypoaminoacideacute-mie majeure
Etiologies Anomalies meacutetabolisme
acide lipoique
Deacuteficit en E3
Deacuteficit en PNPO
Acidurie organiqu
e
Deacutenutrition Kwashiorkor
Autres marqueurs
CAO ac 2-ceto adipique
Autre hyperL
CAO cetoacides ramifieacutes
interm Krebs Autre hyperL
CAA LCR Gly Thr CAO Acide
vanillactique Neurotrans-
metteurs
CAO ur AMM IVA
ac propionique
hellip
CAO signes de carence
multivitaminique
Confirmation diagnostique
Eacutetude des gegravenes NFU1 BOLA3
IBA57
Etude du gegravene DLD
(Activiteacute PDH GCS BCKDH)
PNPO En fonction du reacutesultat de la CAO
Hyperglycineacutemie non isoleacutee
30122013
3
Famille R
Meacutemoire DIU R Quinard 2009
bull 3 enfants Anthony (6 ans) Victoire (4 ans) et Greacutegory (3 ans)
bull Anthony + Victoire consultation pour retard psychomoteur bilan CAA
Gly plasma (VU lt 350)
CAO Gly plasma (VU lt350)
Gly LCR (VU lt10)
LCRplasma (Nlt004)
Anthony 468 Deacuteriveacutes acylgycines
614 25 004
Victoire 443 608 28 0046
Confirmation diagnostique eacutetude geacuteneacutetique mutation homozygote (pArg22Cys) dans le gegravene AMT
Suspicion NKH agrave reacuteveacutelation tardive
NKH expeacuterience Lyon - eacutetude de 218 patients
Depuis 1986 218 patients (214 familles) avec NKH confirmeacutee par eacutetude enzymatique etou moleacuteculaire
NKH expeacuterience Lyon - eacutetude de 218 patients
6 patients AMT 3 patients GLDC
35 AMT 65 GLDC
NKH expeacuterience Lyon - eacutetude de 218 patients
bull Tous les patients ont bull Soit une augmentation de la glycine dans le LCR bull Soit une augmentation du ratio Gly LCR Gly plasma
bull Geacutenotypage
bull AMT 2 allegraveles identifieacutes pour tous les patients bull GLDC 4 patients 77 ndash 1 seul allegravele identifieacute
bull Mesure de lrsquoactiviteacute GCS
bull Activiteacute reacutesiduelle eacuteleveacutee plutocirct AMT mais pas exclusivement
bull Diagnostic preacutenatal bull Privileacutegier la geacuteneacutetique +++ bull Sinon possibiliteacute de mesure de lrsquoactiviteacute du GCS dans les villositeacutes choriales
(non cultiveacutees) mais bull parmi 194 DPN 3 fœtus atteints avaient une activiteacute GCS normale dans
les villositeacutes choriales bull entre 15 et 25 drsquoactiviteacute reacutesiduelle impossible de conclure
Marion
bull 1egravere enfant deacuteveloppement psychomoteur normal jusqursquoagrave 14 ms
bull 1er eacutepisode de reacutegression psychomotrice progressive
ndash 5 ms Perte de la station debout puis assise contexte de vomissement et de deacuteshydratation
ndash Hypotonie axiale teacutetrapareacutesie spastique syndrome extrapyramidal avec opisthotonos syndrome douloureux
ndash Lactateacutemie 27 mmolL cytolyse heacutepatique HTAP reacuteversible sous traitement
bull 2e eacutepisodes acidose meacutetabolique
ndash 18 mois eacutepisode feacutebrile deacuteficit moteur transitoire du MS droit lactateacutemie 69 mmolL hypoglyceacutemie 26 mmolL syndrome douloureux aigu
Bicarbonateacutemie 15 mmolL
LactatePyruvate sang et LCR normaux
IRM ceacutereacutebrale
leucodystrophie kystique peacuteriventriculaire et du corps calleux progressive
30122013
4
CAAs
Glycine Sang 1178 micromolL (Nlt 264 micromolL) ndash reste normal
Urine 3395 micromolmmol de creacuteatinine (Nlt 356 micromolmmol de creacuteatinine)
LCR 20 micromolL (Nlt10)
Gly CSFPlasma 0017
Diagnostic
Clinique laquo eacutenergeacutetique raquo mecircme sans hyperlactateacutemie (sauf qd deacutecompensation)
+ Hyperglycineacutemie
= deacuteficit voie de synthegravese de lrsquoacide lipoique
Schonauer et al J Biol Chem 2009
Cameron et al Am J Hum Genet 2011
LIA
S
Deacuteficit de synthegravese drsquoacide lipoiumlque
Mayr JA AJHG 2011
Navarro-Sastre A AJHG 2011
Clinique laquo eacutenergeacutetique raquo mecircme sans hyperlactateacutemie (sauf qd deacutecompensation)
+ Hyperglycineacutemie
= deacuteficit voie de synthegravese de lrsquoacide lipoique
Doser PDH LIAS Lipoic acid synthetase PMR ataxia hypotonia NFU1 (Fe-S) clusters regression cystic leucodystrophy pulmonary hypertension failure to thrive BOLA3 (Fe-S) clusters neonatal encephalopathy cardiomyopathy fatal CI + CII deficiency+ PDH IBA57 (mai 2013) un ds notre groupehellip
0
1
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3
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5
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Lacta
teacutemie
(mm
olL
)
Lactatepyruvate
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Rapp
ort la
ctate
pyru
vate
Pyruvate
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01
015
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Pyru
viceacutem
ie (m
molL
)
bis Clinique
ndash Retard de croissance staturo-pondeacuteral
ndash Convulsions heacutemicorporelles
ndash Hypotonie majeure (axiale et peacuteripheacuterique)
ndash Agrave 3 mois Deacutecompensation cardiaque droite
rarrEchographie cardiaque HTAP
ndash LBA Pneumocystis jiroveci
ndash Deacutegradation progressive de lrsquoeacutetat clinique (neurologique +++)
ndash La patiente deacutecegravede agrave 3 mois frac12 deacutefaillance multivisceacuterale
Patiente Toulouse (Netter Roche Sabourdy Vianey-Saban Boutron)
bull Lactates 111 mmolL (05 ndash 2) bull Hyponatreacutemie agrave 115 mmolL (135 - 145)
bull TGO 84 et TGP 98
bull Hyperglyceacutemie 11 mmolL (lt 55)
bull Hyperammonieacutemie 106 (21 ndash 50 μmolL)
bull Chromatographie des acides organiques (Bron Dr Vianey)
ndash Absence de corps ceacutetoniques
ndash Eleacutevation des intermeacutediaires du cycle de Krebs et 2-ceacutetoadipate
bull Chromatographie des acides amineacutes plasmatiques et urinaires
ndash Glycine plasmatique 1591micromolL (N 155 ndash 275)
ndash Glycine urinaire 1113 micromolmmol de creacuteatininurie (N 210 ndash 743)
ndash Acide 2-aminoadipique plasmatique 71 micromolL
bull Activiteacute PDHc lt 200 pmolminmg de prot (normale 1300 agrave 3000)
bull Western Blot deacuteficit de lipoylation
bull Mutations NFU1 c629GgtT (pC210F) et c622GgtT (pG208C)
Biologie
Patiente Toulouse ( Netter Roche Sabourdy Vianey-Saban Boutron)
H (GCS)
Apo-PDH aKGDH+- BKDH
free AMP-lipoate LIPT1
LIPT1
NFU1BOLA3IBA57 LIPT2
octanoyl- H
lipoyl-H
Lipoyl-PDH aKGDH+- BKDH
LIAS
LIPT1 attachement ac lipoique aux diffeacuterents complexes Mais pas drsquohyperglycineacutemie Deux patients (A Ribes SSEIM 2013 (article accepteacute) et LV A Boutron et P de Lonlay) Liam 2 substitutions heacuteteacuterozygotes Au niveau du cDNA c535AgtG au niveau proteacuteique pThr179Ala Au niveau du cDNA c875CgtG au niveau proteacuteique pSer292X Donc meacutetabolisme de lrsquoacide lipoique pas toujours hyperglycineacutemie
30122013
5
Pyruvate
0
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Pyru
viceacute
mie
(mm
olL
)
Lactate
0
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Lact
ateacutem
ie (m
mol
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Rapport lactatepyruvate
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Rapp
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Liam V Dosage PDH
bull Neacute agrave 34 SA PN = 22 kg
bull Parents consanguins
bull Degraves la naissance enceacutephalopathie myoclonique + deacutetresse respiratoire
Djibril D
Patient RDB (JF Benoist)
plasma
(micromolL) VU
(micromolL) LCR
(micromolL) VU
(micromolL) ac aspartique 18 7-15 3 0-10 threacuteonine 242 69-157 90 12-74 serine 208 125-205 57 20-70 asparagine 16 36-62 6 4-18 ac glutamique 97 36-82 lt5 1-48 glutamine 394 433-619 358 352-885 glycine 603 226-304 27 1-16 alanine 267 240-396 34 6-47 citrulline 12 oct-22 0 0-25 valine 166 148-294 20 4-31 cystine 22 77-110 methionine 31 17-29 5 0-8 isoleucine 44 42-82 4 3-15 leucine 137 88-122 20 6-23 tyrosine 108 39-77 26 5-24 ornithine 72 31-96 11 3-14 lysine 174 145-205 31 12-37 histidine 60 57-91 0 5-24 arginine 50 61-103 12 5-30 proline 350 137-209
LCRplasma = 004
Patient RDB (JF Benoist)
CAA plasma + LCR
Diagnostic deacuteficit en PNPO = pyridox(am)ine 5rsquo-phosphate oxydase anomalie de la synthegravese du phosphate de pyridoxal = cofacteur de
ndash du GCS (sous-uniteacute P) glycine
ndash de la threacuteonine hydratase threacuteonine
ndash de lrsquoAADC (deacutecarboxylase des acides amineacutes aromatiques) acide vanillactique
bull Traitement ameacutelioration avec PLP IV
bull Confirmation diagnostique 1 mutation homozygote dans le gegravene PNPO
Patient RDB (JF Benoist)
Djibril D Djawida
J7 hypotonie axiale peu reacuteactif treacutemulations petite
hypertonie peacuteripheacuterique Bicarbonates 12 mmolL
pH 736 Lactate 49 mM
pCo2 24 NH3 1850 microM
RA 136 Ceacutetonurie +++
BD - 10
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Djawida
CAA plasma + urine
Acideacutemie propionique
bull LCR ndash Glycine 25 microM (N 16-25) Gly CSFPlasma 0031
ndash Autrs AA Nx
bull Bilan meacutetabolique de base CAOu
Denis K
bull Discret retard psycho-moteur
bull Arrive pour EMC
bull Suivi depuis lrsquoacircge de 1 an pour convulsions feacutebriles reacutepeacuteteacutees
bull IRM peu speacutecifique
bull CAA plasma ndash Glycine 600 microM (N 150-300) ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline
bull gt Suspicion diagnostique Quel examen
bull LCR ndash Glycine 17 microM (N 16-25) ndash Autrs AA Nx
bull Gly CSFPlasma 0028
Deacutepakine
bull Glycine eacuteleveacutee ds plasma mais pas ds LCR
bull Depakine nrsquoapporte pas de glycine mais modifie le meacutetabolisme
Syndrome de Dravet
Crise au reacuteveil 1
30122013
7
Noah G
bull Nouveau-neacute en eacutetat de mal convulsif
bull Myoclonies + EMC
bull Absence de contact
bull IRM non contributive
EEG alternant asymetrique avec inactiviteacute pauvre par moments Aspect laquo suppression burst raquo
Profil biochimique
bull Plasma
ndash Glycine 840 microM (N 150-300)
ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline
bull gt Suspicion diagnostique Quel examen
bull LCR
ndash Glycine 25 microM (N 16-25)
ndash Autrs AA Nx
ndash Gly LCRPlasma 003
bull EEG drsquointoxication meacutedicamenteuse
ndash Penthotal
ndash Gardenal
ndash Dilantin
bull Gly par gardeacutenal IV
Intox
NKH
bull Anti-convulsivants modifications discregravetes et transitoires de lrsquoEEG
bull BZD lidocaine discontinuiteacute
bull Opiaceacutes discontinuiteacute deacutepression altegravere lrsquoorganisation cyclique du sommeil
bull EEG avant traitement ++
Evan G
bull Neacute agrave terme
bull Allaitement maternel exclusif pendant 6 mois
bull Sevrage difficile lait de riz
bull 9 mois consultation aux urgences pour hypotonie oedegravemes diffus
30122013
8
Reacutesultats CAA
Eacuteleacutevation de la glycine au sein drsquoune nette hypoaminoacideacutemie
LCR inutile
Deacutenutrition +++ Kwashiorkor
NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique
Gardeacutenal IV
LIPT1 NFU1
+2DS
Points verts valeurs normales identifieacutees par une meacutethode automatique Points jaunes valeurs anormales identifieacutees par la meacutethode automatique pour des patients sans diagnostic
C Ottolenghi
Cohorte de Necker 2007 agrave 2011 N=776 analyses acides amineacutes du LCR
+4DS
+2DS
NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique
Gardeacutenal IV
LIPT1 NFU1
C Ottolenghi
NKH NN
NKH late
NKH late onset valeurs un peu au dessus de la limite supeacuterieure de la normale ratio GLY LCRplasma entre 0029 et 0046 Valproate peut donner valeurs GLYLCR agrave la limite supeacuterieure (~ aciduries organiques) svt ALA etou PRO eacuteleveacutees dans le plasma
NFU1 rapporteacutes (20-55 microM)
C Ottolenghi
Conclusion 1
bull Tableau eacutenergeacutetique NKH
bull EEG (ex Burst suppression)
bull HTAP (mais aussi NKH)
ndash PMID 22658788 The association of pulmonary hypertensive vascular disease with nonketotic hyperglycinemia is rare We describe 5 infants diagnosed with nonketotic hyperglycinemia in whom pulmonary hypertensive vascular disease was the main presenting feature and who developed severe pulmonary edema in response to pulmonary vasodilators
Il existera tjs des exceptions
CONCLUSION 2
bull Eleacutements drsquointerpreacutetation ndash Totaliteacute de la CAA Thr Ala AAR hellip
ndash CAA dans le LCR attention agrave lrsquoaugmentation de la gly bull lieacutee agrave une contamination par du sang (dans ce cas AlagtGly)
bull lieacutee agrave une meacuteningite
ndash Pertinence du ratio Gly LCRplasma bull seulement si lrsquoune des 2 valeurs est pathologique
bull seulement si les 2 preacutelegravevements ont eacuteteacute reacutealiseacutes simultaneacutement
ndash + CAO urinaire
ndash + CAA urinaire attention agrave lrsquoaugmentation de la glycine lieacutee agrave une mauvaise conservation des urines
ndash Points redox
ndash Importance des renseignements cliniques + theacuterapeutiques
30122013
9
Hyperglycineacutemie isoleacutee reste de la CAA plasmatique sans anomalie significative
Etiologies Hyperglycineacutemie sans ceacutetose
Theacuterapeu-tique
Origine exogegravene
Autres marqueurs
CAA LCR isoleacutee gly
ratio LCRplasma gt 004 CAA urinaire isoleacutee gly
CAO +- deacuteriveacutes acylGly
CAA LCR modeacutereacutee gly CAA urinaire isoleacutee gly
CAO mb DPK hellip
CAA LCR N ou subN
CAO +-
meacutetabolites meacutedicaments
Confirmation diagnostique
Activiteacute du CGS dans le foie
Eacutetude des gegravenes AMT GLDC
Theacuterapeutique Deacutepakine hellip
Theacuterapeutique Gardeacutenal IV
soluteacutes irrigation veacutesicale hellip
Autres anomalies CAA plasmatique
ac α amino- adipique
+- Ala Pro
+- Ala Pro AAR alloIle
threacuteonine
Lys +- Ala
Gln N
Hypoaminoacideacute-mie majeure
Etiologies Anomalies meacutetabolisme
acide lipoique
Deacuteficit en E3
Deacuteficit en PNPO
Acidurie organiqu
e
Deacutenutrition Kwashiorkor
Autres marqueurs
CAO ac 2-ceto adipique
Autre hyperL
CAO cetoacides ramifieacutes
interm Krebs Autre hyperL
CAA LCR Gly Thr CAO Acide
vanillactique Neurotrans-
metteurs
CAO ur AMM IVA
ac propionique
hellip
CAO signes de carence
multivitaminique
Confirmation diagnostique
Eacutetude des gegravenes NFU1 BOLA3
IBA57
Etude du gegravene DLD
(Activiteacute PDH GCS BCKDH)
PNPO En fonction du reacutesultat de la CAO
Hyperglycineacutemie non isoleacutee
30122013
4
CAAs
Glycine Sang 1178 micromolL (Nlt 264 micromolL) ndash reste normal
Urine 3395 micromolmmol de creacuteatinine (Nlt 356 micromolmmol de creacuteatinine)
LCR 20 micromolL (Nlt10)
Gly CSFPlasma 0017
Diagnostic
Clinique laquo eacutenergeacutetique raquo mecircme sans hyperlactateacutemie (sauf qd deacutecompensation)
+ Hyperglycineacutemie
= deacuteficit voie de synthegravese de lrsquoacide lipoique
Schonauer et al J Biol Chem 2009
Cameron et al Am J Hum Genet 2011
LIA
S
Deacuteficit de synthegravese drsquoacide lipoiumlque
Mayr JA AJHG 2011
Navarro-Sastre A AJHG 2011
Clinique laquo eacutenergeacutetique raquo mecircme sans hyperlactateacutemie (sauf qd deacutecompensation)
+ Hyperglycineacutemie
= deacuteficit voie de synthegravese de lrsquoacide lipoique
Doser PDH LIAS Lipoic acid synthetase PMR ataxia hypotonia NFU1 (Fe-S) clusters regression cystic leucodystrophy pulmonary hypertension failure to thrive BOLA3 (Fe-S) clusters neonatal encephalopathy cardiomyopathy fatal CI + CII deficiency+ PDH IBA57 (mai 2013) un ds notre groupehellip
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Lacta
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Lactatepyruvate
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Pyruvate
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Pyru
viceacutem
ie (m
molL
)
bis Clinique
ndash Retard de croissance staturo-pondeacuteral
ndash Convulsions heacutemicorporelles
ndash Hypotonie majeure (axiale et peacuteripheacuterique)
ndash Agrave 3 mois Deacutecompensation cardiaque droite
rarrEchographie cardiaque HTAP
ndash LBA Pneumocystis jiroveci
ndash Deacutegradation progressive de lrsquoeacutetat clinique (neurologique +++)
ndash La patiente deacutecegravede agrave 3 mois frac12 deacutefaillance multivisceacuterale
Patiente Toulouse (Netter Roche Sabourdy Vianey-Saban Boutron)
bull Lactates 111 mmolL (05 ndash 2) bull Hyponatreacutemie agrave 115 mmolL (135 - 145)
bull TGO 84 et TGP 98
bull Hyperglyceacutemie 11 mmolL (lt 55)
bull Hyperammonieacutemie 106 (21 ndash 50 μmolL)
bull Chromatographie des acides organiques (Bron Dr Vianey)
ndash Absence de corps ceacutetoniques
ndash Eleacutevation des intermeacutediaires du cycle de Krebs et 2-ceacutetoadipate
bull Chromatographie des acides amineacutes plasmatiques et urinaires
ndash Glycine plasmatique 1591micromolL (N 155 ndash 275)
ndash Glycine urinaire 1113 micromolmmol de creacuteatininurie (N 210 ndash 743)
ndash Acide 2-aminoadipique plasmatique 71 micromolL
bull Activiteacute PDHc lt 200 pmolminmg de prot (normale 1300 agrave 3000)
bull Western Blot deacuteficit de lipoylation
bull Mutations NFU1 c629GgtT (pC210F) et c622GgtT (pG208C)
Biologie
Patiente Toulouse ( Netter Roche Sabourdy Vianey-Saban Boutron)
H (GCS)
Apo-PDH aKGDH+- BKDH
free AMP-lipoate LIPT1
LIPT1
NFU1BOLA3IBA57 LIPT2
octanoyl- H
lipoyl-H
Lipoyl-PDH aKGDH+- BKDH
LIAS
LIPT1 attachement ac lipoique aux diffeacuterents complexes Mais pas drsquohyperglycineacutemie Deux patients (A Ribes SSEIM 2013 (article accepteacute) et LV A Boutron et P de Lonlay) Liam 2 substitutions heacuteteacuterozygotes Au niveau du cDNA c535AgtG au niveau proteacuteique pThr179Ala Au niveau du cDNA c875CgtG au niveau proteacuteique pSer292X Donc meacutetabolisme de lrsquoacide lipoique pas toujours hyperglycineacutemie
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Liam V Dosage PDH
bull Neacute agrave 34 SA PN = 22 kg
bull Parents consanguins
bull Degraves la naissance enceacutephalopathie myoclonique + deacutetresse respiratoire
Djibril D
Patient RDB (JF Benoist)
plasma
(micromolL) VU
(micromolL) LCR
(micromolL) VU
(micromolL) ac aspartique 18 7-15 3 0-10 threacuteonine 242 69-157 90 12-74 serine 208 125-205 57 20-70 asparagine 16 36-62 6 4-18 ac glutamique 97 36-82 lt5 1-48 glutamine 394 433-619 358 352-885 glycine 603 226-304 27 1-16 alanine 267 240-396 34 6-47 citrulline 12 oct-22 0 0-25 valine 166 148-294 20 4-31 cystine 22 77-110 methionine 31 17-29 5 0-8 isoleucine 44 42-82 4 3-15 leucine 137 88-122 20 6-23 tyrosine 108 39-77 26 5-24 ornithine 72 31-96 11 3-14 lysine 174 145-205 31 12-37 histidine 60 57-91 0 5-24 arginine 50 61-103 12 5-30 proline 350 137-209
LCRplasma = 004
Patient RDB (JF Benoist)
CAA plasma + LCR
Diagnostic deacuteficit en PNPO = pyridox(am)ine 5rsquo-phosphate oxydase anomalie de la synthegravese du phosphate de pyridoxal = cofacteur de
ndash du GCS (sous-uniteacute P) glycine
ndash de la threacuteonine hydratase threacuteonine
ndash de lrsquoAADC (deacutecarboxylase des acides amineacutes aromatiques) acide vanillactique
bull Traitement ameacutelioration avec PLP IV
bull Confirmation diagnostique 1 mutation homozygote dans le gegravene PNPO
Patient RDB (JF Benoist)
Djibril D Djawida
J7 hypotonie axiale peu reacuteactif treacutemulations petite
hypertonie peacuteripheacuterique Bicarbonates 12 mmolL
pH 736 Lactate 49 mM
pCo2 24 NH3 1850 microM
RA 136 Ceacutetonurie +++
BD - 10
30122013
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Djawida
CAA plasma + urine
Acideacutemie propionique
bull LCR ndash Glycine 25 microM (N 16-25) Gly CSFPlasma 0031
ndash Autrs AA Nx
bull Bilan meacutetabolique de base CAOu
Denis K
bull Discret retard psycho-moteur
bull Arrive pour EMC
bull Suivi depuis lrsquoacircge de 1 an pour convulsions feacutebriles reacutepeacuteteacutees
bull IRM peu speacutecifique
bull CAA plasma ndash Glycine 600 microM (N 150-300) ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline
bull gt Suspicion diagnostique Quel examen
bull LCR ndash Glycine 17 microM (N 16-25) ndash Autrs AA Nx
bull Gly CSFPlasma 0028
Deacutepakine
bull Glycine eacuteleveacutee ds plasma mais pas ds LCR
bull Depakine nrsquoapporte pas de glycine mais modifie le meacutetabolisme
Syndrome de Dravet
Crise au reacuteveil 1
30122013
7
Noah G
bull Nouveau-neacute en eacutetat de mal convulsif
bull Myoclonies + EMC
bull Absence de contact
bull IRM non contributive
EEG alternant asymetrique avec inactiviteacute pauvre par moments Aspect laquo suppression burst raquo
Profil biochimique
bull Plasma
ndash Glycine 840 microM (N 150-300)
ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline
bull gt Suspicion diagnostique Quel examen
bull LCR
ndash Glycine 25 microM (N 16-25)
ndash Autrs AA Nx
ndash Gly LCRPlasma 003
bull EEG drsquointoxication meacutedicamenteuse
ndash Penthotal
ndash Gardenal
ndash Dilantin
bull Gly par gardeacutenal IV
Intox
NKH
bull Anti-convulsivants modifications discregravetes et transitoires de lrsquoEEG
bull BZD lidocaine discontinuiteacute
bull Opiaceacutes discontinuiteacute deacutepression altegravere lrsquoorganisation cyclique du sommeil
bull EEG avant traitement ++
Evan G
bull Neacute agrave terme
bull Allaitement maternel exclusif pendant 6 mois
bull Sevrage difficile lait de riz
bull 9 mois consultation aux urgences pour hypotonie oedegravemes diffus
30122013
8
Reacutesultats CAA
Eacuteleacutevation de la glycine au sein drsquoune nette hypoaminoacideacutemie
LCR inutile
Deacutenutrition +++ Kwashiorkor
NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique
Gardeacutenal IV
LIPT1 NFU1
+2DS
Points verts valeurs normales identifieacutees par une meacutethode automatique Points jaunes valeurs anormales identifieacutees par la meacutethode automatique pour des patients sans diagnostic
C Ottolenghi
Cohorte de Necker 2007 agrave 2011 N=776 analyses acides amineacutes du LCR
+4DS
+2DS
NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique
Gardeacutenal IV
LIPT1 NFU1
C Ottolenghi
NKH NN
NKH late
NKH late onset valeurs un peu au dessus de la limite supeacuterieure de la normale ratio GLY LCRplasma entre 0029 et 0046 Valproate peut donner valeurs GLYLCR agrave la limite supeacuterieure (~ aciduries organiques) svt ALA etou PRO eacuteleveacutees dans le plasma
NFU1 rapporteacutes (20-55 microM)
C Ottolenghi
Conclusion 1
bull Tableau eacutenergeacutetique NKH
bull EEG (ex Burst suppression)
bull HTAP (mais aussi NKH)
ndash PMID 22658788 The association of pulmonary hypertensive vascular disease with nonketotic hyperglycinemia is rare We describe 5 infants diagnosed with nonketotic hyperglycinemia in whom pulmonary hypertensive vascular disease was the main presenting feature and who developed severe pulmonary edema in response to pulmonary vasodilators
Il existera tjs des exceptions
CONCLUSION 2
bull Eleacutements drsquointerpreacutetation ndash Totaliteacute de la CAA Thr Ala AAR hellip
ndash CAA dans le LCR attention agrave lrsquoaugmentation de la gly bull lieacutee agrave une contamination par du sang (dans ce cas AlagtGly)
bull lieacutee agrave une meacuteningite
ndash Pertinence du ratio Gly LCRplasma bull seulement si lrsquoune des 2 valeurs est pathologique
bull seulement si les 2 preacutelegravevements ont eacuteteacute reacutealiseacutes simultaneacutement
ndash + CAO urinaire
ndash + CAA urinaire attention agrave lrsquoaugmentation de la glycine lieacutee agrave une mauvaise conservation des urines
ndash Points redox
ndash Importance des renseignements cliniques + theacuterapeutiques
30122013
9
Hyperglycineacutemie isoleacutee reste de la CAA plasmatique sans anomalie significative
Etiologies Hyperglycineacutemie sans ceacutetose
Theacuterapeu-tique
Origine exogegravene
Autres marqueurs
CAA LCR isoleacutee gly
ratio LCRplasma gt 004 CAA urinaire isoleacutee gly
CAO +- deacuteriveacutes acylGly
CAA LCR modeacutereacutee gly CAA urinaire isoleacutee gly
CAO mb DPK hellip
CAA LCR N ou subN
CAO +-
meacutetabolites meacutedicaments
Confirmation diagnostique
Activiteacute du CGS dans le foie
Eacutetude des gegravenes AMT GLDC
Theacuterapeutique Deacutepakine hellip
Theacuterapeutique Gardeacutenal IV
soluteacutes irrigation veacutesicale hellip
Autres anomalies CAA plasmatique
ac α amino- adipique
+- Ala Pro
+- Ala Pro AAR alloIle
threacuteonine
Lys +- Ala
Gln N
Hypoaminoacideacute-mie majeure
Etiologies Anomalies meacutetabolisme
acide lipoique
Deacuteficit en E3
Deacuteficit en PNPO
Acidurie organiqu
e
Deacutenutrition Kwashiorkor
Autres marqueurs
CAO ac 2-ceto adipique
Autre hyperL
CAO cetoacides ramifieacutes
interm Krebs Autre hyperL
CAA LCR Gly Thr CAO Acide
vanillactique Neurotrans-
metteurs
CAO ur AMM IVA
ac propionique
hellip
CAO signes de carence
multivitaminique
Confirmation diagnostique
Eacutetude des gegravenes NFU1 BOLA3
IBA57
Etude du gegravene DLD
(Activiteacute PDH GCS BCKDH)
PNPO En fonction du reacutesultat de la CAO
Hyperglycineacutemie non isoleacutee
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Pyruvate
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Rapport lactatepyruvate
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Liam V Dosage PDH
bull Neacute agrave 34 SA PN = 22 kg
bull Parents consanguins
bull Degraves la naissance enceacutephalopathie myoclonique + deacutetresse respiratoire
Djibril D
Patient RDB (JF Benoist)
plasma
(micromolL) VU
(micromolL) LCR
(micromolL) VU
(micromolL) ac aspartique 18 7-15 3 0-10 threacuteonine 242 69-157 90 12-74 serine 208 125-205 57 20-70 asparagine 16 36-62 6 4-18 ac glutamique 97 36-82 lt5 1-48 glutamine 394 433-619 358 352-885 glycine 603 226-304 27 1-16 alanine 267 240-396 34 6-47 citrulline 12 oct-22 0 0-25 valine 166 148-294 20 4-31 cystine 22 77-110 methionine 31 17-29 5 0-8 isoleucine 44 42-82 4 3-15 leucine 137 88-122 20 6-23 tyrosine 108 39-77 26 5-24 ornithine 72 31-96 11 3-14 lysine 174 145-205 31 12-37 histidine 60 57-91 0 5-24 arginine 50 61-103 12 5-30 proline 350 137-209
LCRplasma = 004
Patient RDB (JF Benoist)
CAA plasma + LCR
Diagnostic deacuteficit en PNPO = pyridox(am)ine 5rsquo-phosphate oxydase anomalie de la synthegravese du phosphate de pyridoxal = cofacteur de
ndash du GCS (sous-uniteacute P) glycine
ndash de la threacuteonine hydratase threacuteonine
ndash de lrsquoAADC (deacutecarboxylase des acides amineacutes aromatiques) acide vanillactique
bull Traitement ameacutelioration avec PLP IV
bull Confirmation diagnostique 1 mutation homozygote dans le gegravene PNPO
Patient RDB (JF Benoist)
Djibril D Djawida
J7 hypotonie axiale peu reacuteactif treacutemulations petite
hypertonie peacuteripheacuterique Bicarbonates 12 mmolL
pH 736 Lactate 49 mM
pCo2 24 NH3 1850 microM
RA 136 Ceacutetonurie +++
BD - 10
30122013
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Djawida
CAA plasma + urine
Acideacutemie propionique
bull LCR ndash Glycine 25 microM (N 16-25) Gly CSFPlasma 0031
ndash Autrs AA Nx
bull Bilan meacutetabolique de base CAOu
Denis K
bull Discret retard psycho-moteur
bull Arrive pour EMC
bull Suivi depuis lrsquoacircge de 1 an pour convulsions feacutebriles reacutepeacuteteacutees
bull IRM peu speacutecifique
bull CAA plasma ndash Glycine 600 microM (N 150-300) ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline
bull gt Suspicion diagnostique Quel examen
bull LCR ndash Glycine 17 microM (N 16-25) ndash Autrs AA Nx
bull Gly CSFPlasma 0028
Deacutepakine
bull Glycine eacuteleveacutee ds plasma mais pas ds LCR
bull Depakine nrsquoapporte pas de glycine mais modifie le meacutetabolisme
Syndrome de Dravet
Crise au reacuteveil 1
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Noah G
bull Nouveau-neacute en eacutetat de mal convulsif
bull Myoclonies + EMC
bull Absence de contact
bull IRM non contributive
EEG alternant asymetrique avec inactiviteacute pauvre par moments Aspect laquo suppression burst raquo
Profil biochimique
bull Plasma
ndash Glycine 840 microM (N 150-300)
ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline
bull gt Suspicion diagnostique Quel examen
bull LCR
ndash Glycine 25 microM (N 16-25)
ndash Autrs AA Nx
ndash Gly LCRPlasma 003
bull EEG drsquointoxication meacutedicamenteuse
ndash Penthotal
ndash Gardenal
ndash Dilantin
bull Gly par gardeacutenal IV
Intox
NKH
bull Anti-convulsivants modifications discregravetes et transitoires de lrsquoEEG
bull BZD lidocaine discontinuiteacute
bull Opiaceacutes discontinuiteacute deacutepression altegravere lrsquoorganisation cyclique du sommeil
bull EEG avant traitement ++
Evan G
bull Neacute agrave terme
bull Allaitement maternel exclusif pendant 6 mois
bull Sevrage difficile lait de riz
bull 9 mois consultation aux urgences pour hypotonie oedegravemes diffus
30122013
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Reacutesultats CAA
Eacuteleacutevation de la glycine au sein drsquoune nette hypoaminoacideacutemie
LCR inutile
Deacutenutrition +++ Kwashiorkor
NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique
Gardeacutenal IV
LIPT1 NFU1
+2DS
Points verts valeurs normales identifieacutees par une meacutethode automatique Points jaunes valeurs anormales identifieacutees par la meacutethode automatique pour des patients sans diagnostic
C Ottolenghi
Cohorte de Necker 2007 agrave 2011 N=776 analyses acides amineacutes du LCR
+4DS
+2DS
NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique
Gardeacutenal IV
LIPT1 NFU1
C Ottolenghi
NKH NN
NKH late
NKH late onset valeurs un peu au dessus de la limite supeacuterieure de la normale ratio GLY LCRplasma entre 0029 et 0046 Valproate peut donner valeurs GLYLCR agrave la limite supeacuterieure (~ aciduries organiques) svt ALA etou PRO eacuteleveacutees dans le plasma
NFU1 rapporteacutes (20-55 microM)
C Ottolenghi
Conclusion 1
bull Tableau eacutenergeacutetique NKH
bull EEG (ex Burst suppression)
bull HTAP (mais aussi NKH)
ndash PMID 22658788 The association of pulmonary hypertensive vascular disease with nonketotic hyperglycinemia is rare We describe 5 infants diagnosed with nonketotic hyperglycinemia in whom pulmonary hypertensive vascular disease was the main presenting feature and who developed severe pulmonary edema in response to pulmonary vasodilators
Il existera tjs des exceptions
CONCLUSION 2
bull Eleacutements drsquointerpreacutetation ndash Totaliteacute de la CAA Thr Ala AAR hellip
ndash CAA dans le LCR attention agrave lrsquoaugmentation de la gly bull lieacutee agrave une contamination par du sang (dans ce cas AlagtGly)
bull lieacutee agrave une meacuteningite
ndash Pertinence du ratio Gly LCRplasma bull seulement si lrsquoune des 2 valeurs est pathologique
bull seulement si les 2 preacutelegravevements ont eacuteteacute reacutealiseacutes simultaneacutement
ndash + CAO urinaire
ndash + CAA urinaire attention agrave lrsquoaugmentation de la glycine lieacutee agrave une mauvaise conservation des urines
ndash Points redox
ndash Importance des renseignements cliniques + theacuterapeutiques
30122013
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Hyperglycineacutemie isoleacutee reste de la CAA plasmatique sans anomalie significative
Etiologies Hyperglycineacutemie sans ceacutetose
Theacuterapeu-tique
Origine exogegravene
Autres marqueurs
CAA LCR isoleacutee gly
ratio LCRplasma gt 004 CAA urinaire isoleacutee gly
CAO +- deacuteriveacutes acylGly
CAA LCR modeacutereacutee gly CAA urinaire isoleacutee gly
CAO mb DPK hellip
CAA LCR N ou subN
CAO +-
meacutetabolites meacutedicaments
Confirmation diagnostique
Activiteacute du CGS dans le foie
Eacutetude des gegravenes AMT GLDC
Theacuterapeutique Deacutepakine hellip
Theacuterapeutique Gardeacutenal IV
soluteacutes irrigation veacutesicale hellip
Autres anomalies CAA plasmatique
ac α amino- adipique
+- Ala Pro
+- Ala Pro AAR alloIle
threacuteonine
Lys +- Ala
Gln N
Hypoaminoacideacute-mie majeure
Etiologies Anomalies meacutetabolisme
acide lipoique
Deacuteficit en E3
Deacuteficit en PNPO
Acidurie organiqu
e
Deacutenutrition Kwashiorkor
Autres marqueurs
CAO ac 2-ceto adipique
Autre hyperL
CAO cetoacides ramifieacutes
interm Krebs Autre hyperL
CAA LCR Gly Thr CAO Acide
vanillactique Neurotrans-
metteurs
CAO ur AMM IVA
ac propionique
hellip
CAO signes de carence
multivitaminique
Confirmation diagnostique
Eacutetude des gegravenes NFU1 BOLA3
IBA57
Etude du gegravene DLD
(Activiteacute PDH GCS BCKDH)
PNPO En fonction du reacutesultat de la CAO
Hyperglycineacutemie non isoleacutee
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Djawida
CAA plasma + urine
Acideacutemie propionique
bull LCR ndash Glycine 25 microM (N 16-25) Gly CSFPlasma 0031
ndash Autrs AA Nx
bull Bilan meacutetabolique de base CAOu
Denis K
bull Discret retard psycho-moteur
bull Arrive pour EMC
bull Suivi depuis lrsquoacircge de 1 an pour convulsions feacutebriles reacutepeacuteteacutees
bull IRM peu speacutecifique
bull CAA plasma ndash Glycine 600 microM (N 150-300) ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline
bull gt Suspicion diagnostique Quel examen
bull LCR ndash Glycine 17 microM (N 16-25) ndash Autrs AA Nx
bull Gly CSFPlasma 0028
Deacutepakine
bull Glycine eacuteleveacutee ds plasma mais pas ds LCR
bull Depakine nrsquoapporte pas de glycine mais modifie le meacutetabolisme
Syndrome de Dravet
Crise au reacuteveil 1
30122013
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Noah G
bull Nouveau-neacute en eacutetat de mal convulsif
bull Myoclonies + EMC
bull Absence de contact
bull IRM non contributive
EEG alternant asymetrique avec inactiviteacute pauvre par moments Aspect laquo suppression burst raquo
Profil biochimique
bull Plasma
ndash Glycine 840 microM (N 150-300)
ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline
bull gt Suspicion diagnostique Quel examen
bull LCR
ndash Glycine 25 microM (N 16-25)
ndash Autrs AA Nx
ndash Gly LCRPlasma 003
bull EEG drsquointoxication meacutedicamenteuse
ndash Penthotal
ndash Gardenal
ndash Dilantin
bull Gly par gardeacutenal IV
Intox
NKH
bull Anti-convulsivants modifications discregravetes et transitoires de lrsquoEEG
bull BZD lidocaine discontinuiteacute
bull Opiaceacutes discontinuiteacute deacutepression altegravere lrsquoorganisation cyclique du sommeil
bull EEG avant traitement ++
Evan G
bull Neacute agrave terme
bull Allaitement maternel exclusif pendant 6 mois
bull Sevrage difficile lait de riz
bull 9 mois consultation aux urgences pour hypotonie oedegravemes diffus
30122013
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Reacutesultats CAA
Eacuteleacutevation de la glycine au sein drsquoune nette hypoaminoacideacutemie
LCR inutile
Deacutenutrition +++ Kwashiorkor
NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique
Gardeacutenal IV
LIPT1 NFU1
+2DS
Points verts valeurs normales identifieacutees par une meacutethode automatique Points jaunes valeurs anormales identifieacutees par la meacutethode automatique pour des patients sans diagnostic
C Ottolenghi
Cohorte de Necker 2007 agrave 2011 N=776 analyses acides amineacutes du LCR
+4DS
+2DS
NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique
Gardeacutenal IV
LIPT1 NFU1
C Ottolenghi
NKH NN
NKH late
NKH late onset valeurs un peu au dessus de la limite supeacuterieure de la normale ratio GLY LCRplasma entre 0029 et 0046 Valproate peut donner valeurs GLYLCR agrave la limite supeacuterieure (~ aciduries organiques) svt ALA etou PRO eacuteleveacutees dans le plasma
NFU1 rapporteacutes (20-55 microM)
C Ottolenghi
Conclusion 1
bull Tableau eacutenergeacutetique NKH
bull EEG (ex Burst suppression)
bull HTAP (mais aussi NKH)
ndash PMID 22658788 The association of pulmonary hypertensive vascular disease with nonketotic hyperglycinemia is rare We describe 5 infants diagnosed with nonketotic hyperglycinemia in whom pulmonary hypertensive vascular disease was the main presenting feature and who developed severe pulmonary edema in response to pulmonary vasodilators
Il existera tjs des exceptions
CONCLUSION 2
bull Eleacutements drsquointerpreacutetation ndash Totaliteacute de la CAA Thr Ala AAR hellip
ndash CAA dans le LCR attention agrave lrsquoaugmentation de la gly bull lieacutee agrave une contamination par du sang (dans ce cas AlagtGly)
bull lieacutee agrave une meacuteningite
ndash Pertinence du ratio Gly LCRplasma bull seulement si lrsquoune des 2 valeurs est pathologique
bull seulement si les 2 preacutelegravevements ont eacuteteacute reacutealiseacutes simultaneacutement
ndash + CAO urinaire
ndash + CAA urinaire attention agrave lrsquoaugmentation de la glycine lieacutee agrave une mauvaise conservation des urines
ndash Points redox
ndash Importance des renseignements cliniques + theacuterapeutiques
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Hyperglycineacutemie isoleacutee reste de la CAA plasmatique sans anomalie significative
Etiologies Hyperglycineacutemie sans ceacutetose
Theacuterapeu-tique
Origine exogegravene
Autres marqueurs
CAA LCR isoleacutee gly
ratio LCRplasma gt 004 CAA urinaire isoleacutee gly
CAO +- deacuteriveacutes acylGly
CAA LCR modeacutereacutee gly CAA urinaire isoleacutee gly
CAO mb DPK hellip
CAA LCR N ou subN
CAO +-
meacutetabolites meacutedicaments
Confirmation diagnostique
Activiteacute du CGS dans le foie
Eacutetude des gegravenes AMT GLDC
Theacuterapeutique Deacutepakine hellip
Theacuterapeutique Gardeacutenal IV
soluteacutes irrigation veacutesicale hellip
Autres anomalies CAA plasmatique
ac α amino- adipique
+- Ala Pro
+- Ala Pro AAR alloIle
threacuteonine
Lys +- Ala
Gln N
Hypoaminoacideacute-mie majeure
Etiologies Anomalies meacutetabolisme
acide lipoique
Deacuteficit en E3
Deacuteficit en PNPO
Acidurie organiqu
e
Deacutenutrition Kwashiorkor
Autres marqueurs
CAO ac 2-ceto adipique
Autre hyperL
CAO cetoacides ramifieacutes
interm Krebs Autre hyperL
CAA LCR Gly Thr CAO Acide
vanillactique Neurotrans-
metteurs
CAO ur AMM IVA
ac propionique
hellip
CAO signes de carence
multivitaminique
Confirmation diagnostique
Eacutetude des gegravenes NFU1 BOLA3
IBA57
Etude du gegravene DLD
(Activiteacute PDH GCS BCKDH)
PNPO En fonction du reacutesultat de la CAO
Hyperglycineacutemie non isoleacutee
30122013
7
Noah G
bull Nouveau-neacute en eacutetat de mal convulsif
bull Myoclonies + EMC
bull Absence de contact
bull IRM non contributive
EEG alternant asymetrique avec inactiviteacute pauvre par moments Aspect laquo suppression burst raquo
Profil biochimique
bull Plasma
ndash Glycine 840 microM (N 150-300)
ndash Discregravete augmentation de lrsquoalanine et de la proline
bull gt Suspicion diagnostique Quel examen
bull LCR
ndash Glycine 25 microM (N 16-25)
ndash Autrs AA Nx
ndash Gly LCRPlasma 003
bull EEG drsquointoxication meacutedicamenteuse
ndash Penthotal
ndash Gardenal
ndash Dilantin
bull Gly par gardeacutenal IV
Intox
NKH
bull Anti-convulsivants modifications discregravetes et transitoires de lrsquoEEG
bull BZD lidocaine discontinuiteacute
bull Opiaceacutes discontinuiteacute deacutepression altegravere lrsquoorganisation cyclique du sommeil
bull EEG avant traitement ++
Evan G
bull Neacute agrave terme
bull Allaitement maternel exclusif pendant 6 mois
bull Sevrage difficile lait de riz
bull 9 mois consultation aux urgences pour hypotonie oedegravemes diffus
30122013
8
Reacutesultats CAA
Eacuteleacutevation de la glycine au sein drsquoune nette hypoaminoacideacutemie
LCR inutile
Deacutenutrition +++ Kwashiorkor
NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique
Gardeacutenal IV
LIPT1 NFU1
+2DS
Points verts valeurs normales identifieacutees par une meacutethode automatique Points jaunes valeurs anormales identifieacutees par la meacutethode automatique pour des patients sans diagnostic
C Ottolenghi
Cohorte de Necker 2007 agrave 2011 N=776 analyses acides amineacutes du LCR
+4DS
+2DS
NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique
Gardeacutenal IV
LIPT1 NFU1
C Ottolenghi
NKH NN
NKH late
NKH late onset valeurs un peu au dessus de la limite supeacuterieure de la normale ratio GLY LCRplasma entre 0029 et 0046 Valproate peut donner valeurs GLYLCR agrave la limite supeacuterieure (~ aciduries organiques) svt ALA etou PRO eacuteleveacutees dans le plasma
NFU1 rapporteacutes (20-55 microM)
C Ottolenghi
Conclusion 1
bull Tableau eacutenergeacutetique NKH
bull EEG (ex Burst suppression)
bull HTAP (mais aussi NKH)
ndash PMID 22658788 The association of pulmonary hypertensive vascular disease with nonketotic hyperglycinemia is rare We describe 5 infants diagnosed with nonketotic hyperglycinemia in whom pulmonary hypertensive vascular disease was the main presenting feature and who developed severe pulmonary edema in response to pulmonary vasodilators
Il existera tjs des exceptions
CONCLUSION 2
bull Eleacutements drsquointerpreacutetation ndash Totaliteacute de la CAA Thr Ala AAR hellip
ndash CAA dans le LCR attention agrave lrsquoaugmentation de la gly bull lieacutee agrave une contamination par du sang (dans ce cas AlagtGly)
bull lieacutee agrave une meacuteningite
ndash Pertinence du ratio Gly LCRplasma bull seulement si lrsquoune des 2 valeurs est pathologique
bull seulement si les 2 preacutelegravevements ont eacuteteacute reacutealiseacutes simultaneacutement
ndash + CAO urinaire
ndash + CAA urinaire attention agrave lrsquoaugmentation de la glycine lieacutee agrave une mauvaise conservation des urines
ndash Points redox
ndash Importance des renseignements cliniques + theacuterapeutiques
30122013
9
Hyperglycineacutemie isoleacutee reste de la CAA plasmatique sans anomalie significative
Etiologies Hyperglycineacutemie sans ceacutetose
Theacuterapeu-tique
Origine exogegravene
Autres marqueurs
CAA LCR isoleacutee gly
ratio LCRplasma gt 004 CAA urinaire isoleacutee gly
CAO +- deacuteriveacutes acylGly
CAA LCR modeacutereacutee gly CAA urinaire isoleacutee gly
CAO mb DPK hellip
CAA LCR N ou subN
CAO +-
meacutetabolites meacutedicaments
Confirmation diagnostique
Activiteacute du CGS dans le foie
Eacutetude des gegravenes AMT GLDC
Theacuterapeutique Deacutepakine hellip
Theacuterapeutique Gardeacutenal IV
soluteacutes irrigation veacutesicale hellip
Autres anomalies CAA plasmatique
ac α amino- adipique
+- Ala Pro
+- Ala Pro AAR alloIle
threacuteonine
Lys +- Ala
Gln N
Hypoaminoacideacute-mie majeure
Etiologies Anomalies meacutetabolisme
acide lipoique
Deacuteficit en E3
Deacuteficit en PNPO
Acidurie organiqu
e
Deacutenutrition Kwashiorkor
Autres marqueurs
CAO ac 2-ceto adipique
Autre hyperL
CAO cetoacides ramifieacutes
interm Krebs Autre hyperL
CAA LCR Gly Thr CAO Acide
vanillactique Neurotrans-
metteurs
CAO ur AMM IVA
ac propionique
hellip
CAO signes de carence
multivitaminique
Confirmation diagnostique
Eacutetude des gegravenes NFU1 BOLA3
IBA57
Etude du gegravene DLD
(Activiteacute PDH GCS BCKDH)
PNPO En fonction du reacutesultat de la CAO
Hyperglycineacutemie non isoleacutee
30122013
8
Reacutesultats CAA
Eacuteleacutevation de la glycine au sein drsquoune nette hypoaminoacideacutemie
LCR inutile
Deacutenutrition +++ Kwashiorkor
NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique
Gardeacutenal IV
LIPT1 NFU1
+2DS
Points verts valeurs normales identifieacutees par une meacutethode automatique Points jaunes valeurs anormales identifieacutees par la meacutethode automatique pour des patients sans diagnostic
C Ottolenghi
Cohorte de Necker 2007 agrave 2011 N=776 analyses acides amineacutes du LCR
+4DS
+2DS
NKH Aciduries meacutethylmalonique ou propionique
Gardeacutenal IV
LIPT1 NFU1
C Ottolenghi
NKH NN
NKH late
NKH late onset valeurs un peu au dessus de la limite supeacuterieure de la normale ratio GLY LCRplasma entre 0029 et 0046 Valproate peut donner valeurs GLYLCR agrave la limite supeacuterieure (~ aciduries organiques) svt ALA etou PRO eacuteleveacutees dans le plasma
NFU1 rapporteacutes (20-55 microM)
C Ottolenghi
Conclusion 1
bull Tableau eacutenergeacutetique NKH
bull EEG (ex Burst suppression)
bull HTAP (mais aussi NKH)
ndash PMID 22658788 The association of pulmonary hypertensive vascular disease with nonketotic hyperglycinemia is rare We describe 5 infants diagnosed with nonketotic hyperglycinemia in whom pulmonary hypertensive vascular disease was the main presenting feature and who developed severe pulmonary edema in response to pulmonary vasodilators
Il existera tjs des exceptions
CONCLUSION 2
bull Eleacutements drsquointerpreacutetation ndash Totaliteacute de la CAA Thr Ala AAR hellip
ndash CAA dans le LCR attention agrave lrsquoaugmentation de la gly bull lieacutee agrave une contamination par du sang (dans ce cas AlagtGly)
bull lieacutee agrave une meacuteningite
ndash Pertinence du ratio Gly LCRplasma bull seulement si lrsquoune des 2 valeurs est pathologique
bull seulement si les 2 preacutelegravevements ont eacuteteacute reacutealiseacutes simultaneacutement
ndash + CAO urinaire
ndash + CAA urinaire attention agrave lrsquoaugmentation de la glycine lieacutee agrave une mauvaise conservation des urines
ndash Points redox
ndash Importance des renseignements cliniques + theacuterapeutiques
30122013
9
Hyperglycineacutemie isoleacutee reste de la CAA plasmatique sans anomalie significative
Etiologies Hyperglycineacutemie sans ceacutetose
Theacuterapeu-tique
Origine exogegravene
Autres marqueurs
CAA LCR isoleacutee gly
ratio LCRplasma gt 004 CAA urinaire isoleacutee gly
CAO +- deacuteriveacutes acylGly
CAA LCR modeacutereacutee gly CAA urinaire isoleacutee gly
CAO mb DPK hellip
CAA LCR N ou subN
CAO +-
meacutetabolites meacutedicaments
Confirmation diagnostique
Activiteacute du CGS dans le foie
Eacutetude des gegravenes AMT GLDC
Theacuterapeutique Deacutepakine hellip
Theacuterapeutique Gardeacutenal IV
soluteacutes irrigation veacutesicale hellip
Autres anomalies CAA plasmatique
ac α amino- adipique
+- Ala Pro
+- Ala Pro AAR alloIle
threacuteonine
Lys +- Ala
Gln N
Hypoaminoacideacute-mie majeure
Etiologies Anomalies meacutetabolisme
acide lipoique
Deacuteficit en E3
Deacuteficit en PNPO
Acidurie organiqu
e
Deacutenutrition Kwashiorkor
Autres marqueurs
CAO ac 2-ceto adipique
Autre hyperL
CAO cetoacides ramifieacutes
interm Krebs Autre hyperL
CAA LCR Gly Thr CAO Acide
vanillactique Neurotrans-
metteurs
CAO ur AMM IVA
ac propionique
hellip
CAO signes de carence
multivitaminique
Confirmation diagnostique
Eacutetude des gegravenes NFU1 BOLA3
IBA57
Etude du gegravene DLD
(Activiteacute PDH GCS BCKDH)
PNPO En fonction du reacutesultat de la CAO
Hyperglycineacutemie non isoleacutee
30122013
9
Hyperglycineacutemie isoleacutee reste de la CAA plasmatique sans anomalie significative
Etiologies Hyperglycineacutemie sans ceacutetose
Theacuterapeu-tique
Origine exogegravene
Autres marqueurs
CAA LCR isoleacutee gly
ratio LCRplasma gt 004 CAA urinaire isoleacutee gly
CAO +- deacuteriveacutes acylGly
CAA LCR modeacutereacutee gly CAA urinaire isoleacutee gly
CAO mb DPK hellip
CAA LCR N ou subN
CAO +-
meacutetabolites meacutedicaments
Confirmation diagnostique
Activiteacute du CGS dans le foie
Eacutetude des gegravenes AMT GLDC
Theacuterapeutique Deacutepakine hellip
Theacuterapeutique Gardeacutenal IV
soluteacutes irrigation veacutesicale hellip
Autres anomalies CAA plasmatique
ac α amino- adipique
+- Ala Pro
+- Ala Pro AAR alloIle
threacuteonine
Lys +- Ala
Gln N
Hypoaminoacideacute-mie majeure
Etiologies Anomalies meacutetabolisme
acide lipoique
Deacuteficit en E3
Deacuteficit en PNPO
Acidurie organiqu
e
Deacutenutrition Kwashiorkor
Autres marqueurs
CAO ac 2-ceto adipique
Autre hyperL
CAO cetoacides ramifieacutes
interm Krebs Autre hyperL
CAA LCR Gly Thr CAO Acide
vanillactique Neurotrans-
metteurs
CAO ur AMM IVA
ac propionique
hellip
CAO signes de carence
multivitaminique
Confirmation diagnostique
Eacutetude des gegravenes NFU1 BOLA3
IBA57
Etude du gegravene DLD
(Activiteacute PDH GCS BCKDH)
PNPO En fonction du reacutesultat de la CAO
Hyperglycineacutemie non isoleacutee