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Les bactéries de l’intestin peuvent-elles influer sur notre comportement ?
Laurent Naudon , Chargé de recherche CNRS
INRA, Institut Micalis 78350 Jouy-en-Josas
www.micalis.fr [email protected]
ASSOCIATION DES CAFES SCIENTIFIQUES DU PAYS VIZILLOIS 19-03-2015
Equipe : AMIPEM Alimentation, Microbiote Intestinal,
Pathologies Encéphaliques et Métaboliques
Institut Micalis « Microbiologie de l’Alimentation au service de la Santé »
L’implication du microbiote intestinal dans les pathologies métaboliques et
les maladies neuropsychiatriques
L’implication du microbiote intestinal dans les pathologies métaboliques et
les maladies neuropsychiatriques
Jusqu’au début des années 2000 l’existence d’une influence des bactéries de l’intestin
sur le fonctionnement du cerveau n’était pas vraiment envisagée.
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PubMed : Articles microb* / intestin / cerveau PubMed : Articles microb* / intestin / cerveau
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2000 2001
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2004 2005
2006 2007
2008 2009
2010 2011
2012 2013
2014
No
mb
re p
ar
an
Microbiote intestinal et cerveau : un domaine de recherche en plein développement
Les micro-organismes sont présents partout dans l'environnement : dans l'air, dans le sol et
dans l'eau, mais aussi dans les aliments et sur les êtres vivants.
Menace
Symbiose : Association intime, durable
et à bénéfice mutuel entre deux organismes appartenant à des espèces différentes
- profitent d’un environnement stable
- température - oxygène - pH - nutriments
Les bactéries :
Développement de la muqueuse
intestinale Maturation et fonctionnement
du système
immunitaire
Protection contre les
pathogènes
Régulation du métabolisme énergétique
Métabolisme du bol alimentaire et des sécrétions
intestinales
Biosynthèse de
vitamines Métabolisme des
xénobiotiques
Maturation et fonctionnement
du cerveau
Microbiote intestinal
Effets positifs du microbiote intestinal sur son hôte humain
Ensemble des microorganismes :
bactéries, levure & champignons qui partagent l’espace corporelle de l’hôte.
Petit point de vocabulaire
Flore microbienne Microbiote =
Joshua Lederberg (1925-2008) généticien et microbiologiste américain
Jusqu’alors cette communauté écologique avait été négligée en tant que
déterminant de la santé et de la maladie
Représentation des espèces bactériennes qui prédominent à différents points
du corps humain
Chaque site corporel correspond à une niche écologique spécialisée et caractérisée par ses propres ensembles microbiens
Le microbiote de l’organisme humain Le microbiote de l’organisme humain
Bouche
Peau
Intestin
Œsophage
Estomac
Vagin
Le microbiote intestinal -Le plus étudié - Forte diversité taxonomique, génétiques et fonctionnelle
Duodénum :
10 000 à 100 000 bactéries/g
Côlon:
10 milliards à 100 milliards
de bactéries/g
Estomac :
100 à 1000 bactéries/g
… Le microbiote intestinal : une population microbienne considérable
Iléon :
100 000 to 100 millions bactéries/g
Cent mille milliards de bactéries dans l’intestin (1014)
Le poids du microbiote intestinal
peut atteindre jusqu'à
95% de nos bactéries sont dans
le tube digestif
La surface du tube digestif est grande comme
2 courts de tennis
Les bactéries sont
10 à 50 fois plus petites que
les cellules humaines
Le rapport bactéries / cellules humaines est de
Les gènes bactériens représentent
150 fois le nombre de gènes
présent dans le génome humain
• La colonisation microbienne du tube digestif commence dans les heures qui suivent la naissance.
Quand et comment apparaît le microbiote intestinal ?
En cas de césarienne microbiote de la peau
•Les premiers colonisateurs sont issus des microbiotes fécal et vaginal de la mère.
• Le microbiote se complexifie et se stabilise pour atteindre une composition proche de celle de l’adulte vers l’âge de 3 ans.
• Avant la naissance, le fœtus est stérile.
Avant la naissance
Bébé Enfant Adulte Personne âgée
Traitement antibiotique
Malnutrition
Obèse
> 100 ans
lait maternel
lait maternisé
nourriture solide
Variation du microbiote en fonction de l’âge
Lozupone et coll., Nature 2012
Analyse du microbiote fécal de 531 personnes en bonne santé
Les habitants des USA diffèrent de ceux du Malawi (Afrique australe) et de la région amazonienne du Vénézuela.
Variation du microbiote en fonction de l’environnement
Variation du microbiote en fonction des individus
Lozupone et coll., 2012. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 489:220-30.
Proportions des principaux phyla présents dans l’intestin
de 4 adultes nord-américains (USA)
B C
Diversité d’espèces dans le phylum des Firmicutes
chez les individus
&
Dysbiose
Perturbation de l’équilibre de l’écosystème microbien
MICI : Maladies inflammatoires chroniques
de l'intestin % de bactérie dans l’intestin
Diminution de la diversité
Variation du microbiote en fonction de l’état de santé
Question: la dysbiose est-elle la cause
ou la conséquence de la maladie ?
Syndrome neuropsychiatrique qui se manifeste par :
L’encéphalopathie hépatique
Mais aussi - de l'anxiété et des troubles de l'humeur
- des troubles de la cognition
1er stade Diminution de
l’attention
2ème stade Léthargie et
faible état de confusion
3ème stade Somnolence et
fort état de confusion 4ème stade
Coma
L’encéphalopathie hépatique
l'encéphalopathie hépatique est causée par un dysfonctionnement du foie (Cirrhose hépatique)
Mais toutes les cirrhose ne s’accompagne pas d’encéphalopathie hépatique
Sujet Sain Cirrhose sans
Encéph. hépatique
Composition du microbiote
intestinal
Composition du microbiote
intestinal
Cirrhose avec Encéph. hépatique
L’encéphalopathie hépatique
La modification de la composition
du microbiote intestinal par les
antibiotiques, probiotiques et prébiotiques
amélioration des performances cognitives.
Traitements classiquement prescrits et efficaces
L’accumulation cérébrale
d’ammoniaque (NH3)
d’origine digestive
semble jouer
un rôle important
L’accumulation cérébrale
d’ammoniaque (NH3)
d’origine digestive
semble jouer
un rôle important
Barrière hémato-encéphalique
NH3
Circulation générale
NH3
Production par le microbiote
Défaillance du foie
NH3
NH3
Absorption par les astrocytes
Œdème cérébral
Dysfonctionnement neuronal
Cette influence s’exerce-t-elle dans un organisme sain ? Joue-t-elle un rôle dans d’autres maladies du cerveau ?
Par quels mécanismes les bactéries intestinales Peuvent-elles agir à distance sur le cerveau?
Stratégies utilisées pour étudier le rôle de l'axe microbiote-intestin-cerveau Modèles chez le Rongeur
Etudes de
transplantation fécale
Etudes avec
antibiotiques
Cryan et Dinan, Nature Reviews 2012
Axe microbiote-intestin-cerveau
Etudes avec probiotiques
Etudes avec
des animaux axéniques
Etudes d’infection
Etudes d’infection bactérienne
L’infection a-t-elle un effet sur la mémoire ? L’infection a-t-elle un effet sur la mémoire ?
legionella pneumophila responsable de la légionellose
Test dit de la piscine de Morris
Gibertini et coll., 1995
Plateforme Non-visible
1er jour
Souris infectée Souris infectée
Souris témoin Souris témoin
3 jours d’apprentissage
Etudes d’infection bactérienne
Une infection bactérienne peut entrainer une diminution de la mémoire
Infection Globules Blanc Cytokines pro-inflammatoires Inflammation
Que sont les antibiotiques ?
Ce sont des molécules limitant la croissance bactérienne - soit en détruisant les bactéries - soit en limitant leur multiplication.
Avantages: Les antibiotiques a large spectre constituent un bon moyen de modifier la composition du microbiote intestinal. Ce modèle est l’avantage d’être relativement facile a manipuler et il est représentatif de l’état de dysbiose survenant chez les patients ayant reçu ce type d’antibiotiques. Inconvénient : Ce modèle est très peu spécifique
Etudes avec les antibiotiques
Etudes avec les antibiotiques
Mélange d’antibiotiques non absorbables (néomycine, bacitracine, et pimaricine)
7 jours
Balb/c Souche de souris
émotive, craintive
Contrôle Contrôle Traité Traité
Etudes avec les antibiotiques
(Bercik et coll., Gastroenterology 141, 599–609, 2011)
Test d’anxiété clair-obscur
Augmentation de 40 %
du nombre de sortie
Augmentation de 40 %
du nombre de sortie Traitement
antibiotique
Etudes avec les antibiotiques
(Bercik et coll., Gastroenterology 141, 599–609, 2011)
Test de « Step-down»
La dysbiose provoqué par le traitement antibiotique a un effet anxiolytique
5 min
Les souris mettent 2 fois moins
de temps pour descendre
Les souris mettent 2 fois moins
de temps pour descendre Traitement
antibiotique
Elie Metchnikoff (1845-1916)
Corrélation en Bulgarie entre Une consommation importante
de produits lactés fermentés et
Une forte proportion d’individus centenaires.
Corrélation en Bulgarie entre Une consommation importante
de produits lactés fermentés et
Une forte proportion d’individus centenaires.
Relation causale entre bactéries et bonne santé de l’hôte
Début du XXème siècle Auto-intoxication = Processus par lequel des toxines produites par les bactéries intestinales pourraient influer sur la santé de l’hôte (ex. les maladies mentales).
Le vieillissement serait causé par la prolifération progressive de bactéries toxiques dans l’intestin.
Les Bactéries lactiques pourraient s’opposer au processus d’auto-intoxication et ainsi prolonger la vie.
Administration de souches probiotiques
Administration de souches probiotiques
Les probiotiques sont des microorganismes vivants qui,
lorsqu’ils sont administres en quantité adéquates, confèrent un bénéfice pour la sante de l’hôte.
Définition par l’Organisation des Nations unies pour l’alimentation et l’agriculture (FAO)
et l’Organisation Mondiale de la Sante (OMS)
Yaourts et laits fermentés
90%
Préparations infantiles
4%
Fromages 3 %
Aliments : Majoritairement les produits laitiers
J. Aires Université Paris Descartes
Les prébiotiques sont des molécules résistantes aux
étapes de la digestion favorisant le développement de micro-organismes bénéfiques pour l’Homme.
Retrouvés dans : -Les fibres solubles non digestibles -les fruits et légumes (Inuline, fructo-oligo-saccharides)
-le lait maternelle (Oligosaccharides)
Les probiotiques peuvent être aussi fabriqués
Administration de souches probiotiques
En association avec des probiotiques Pour une stimulation sélectives de leur croissance et/ou de leur activité
J. Aires Université Paris Descartes
Administration de souches probiotiques
Revendication des produits
Majoritairement : Action bénéfique sur le système digestif et l’équilibre du microbiote intestinal
Nouvelles revendication : -Stimulation du système immunitaire/ Allergie -Santé du système cardiovasculaire -Santé bucco-dentaire -Système nerveux et cerveau
J. Aires Université Paris Descartes
Réserve
Aucune allégation de santé relative aux probiotiques déposée par les industriels n’a
été reconnue comme valide
Administration de souches probiotiques
Lactobacillus rhamnosus JB-1
28 jours Balb/c Souche émotive
Labyrinthe en croix surélevée Temps dans les bras ouverts (s)
L’administration du probiotique atténue le niveau d’anxiété de la Balb/c
(Bravo et coll., 2011).
Augmentation de 100 % Augmentation de 100 %
Effet dans un modèle
de maladie neurodéveloppementale, l'autisme Effet dans un modèle
de maladie neurodéveloppementale, l'autisme
La progéniture de ces souris présente des traits comportementaux
similaires à ceux de l’autisme. - Stéréotypies, - Déficit de communication, - Perturbation du comportement social, = Modèle d’autisme - Anxiété
Souris C57BL/6 gestantes
(Hsiao et coll. Cell 155, 1451–1463, 2013)
Administration de souches probiotiques
immunostimulant poly (I:C) (utilisé pour simuler des infections virales)
(Hsiao et coll. Cell 155, 1451–1463, 2013)
Ce test reflète un comportement répétitif et de persévération
30 min
Administration de souches probiotiques
Au sevrage administration
de Bacteroides fragilis dans l’aliment pendant une semaine
L’administration de B. fragilis corrige le comportement
stéréotypé
induit dans le modèle.
Administration de souches probiotiques
(Hsiao et coll. Cell 155, 1451–1463, 2013)
Communication: vocalisations ultrasoniques
L’administration de B. fragilis corrige
le déficit de communication induit dans le modèle.
Administration de souches probiotiques
Un traitement précoce (sevrage) avec Bacteroides fragilis, améliore seulement certains traits comportementaux
associés à l’autisme.
Interaction sociale: Sociabilité
Interaction sociale: Préférence Sociale
Un animal axénique est un animal
exempt de tous germes.
Il est donc dépourvu de microbiote intestinal.
Il est né et élevé
en conditions stériles
en isolateur.
Etudes avec des animaux axéniques
Absence de bactérie
Un animal conventionnel, qui possède
un microbiote intestinal complexe.
Avantages du modèle: pouvoir étudier l’effet global du microbiote intestinal. Inconvénients du modèle: être très contraignants (stérilisation du matériel et des consommables, manque d’espace, etc..) et être éloignés de la réalité.
Un animal axénique est comparé à :
Etudes avec des animaux axéniques
Soumis à un stress aigu, les souris et rats sans microbiote
ont un taux sanguin de corticostérone 2 à 3 fois supérieur à celui de leurs homologues avec microbiote
Sudo et al, J Physiol 2004 ; Crumeyrolle-Arias et al, Psychoneuroendocrinology 2014
Souris
Stress de contention
Etudes avec des animaux axéniques
Conventionnel Axénique Rat
Stress de l’«Open-field »
Axe du stress
Basal Stressé
○ ↗
↗
↗
↗
○ ↗
Etude Souche Anxiété
Sudo et coll., 2004
BALB/c (♂)
Neufeld et coll., 2011
Swiss Webster (♀) ↘
Diaz-Heijtz et coll., 2011
NMRI (♂) ↘
Clarke et coll., 2013
Swiss Webster (♂ et ♀)
↘
Gareau et coll., 2011
Swiss Webster (♀) ○
Nishino et coll., 2013
BALB/c (♂) ↗
Crumeyrolle et coll., 2014
F344 (♂)
↗
Thèse Mathilde Jaglin, 2013
Labyrinthe surélevé
Test clair-obscur
Open-field
Test clair-obscur
Etudes avec des animaux axéniques
La présence du microbiote atténue l’anxiété chez les souches
génétiquement prédisposés à l'anxiété
Des résultats qui divisent : le niveau d’anxiété
est plus élevé ou moins élevé chez les rongeurs axéniques
Un résultat qui fait consensus : La corticostérone plasmatique est plus élevée après un stress
chez les rongeurs axéniques
Crumeyrolle-Arias et al, Psychoneuroendocrinology 2014
BALB/c
Fischer 344
Souches fortement émotives
Swiss
NMRI
Souches faiblement émotives
raffermi l’anxiété chez les souches génétiquement moins sujettes à l'anxiété
le microbiote intestinal aurait globalement un effet tampon
sur la réponse comportementale à un stress aigu.
Etudes avec des animaux axéniques
Gavage de rongeurs axéniques en isolateur avec une suspension de fèces fraiches
Etudes de transplantation fécale
Paramètre mesuré : Latence à descendre de la plateforme
Souris BALB/c conventionnelles
Souris NIH Swiss conventionnelles
Etudes de transplantation fécale
Bercik et coll., 2011
5 min
Souris NIH Swiss axéniques
Effet du transfert croisé de microbiotes intestinaux
: Absence de microbiote
: microbiote BALB/c
: microbiote NIH Swiss
Souris NIH Swiss
GF+ NIH Swiss Microbiote NIH Swiss
GF+ NIH Swiss Microbiote BALB/c
Le microbiote des souris BALB/c rend les souris NIH swiss plus anxieuse
Bercik et coll., 2011
Etudes de transplantation fécale
Effet du transfert croisé de microbiotes intestinaux
Bercik et coll., 2011
: Absence de microbiote
: microbiote BALB/c
: microbiote NIH Swiss
GF+ BALB/c Microbiote BALB/c
GF+ BALB/c Microbiote NIH Swiss
Délai de 3 semaines avant le test
Souris BALB/c
Le microbiote des souris NIH swiss rend les souris BALB/c moins anxieuse
Transfert d’un trait comportemental
Etudes de transplantation fécale
Etudes de transplantation fécale
Syndrome de l'intestin irritable
Les souris colonisées
présentent un comportement anxieux
par rapport aux témoins.
Comorbidité chez certains patients avec les troubles de l'humeur et/ou les troubles anxieux
Patients présentant une comorbidité anxiété/dépression
souris
Les voies de communication entre
le microbiote intestinal et le cerveau
lipo-polysaccharides de l’enveloppe cellulaire
Lumière intestinale
Epithélium intestinal
Microbiote intestinal
Circulation sanguine
Nerf Vague
Cellules Immunitaires
Cellule Endocrine
Cerveau
Cytokines
Neuropeptides (hormones)
Foie
produits de fermentation
Neurotransmetteurs
protéines constituant les flagelles
Molécules libérées par les bactéries Molécules libérées par les bactéries
Molécules constituantes des bactéries Molécules constituantes des bactéries
Tryptophane (alimentation)
Indole
L’anxiété et les troubles de l’humeur
Actuellement les indices de l’implication
du microbiote intestinal dans ces pathologies proviennent d’études
chez les rongeurs
L’absence de microbiote intestinal
Anxiété
Traitement par des probiotiques Anxiété
Modification par les antibiotiques de la composition du microbiote intestinal
Anxiété
Métabolite bactérien, l’indole Anxiété
Dépression
Dépression
(Messaoudi et coll. Gut Microbes 2:4, 256-261; 2011)
Chez des volontaires humains en bonne santé consommation durant 30 jours d'une formule probiotique
(Lactobacillus helveticus R0052 et Bifidobacterium longum R0175)
Perceived Stress Scale Hospital Anxiety and Depression Scale
Questionnaires permettant la mesure de l'auto-perception de l’humeur et du niveau d’anxiété
Questionnaires permettant la mesure de l'auto-perception de l’humeur et du niveau d’anxiété
Placebo Probiotiques
Effets psychologiques
bénéfiques
L’anxiété et les troubles de l’humeur
Les troubles de l’humeur : La dépression
Chez les patients déprimés l’ordre des Bacteroidales montre une sur-représentation,
tandis que la famille des Lachnospiraceae présente une sous-représentation.
Analyse du microbiote (bacterial 16S ribosomal RNA gene)
18 contrôles 37 patients
déprimés
(Naseribafrouei et coll. 2014)
(Miyahoka et coll., 2012)
Les troubles de l’humeur : La dépression
2 à 3 semaines (période de latence)
Traitement antidépresseur
4 semaines
Traitement antidépresseur +
Traitement antibiotique (Minocycline)
L’action sur le microbiote améliore l’efficacité
du traitement antidépresseur
Echelle de dépression de Hamilton
55 55
Les maladies du spectre de l’autisme
3
2 1
1 La composition du microbiote intestinal est différente chez les enfants autistes. La composition du microbiote intestinal est différente chez les enfants autistes.
2
3
La concentration de certains métabolites bactériens circulant dans l’organisme ou excrétés dans l’urine est différente chez les enfants autistes.
La concentration de certains métabolites bactériens circulant dans l’organisme ou excrétés dans l’urine est différente chez les enfants autistes.
Des traitements visant à modifier le microbiote intestinal corrigent les anomalies comportementales.
Des traitements visant à modifier le microbiote intestinal corrigent les anomalies comportementales.
(Sandler et coll. J child neurol 2000)
Antibiotique non absorbable, la vancomycine 3 fois par jour durant 8 semaines
L’échelle de comportement évalue : l'humeur, le contact visuel, l’attention, le niveau d'activité et le niveau de gravité des comportements stéréotypés.
L’échelle de communication évalue les capacités d'expression et de compréhension
Autisme régressif, forme d'autisme apparaissant tardivement dans l'enfance
Le bénéfice de vancomycine par voie orale est de courte durée, et le risque potentiel de résistance à la vancomycine limite son utilisation
56
Les maladies du spectre de l’autisme
2,2 5,0 4,6 1,7
Wang et coll., 2015
Les polyphénoles contenus dans les pépins de raisins pourraient avoir un rôle préventif et thérapeutique
dans la maladie d’Alzheimer
Acides phénoliques
Les maladies Neurodégénératives: la Maladie d’Alzheimer
polyphénoles
Plusieurs acides phénoliques interfèrent avec l’assemblage des
plaques amyloïdes qui jouent un rôle clé dans la pathologie
bacterial 16S ribosomal RNA
gene
Les maladies Neurodégénératives: la maladie de Parkinson
L'abondance de bactéries de la famille des Prevotellaceae
dans les fèces des patients parkinsoniens est réduite de 78 % par rapport aux contrôles.
72 patients parkinsoniens
72 sujets contrôles
Corrélation entre la quantité de microbes du genre Enterobacteriaceae
dans l’intestin des patients et le degré de gravité des problèmes
d'équilibre et de marche.
Scheperjans et coll. 2014
Les maladies Neurodégénératives: la maladie de Parkinson
Cellules gliales : Astrocytes
Système nerveux centrale
Système nerveux entérique
Substance noire
Chez les malades apparaissent des modifications biochimiques
dans les astrocytes Du SNC et du SNE
L’état des astrocytes du SNE
pourrait être un marqueur
précoce de l’apparition
de la pathologie
Clairembault et coll., 2014
Clarke et coll., Mol. Enocrinol. 2014
Ceci par la production
de substances chimiques
libérées dans la circulation
sanguine et agissant sur des
sites distants.
Certains organes,
les organes endocriniens,
ont la capacité d’influer
sur le fonctionnement
d’organes éloignés.
Le microbiote intestinal un organe endocrinien ?
Ovaires
Utérus
Testicules
Glande pinéale
Hypothalamus
Hypophyse
Tyroïde
Thymus
Surrénales
Rein
Pancréas
Glande pinéale
Hypothalamus
Hypophyse
Tyroïde
Thymus
Surrénales
Rein
Pancréas
Microbiote intestinal
Microbiote intestinal
Le microbiote intestinal considéré comme un organe
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M. Crumeyrolle
A. Cardona
S. Claus
Japan Institute of Genetics
S. Vancassel
Amipem P. Gérard P. Anglade P. Bally A. Bruneau V. Daugé N. Fei M. Jaglin B. Langelier L. Naudon C. Philippe S. Rabot
Anaxem S. Rabot A. Balvay A. Foussier P. Guillaume F. Joly C. Maudet A. Morga