LES ANTIPALUDIQUES

Dr. Aboubacar A OUMAR Maitre-Assistant Pharmacologie

Praticien Hospitalier CHU Pr Bocar Sidy SALL de Kati

Objectifs pédagogiques

1. Définir un médicament antipaludique

2. Classer et décrire les mécanismes d’action des antipaludiques

3. Enumérer les antipaludiques du programme national de lutte contre le paludisme

4. Citer 2 effets indesirables des antipaludiques

PLAN

Introduction

I. Rappel physiopathologique du paludisme

II. Classification et mécanisme d’action des antipaludiques

III. Plantes antipaludiques

IV. Vaccin

Conclusion

INTRODUCTION/EPIDEMIOLOGIE

• La première endémie tropicale mondiale

• Au monde: plus de 90 pays dans le monde

• Incidence: 300 à 500 millions de cas cliniques/ an

• Le nombre de décès: 43800 en 2015 dont 395000

en Afrique

• Afrique sub-saharienne : plus de 90%

• Victimes: enfants et les femmes enceintes.

Répartition géographique du paludisme

I. PHYSIOPATHOLOGIE • Paludisme : érythrocytopathie fébrile et hémolysante, dû au développement et à

la multiplication d’abord, dans le foie, puis dans les globules rouges, d’un

protozoaire du genre plasmodium.

• Schizogonie érythrocytaire: symptomatique

• schizogonie hépatique: asymptomatique

• Gravité: l’espèce plasmodiale, la densité et le degré de prémunition de l’hôte;

• Accès simple : la fièvre (asynchrone ou synchrone), l’anémie (lyse des hématies

parasitées), la rate et le foie (la splénomégalie et l’hépatomégalie);

• Accès pernicieux: viscérales, neurologiques et rénales.

Différentes espèces

• Le paludisme: érythrocytopathie Plasmodium femelles

(Anophèles);

• Cinq espèces de Plasmodium :

– P. falciparum : la plus dangereuse;

– P. vivax : 10 à 20 % des cas;

– P. malariae : troisième position;

– P. ovale : moins fréquemment ;

– P. knowlesi voisin P. malariae, Asie du Sud-Est.

Cycle de vie du Plasmodium chez l’homme

TRAITEMENT

• Facteurs : l’espèce + la gravité + l’âge et profil

de résistance aux médicaments;

• Les produits disponibles:

✓naturels ou de synthèse,

• différentes classes chimiques propriétés

spécifiques;

II. Classification et mécanisme d’action des antipaludiques

• Définition: Un antipaludique est un produit naturel (quinines et dérivés

de l’artémisinine) ou de synthèse (tous les autres antipaludiques) pouvant

être administré par voie orale, parentérale ou rectale, à dose unique ou

répétée, et qui permet de détruire le Plasmodium ou de bloquer sa

croissance afin de prévenir ou de guérir le paludisme.

• Deux groupes de médicaments antipaludiques:

- les schizontocides: érythrocytaires et tissulaires

- les gamétocytocides.

II. 1. Les schizontocides

• Le groupe des schizontocides:

➢ Les médicaments à action rapide = la quinine, les dérivés

quinoléiques (amino-4-quinoléines et amino-alcools) et

l’artémisinine et ses dérivés.

- Mode d’action: La vacuole nutritive acide du Plasmodium.

➢ Les médicaments à action plus lente = des antifolates;

- Mode d’action: La synthèse métabolique et les processus

oxydatifs.

Amino-alcool (1)

❖ La quinine

• Alcaloïde naturel du quinquina;

• Traitement de palu grave (voie IV);

• Existe peu de résistances ;

• Dose thérapeutique : 25 mg/kg/j

de quinine base, sans dépasser

1,5 g/j. au total.

Mecanisme d’action

La quinine inhibe la protéase qui dégrade les acides aminés de l’hémoglobine.

Elle inhibe aussi la polymérisation de l'hème de l'hémoglobine et donc empêche la reproduction des parasites.

Quinine: Effets indésirables (1)Les effets secondaires: peu marqués à doses thérapeutiques mais dangereux à fortes doses :

• Le cœur : troubles de la conduction intraventriculaire, risque d’arythmie grave ;

• Le muscle strié : action décontracturante, mais aussi paralysante (dépression respiratoire de l’intoxication) ;

• Le tube digestif : action irritante et émétique ;

• Le pancréas endocrine : stimulation de la sécrétion d’insuline, hypoglycémie ;

• L’utérus gravide : action stimulante des contractions.

Quinine: effets indésirables (2)Les effets indésirables :

➢À posologie thérapeutique la quinine peut provoquer :

• Acouphènes, hypoacousie, vertiges ; céphalées

• Troubles de la vision : photophobie, diplopie, mydriase ;

• Troubles digestifs : nausées, vomissement, douleurs abdominales, diarrhée ;

• Accidents cutanés : rougeurs, œdèmes localisés.

➢ À doses toxiques (dose létale : 2 à 8 j) : collapsus, arythmie ventriculaire, paralysie respiratoire, et mort.

Amino-alcool(2)

❖ Les dérivés de synthèse de type amino-alcool

(méfloquine, halofantrine, luméfantrine)

• La méfloquine et l’halofantrine: grands espoirs mais leur

coût et des effets secondaires, est aujourd’hui nuancée

• Des troubles dermatologiques, gastro-intestinaux,

cardiologiques, hématologiques et neuropsychiques

limitent leurs prescriptions.

Méfloquine- La très longue demi-vie (24 à 48 H), un atout

en prophylaxie hebdomadaire dans les zones de chloroquinorésistance;

- Ne doit pas être associée à la quinine, si non des troubles psychiques;

- Des troubles du rythme cardiaque.

Halofantrine/luméfantrine

❖ Halofantrine:- Une assez bonne tolérance et d’une durée courte (12 H), une meilleure observance;

- L’effet toxique: risque d’arythmies ventriculaires ;

- Eviter hypokaliémiants torsades de pointe;

- Contre indication: femme enceinte et l’enfant de moins de 10 ou 15 kg;

❖ le benflumétol ou luméfantrine est en général associé aux dérivés de l’artémisinine.

Les amino-4-quinoléines de synthèse (chloroquine, amodiaquine)

• Chloroquine

– La large diffusion des résistances de P.

falciparum à la chloroquine un facteur limitant

leur emploi;

– prurit;

– Des troubles oculaires (atteinte de la rétine)

après une très longue utilisation;

amodiaquine

-L'Amodiaquine est métabolisée pardéséthylation, oxydation etglucuroconjugaison. Le métabolisme depremier passage hépatique est élevé et lamonodéséthylamodiaquine est la sourcepremière de l'activité- La principale voie métabolique del'amodiaquine conduisant à lamonodéséthylamodiaquine passe par l'isoenzyme du cytochrome CYP 2C8,- T1/2 = 0,5-6 h,- T1/2 métabolite actif = 1-10 j

Amodiaquine

• Indications :

– Elle est indiquée pour le traitement d’accès palustre résistant à la chloroquine et maintenant en CTA.

• Effets indésirables:

– Agranulocytoses et hépatites medicamenteuses

• Pénètre : rapide les globules rouges et stoppe la maturation des schizontes;

• Bloque la synthèse des protéines;

• Radicaux libres toxiques produits par suite du clivage de la liaison endoperoxyde ;

• Demi-vie = environ 2 heures;

• Deux dérivés : artésunate et artéméther

L’artémisinine (qingaoshu) et dérivés

Chimie des alkaloids (Phillipson and Wright, 1991)

O

O

R

O

O

H3C

CH3

CH3

H

H

(A): R

Artemisinin O

Artemether OCH3

Sodium artesunate OCOCH2CH2COONa

Dihydroartemisinin OH

Artemisia annua L. (doux bois de vers ou Quinghao)Alcaloïdes extraits (quinghaosu)Sesquiterpène lactone avec pont endoperoxyde

II. Pharmacodynamie

1. Mécanisme d’action:

Dérivés de l’artémisinine

– inhibition rapide de la cytoadhérence

– d’une baisse de la parasitémie

– sans destruction (au moins à court terme) des globules rouges (Angus et al, 1997).

Mécanisme d’action (suite)• Prodrogue: Dihydroartemesinin (forme active)• Interaction Fe2+ avec le pont= libération de radicaux

libres• Tous les stades du parasite: parasite en

développement et sur la vacuole digestive (Rosenthal PJ, 2008; Woodrow et al., 2005)

• inhibition de l’attachement des GR parasités aux GR non parasités (rosettes) et aux cellules endothéliales (cytoadhérence)

• Pitting (épépinage): phénomène naturel splénique capacité du GR parasité a se débarrasser de son résidu. Le pitting est amplifié par les dérivés de l’artémisinine. Le globule ainsi « nettoyé » est remis en circulation générale sans hémolyse immédiate.

Deux groupes

• Les antifoliques :

– Sulfones (Disulone® ou Dapsone®) Sulfamides (Fanasil® ou Sulfalène®);

– inhibent la dihydroptéroate synthétase (DHPS) qui produit l’acide folique;

• Les antifoliniques:

– Diguanides (Proguanil et Paludrine®)DiaminopyrimidinePyriméthamine, Malocide® et triméthaprime);

– inhibent la dihydrofolate réductase (DHFR) qui produit l’acide folinique.

Les autres schisonticides: les antifolates

II. 2. Les gamétocytocides

• réduisent la transmission et limitent les risques

de voir émerger des résistances.

• les amino-8-quinoléines (primaquine et

tafénoquine), toxiques: donc peu employées;

• les dérivés de l’artémisinine (Artesunate,

Artéméther) ont une action gamétocytocide

II.4. Les associations d’antipaludiques(1)

• Un traitement combiné: synergistique ou additif afin

d’améliorer leur efficacité et de retarder l’apparition d’une

résistance;

• Ce traitement: deux schizonticides : modes

d’action indépendants et cibles biochimiques

intraparasitaires différentes;

• La plus ancienne: la Sulfadoxine-Pyriméthamine

(Fansidar®) capable de sélectionner rapidement des

mutants résistants.

• Associations fixes:

✓ Atovaquone-Proguanil (Malarone®),

✓ Arthémether-luméfantrine (Coartem, Co-artesiane)

✓ Chlorproguanil-dapsone (Lapdap™);

• Associations libres:

- Artésunate-méfloquine,

- Artésunate-amodiaquine

- Artésunate-Sulfamethoxypyrazine (ASMP)

- Artésunate-sulfadoxine/pyriméthamine (ASP).

Les associations d’antipaludiques(2)

III. Plantes antipaludiques

• Malarial-5: DMT

• Argemone mexicana: DMT

• Plusieurs autres plantes maliennes: activités antiplasmodiales

IV. Prévention• Moustiquaires imprégnées d’insecticides

• Pulvérisation intradomiciliaire

• Environnement

• Chimioprophylaxie: Médicaments

– Atovaquone+proguanil

– Mefloquine

– SP: femme enceinte

– SP-AQ CPS: Enfant de moins de 5 ans

IV. 2. Vaccin

• Heure actuelle: pas de vaccin efficace contre

le paludisme;

• Deux voies classiques:

- anti-sporozoïtes;

- anti-gamétocytes.

CONCLUSION • Plusieurs molécules de mécanismes d’action différents

• Prévention: Pas de vaccins à ce jour; moustiquaires imprégnées

• PNLP: protocole thérapeutique national pour le traitement du paludisme

– Palu simple: CTA orale

– Palu grave: Artesunate inj, Artemether inj, quinine injectable, puis relai CTA orale.

– Prévention chez la femme enceinte SP

– CPS chez les enfants de moins de 5 ans: SP-AQ.