LES ANTIDEPRESSEURS

KERKOUB FAZIA

Encadré par : Pr ABTROUN R.

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PLANI. Introduction

1) Etude épidémiologique (CAP Alger).

2) Rappels physiologiques.

3) Rappels physiopathologiques (Dépression).

II. Les antidépresseurs

1) Généralités.

A. Définition.

B. Classification des antidépresseurs.

1. Classification chimique.2. Classification thérapeutique.3. Classification pharmacologique ou mécanistique.

2) Mécanisme général des antidépresseurs.

A. Antidépresseurs imipraminques (cycliques) à effet stabilisant de membrane.

B. Antidépresseurs sans effet stabilisant de membrane.

a) Antidépresseurs apparentés aux tricycliques.b) Inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine.c) Inhibiteurs de la monoamine oxydase.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase, irréversibles et non sélectifs.Inhibiteurs de la monoamine oxydase, réversible et sélectifs.

d) Antidépresseurs à action dual. Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et la noradrénaline. Antidépresseurs sélectifs de la noradrénaline et de la sérotonine.

III. Toxicologie analytiqueA. Les antidépresseurs tricycliquesB. Les antidépresseurs apparentés aux tricycliquesC. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonineD. Les antidépresseurs à action duale

IV. ConclusionV. Bibliographie

I. Introduction

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La découverte des antidépresseurs tricycliques à la fin des années cinquante suivie de celle

des inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO (1962), a marqué une véritable révolution

thérapeutique dans le monde de la neuropsychiatrie.

La chimiothérapie des dépressions, avant la découverte des antidépresseurs, comprenait essentiellement des substances sédatives, extrait d'opium sous forme de laudanum de Sydenham®, barbituriques et chloral ; ceux-ci apaisaient seulement la souffrance dépressive, amélioraient le sommeil, endiguaient les propensions suicidaires et permettaient d'attendre dans des conditions moins pénibles la rémission spontanée de l'accès dépressif .

1) Etude épidémiologique   :

L’emploi des antidépresseurs, sans cesse croissant, est principalement dû :

A un meilleur dépistage des syndromes dépressifs,

Au cloisonnement et à la complexification de la vie sociale.

Les antidépresseurs tricycliques, malgré leur efficacité thérapeutique prouvée, sont responsables d’intoxications sévères potentiellement létales (incidence de 5,3 morts pour 100 000 prescriptions).

Les intoxications par les ATD sont Fréquentes et représentent 6.1% des intoxications médicamenteuses, 3.2% des intoxications totales.

0%

20%

40%

60%

80% 65%

10%5% 13%

Amitryptilline ClomipramineParoxétine Autres

65% des intoxications par les antidépresseurs sont représentées par celles à

l’amitriptylline, et 10% à l’anafranil en raison de leur prescription fréquente en

psychiatrie.

(données du CAP d’alger année 2009).

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Les tentatives de suicide sont nombreuses, phénomène qui peut s’expliquer par la toxicité de ces médicaments et par le fait qu’ils sont utilisés par les malades dépressifs chez qui l’idée de suicide est souvent latente.

La marge de sécurité de ces psychotropes est donc relativement faible.

2) Rappel physiologique   :

Anatomie fonctionnelle du système nerveux central

La localisation cérébrale précise d’une fonction n’est pas possible, peut-être parce qu’aucune fonction ne réside exclusivement en une zone particulière. Cependant, comme dans les parties inférieures du SNC, certaines fonctions sont plus associées avec certaines zones qu’avec d’autres.

Le locus coerulus (LC) se situe au niveau de la protubérance annulaire et le mésencéphale. noyaux de raphe (Latin : raphe = « couture » ; les noyaux = la cellule « groupe » ; les Rayon-honoraires prononcés) sont un faisceau de modéré-taille des noyaux trouvés dans tige de cerveau.

Figure 1 : Locus coeruleus et noyaux de raphé.

Les fibres provenant du locus coeruleus et noyaux de raphé :

- projettent dans la moelle épinière, l'hypothalamus, le thalamus, le système limbique et le cortex.

- jouent un rôle prépondérant dans les fonctions centrales de l’adrénaline et de la noradrénaline :

Le cycle veille-sommeil. La vigilance, les situations d’alerte ou de stress. Les émotions et les désordres affectifs. L’apprentissage et la mémorisation.

Les synapses chimiques se caractérisent par la sécrétion d’un médiateur par l’extrémité présynaptique et la stimulation par le médiateur des récepteurs de la cellule postsynaptique.

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La recapture et la dégradation enzymatique des neuromédiateurs, participent à la diminution de concentration des médiateurs dans la fente synaptique(Fig 2).

L’acétylcholine et les neuropeptides sont hydrolysés dans la fente synaptique respectivement par l’acétylcholinestérase et de nombreuses peptidases. Les produits de dégradation, choline et acides aminés sont ensuite recaptés par l’extrémité présynaptique et par les autres cellules environnantes.

Les autres neuromédiateurs (catécholamines, acides aminés, sérotonine et histamine) sont recaptés par des transporteurs membranaires de l’élément présynaptique, et par toute autre cellule à proximité de la fente synaptique. Leur dégradation par des enzymes intra cellulaires fait suite à la recapture.

La structure des transporteurs des neuromédiateurs a été définie entre 1990 et 1994. Les transporteurs du glutamate comportent 8 hélices transmembranaires. Les autres transporteurs des neuromédiateurs comportent 12 hélices. Ceci distingue clairement les 2 familles de transporteurs de neuromédiateurs.

Les transporteurs à 12 hélies transmembranaires (Fig 3) permettent la recapture notamment de la choline, provenant de l’hydrolyse de l’acétylcholine, du GABA (transporteurs GAT-1 à -3), des catécholamines et de la sérotonine. La choline et les neuromédiateurs sont transportés conjointement à un influx de sodium et de chlore et un efflux de potassium grace aux gradients ioniques assurés par la Na/K/ATPase.

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Tableau 1 : Les transporteurs membranaires des catécholamines

Cette famille de transporteurs est souvent dénommée Na/Cl –dependent neurotransmetter transporter. Elle comprend aussi des transporteurs sélectifs de la glycine, de la taurine et de la proline, ainsi que quelques transporteurs potentiels, clonés et séquensés , mais dont le role est inconnu, considérés comme transporteurs orphelins.

La monoamine oxydase : Enzyme de la membrane externe mitochondriale, inactive les catécholamines et la sérotonine après leurs recapture. On distingue deux types de monoamine oxydases : la MAO A et B.

La MAO-A est localisée essentiellement dans l’intestin et catabolise préférentiellement la 5HT et la noradrénaline ainsi que les amines apportées par l'alimentation comme la tyramine (amine d'action sympathomimétique indirecte) synthétisée à partir de la tyrosine.

La MAO-B se trouve surtout dans le cerveau, elle métabolise les catécholamines (Dopamine en particulier) mais pas la sérotonine.

Figure 4 : Réaction catalysée par la monoamine oxydase

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3) Rappel physiopathologique (La dépression)   :

a) Définition   : La dépression est un trouble qui est considéré comme une altération psychique sans lésions et aussi comme un trouble de l’humeur. La dépression est caractérisée par une série d’émotions telles que la tristesse, l’angoisse, l’incapacité d’éprouver de l’affection qui peuvent durer pendant une période de deux semaines et plus.

La dépression constitue la pathologie psychiatrique la plus fréquente. Elle occupe le troisième

rang dans la liste des maladies invalidantes. De ce fait, elle représente un véritable problème

de santé publique.

b) Caractéristiques   :

Les symptômes cardinaux de la dépression sont habituellement divisées en signes

émotionnels/ cognitifs et biologiques.

Signes émotionnels/ cognitifs : comportent la tristesse et la détresse, la perte du

plaisir de vivre, le désespoir, une sensation de compatibilité et d’inutilité , un ralentissement

de l’idéation et de la parole et des idées de suicide. Les symptômes varient au long de la

journée , mais typiquement s’aggravent le matin.

Signes biologiques : comprennent la perte de l’énergie et la fatigue, l’apathie et une

difficulté pour se concentrer, la perte de l’appétit et de poids, la difficulté à l’endormissement,

le réveil prématuré (trouble de l’organisation du sommeil quand le patient se réveille très tot

et ne peut retrouver le sommeil), baisse de la libido et des variations diverses de l’humeur.

Les symptômes doivent exister pendant au moins deux semaines, sans retour à la normale, pour que l’on puisse établir un diagnostic d’épisode dépressif majeur.

Les troubles dépressifs majeurs peuvent être classés comme une dépression psychique s’ils

s’accompagnent de délires et d’hallucinations. Ils sont le plus souvent en concordance avec

l’humeur et de contenu négatif.

c) Le diagnostic différenciel de la dépression majeure comprend une variété d’états,

psychiatriques, induits par des toxiques, des médicaments, ou médicaux.

i. Psychiatriques : Le diagnostic différentiel de l’épisode dépressif majeur comprend la

phase dépressive d’un trouble bipolaire, la dépression mineure, la réaction d’adaptation avec

l’humeur dépressive, les troubles anxieux , la démence et la dépression névrotique.

ii. Induits par des toxiques : toxicité fonctionnelle , qui peuvent alors déclencher une

dépression:

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• la synthèse de noradrénaline à partir de la tyrosine et via la DOPA peut être diminuée par un inhibiteur enzymatique (par ex., méthyltyrosine) ;• le stockage de la noradrénaline dans les vésicules présynaptiques peut être inhibé (par ex., par la réserpine) ;• la noradrénaline peut être déplacée des récepteurs postsynaptiques (par ex., par la phénoxybenzamine ou la phentolamine).

• via une inhibition de la synthèse de la sérotonine à partir du tryptophane (par ex., chlorophénylalanine),

• via une inhibition du stockage dans les vésicules présynaptiques (par ex, réserpine),

• par l'intermédiaire d'une augmentation de l'utilisation de la sérotonine grâce à la synthèse de mélatonine inactive (à l'obscurité, dans l'épiphyse).

Pour en savoir plus

La transformation de sérotonine en mélatonine sera inhibée à la lumière. À cause de la brièveté du jour et de la faible lumière, les dépressions sont fréquentes pendant les mois d'hiver dans les pays nordiques.

Au contraire, certaines dépressions peuvent être soignées avec succès avec de la lumière vive (photothérapie).

L’abus de certaines substances (par exemple l’alcool, les barbituriques, les benzodiazépines, la cocaine, les amphétamines, ) peut entrainer un syndrome dépressif.

iii. Induits par des médicaments : Certaines prescriptions de médicaments ( des

antihypertenseurs comme la réserpine, des antibiotiques, des analgésiques, des stéroïdes, la

cimétidine, les anticonvulsivants) peuvent causer ou aggraver une dépression.

iv. Médicaux : De nombreux états pathologiques sont associés à un syndrome dépressif :

la maladie de parkinson, les atteintes cérébro-vasculaires, la maladie de Cushing, la maladie

d’Addison, des troubles parathyroïdiens et la porphyrie.

On parle de dépression primaire quand la symptomatologie dépressive résume la pathologie

psychiatrique : elle nécessite un traitement spécifique de l’état dépressif.

Par opposition, une dépression est secondaire quand elle survient sur une autre pathologie,

qu’il s’agisse d’une schizophrénie, d’une névrose ou d’un trouble patent de la personnalité : le

traitement est d’abord celui de la pathologie sous-jacente.

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d) Etiologie de la dépression majeure

L’étiologie de la dépression majeure n’est pas bien déterminée, plusieurs groupes d’arguments conduisent à contester désormais l’existence d’un substratum neurochimique unique à l’origine de la dépression ; qu’il s’agisse :

de la diversité des mécanismes d’action entrevus pour les antidépresseurs. de la mise en évidence de plusieurs types d’anomalies biochimiques chez les

déprimés. De tentatives de démembrement nosographique et de démembrements en formes

génétiques distinctes des dépressions de l’humeur.

Durant les 3 dernières décennies, 3 grandes hypothèses cherchant à expliquer la dépression ont fait leur apparition :

i. Hypothèse monoaminergiqueii. Hypothèse des récepteurs des monoamines 

iii. Hypothèse monoaminergique de l’expression génique 

i. L’hypothèse monoaminergique   :

L’une des hypothèses est que la recapture présynaptique des monoamines est trop forte, ce qui crée un manque de ces neurotransmetteurs.

- Il a aussi été démontré que les neurotransmetteurs sont détruits pendant leur traversée par des enzymes, les monoamines oxydases :

Les chercheurs ont donc conclu que la dépression était provoquée par une déficience en sérotonine (5-HT), noradrénaline (NA) et/ou dopamine (DA).

Chez les personnes dépressives, la sérotonine (en violet), est produite en faible quantité et trop vite recapturée par le neurone pré

synaptique : l'influx nerveux ne passe pas ou pas correctement.

Figure 5   : Hypothèse monoaminergique expliquant la dépression.

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ii. L’hypothèse des récepteurs des monoamines   :

Cette théorie évoque une anomalie du nombre des récepteurs post-synaptiques.

Elle concerne encore les monoamines neuromédiatrices mais selon un modèle différent :

o Le nombre des récepteurs où viennent se fixer les neurotransmetteurs après leur traversée de la synapse n’est pas fixé ;o Il se modifie en fonction de leur quantité afin de maintenir une transmission d’influx

assez constante.

Il est donc possible que la dépression soit liée aux récepteurs des amines biogènes et non à la valeur absolue des transmetteurs eux-mêmes.

iii. L’hypothèse monoaminergique de l’expression génique   :

Celle-ci met en cause la transduction du signal.

Le système des seconds messagers (la protéine de 32 KDa appelée DARPP-32 dopamine and cyclic AMP regulated phosphoprotein) et les facteurs de transcription (un facteur neurotrophique , le BDNF, brainderived neurotrophic factor, et CREB pour cAMP Response Element Binding) qui contrôlent l’expression des gènes pourraient être la cause de la déficience en monoamines dans la dépression.

Cette dernière hypothèse est la plus vraisemblable car elle apporte une explication sur la longue durée d’administration des antidépresseurs nécessaire pour observer des effets cliniques.

• Le lithium exerce probablement son action antidépressive en modulant la transduction des signaux intracellulaires.

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II. Les antidépresseurs 1) Générallité

A. Définition   :

Les antidépresseurs , thymo-analeptiques, représentent une classe de psychotropes qui semblent pouvoir être facilement définis : « il s’agit de médicaments capables d’améliorer les états dépressifs ».

En réalité, il est nécessaire de préciser « états dépressifs majeurs », si non on est amené à faire entrer dans ce groupe, des substances extrêmement variées, allant des benzodiazépines anxiolytiques aux amphétaminiques, des morphiniques (tramadol) aux hypnotiques.

On ne doit pas classer parmi les antidépresseurs des médicaments susceptibles d’améliorer seulement un des symptômes cibles de la dépression, mais uniquement ceux capables d’agir sur l’ensemble du syndrome dépressif.

B. Classification

Les antidépresseurs peuvent être classés selon leur structure chimique, ou selon leur âge d'apparition dans la pharmacopée (antidépresseurs de seconde génération).

Ils sont aussi classés selon leurs mécanismes biochimiques d'action (action monoaminergique spécifique ou non spécifique, action pré- ou post-synaptique, inhibition de la recapture de la sérotonine), ou selon leurs effets biochimiques (action anticholinergique, antihistaminique ou alpha-adrénergique).

La classification thérapeutique (sédatifs, médians, stimulants) est utile pour guider le choix thérapeutique, anticiper le mode d'action et prévoir les effets secondaires.

1. Classification chimique

i. Antidépresseurs tricycliques

Ils constituent une famille chimique homogène, possédant une parenté structurale avec les phénothiazines.

Les ATC sont formés de 3 cycles dont le cycle central est constitué de 7 atomes (1 cycle central à 7 atomes et 2 hexagonaux) d’où l’appellation tricyclique.

ii. Inhibiteurs de la monoamine-oxydase certains IMAO ont une analogie structurelle comportant une fonction hydrazine. Ainsi, sont

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distingués :

les IMAO hydraziniques : iproniazide (Marsilid®) ; les IMAO non hydraziniques : tranylcypromine (Tylciprine®) de structure proche de

l'amphétamine (retirée du commerce) .

iii. Antidépresseurs non IMAO et non tricycliques  :dits antidépresseurs de seconde génération ou nouveaux antidépresseurs.Ils ont des formules chimiques très diverses :

Maprotiline (Ludiomil®) : C'est une substance quadricyclique apparentée au dihydroanthracène.

Les inhibiteurs spécifiques de recapture de la sérotonine (ISRS) qui ont des formules chimiques très diversifiées :

la fluvoxamine (Floxyfral®) est un dérivé d'arakylcétone ; la fluoxétine (Prozac®) provient de la phénoxypropylamine ; la paroxétine (Deroxat®) est un dérivé de la phénylpipéridine ;  

le citalopram (Séropram®) est du groupe du phénylphtalane ; la sertraline (Zoloft®) est un dérivé de la naphtylamine.

 

Nouveaux antidépresseurs qui ne sont pas apparentés aux tricycliques et ne sont pas des inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine :

La viloxazine (Vivalan®) provient d'une recherche sur les bêtabloquants, c'est un dérivé aminé du pyrocatéchol.

La miansérine (Athymil®) est considérée comme quadricyclique et a une structure pipérazinoazépine.

Le milnacipran (Ixel®) est dérivé du cyclopropane. La venlafaxine (Effexor®) dérive de la phényléthylamine ;

Autres:

le bupropion (Zyban®) est un dérivé aminokétone. l'escitalopram (Séroplex®), dérivé du citalopram dont il représente un énantiomère. Les

études cliniques ont objectivé son efficacité antidépressive ;   la néfazodone (Serzone®) appartient aux phénylpipéraziniques. C'est un puissant

antagoniste des récepteurs 5HT2A et un inhibiteur de recapture de la sérotonine.2. Classification thérapeutique :

Parallèlement à leurs actions antidépressives, les antidépresseurs peuvent présenter des effets annexes (ou connexes), dont les effets psychostimulants ou sédatifs. Deux classifications ont été proposées :

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Classification de Kielholz   : Kielholz a élaboré une classification linéaire bipolaire des antidépresseurs. Chacun d’eux est représenté par un histogramme à trois colonnes, quantifiant l’activité sur chacun des trois symptômes de la dépression. Les produits les plus sédatifs (Laroxyl, Elavil, Sinéquan, Quitaxan, Surmontil) sont placés à une extrimité, les plus stimulants (Tofranil, Pertofran, IMAO) à l’autre extrimité. Cette distinction implique qu’un même produit ne soit pas à la fois stimulant et sédatif.

Figure 6   : Classification de Kilholz

Classification de Déniker et Ginestet   :

Elle ajoute aux critères précédents un second axe qui quantifie la puissance du médicament, en particulier sur l’humeur.

Ces classifications constituent une aide à la prescription des antidépresseurs.

Une classification des antidépresseurs en trois groupes peut être proposée en incluant l'ensemble des composés antidépresseurs commercialisés avec :

Les antidépresseurs psychotoniques : IMAO, désipramine ; Les antidépresseurs intermédiaires : imipramine, clomipramine, ISRS, venlafaxine, .

Le spectre thérapeutique des antidépresseurs intermédiaires varie selon les sujets et peut-être selon les posologies, se révélant plutôt sédatif ou plutôt psychotonique.

Les antidépresseurs anxiolytiques sédatifs : doxépine, amitriptyline, maprotiline, trimipramine, miansérine et mirtazapine.

Ces effets sont particulièrement bien mis en évidence dans les essais cliniques de phase II et ils ont des conséquences évidentes en terme d’effets indésirables (excitation, anxiété, troubles mnésiques, troubles du sommeil...).

Les traitements peuvent être divisés en deux groupes :

- thymoleptiques pour lesquels l'action antidépressive et l'amélioration de l'humeur est nettement marquée(les tricycliques , les antidépresseurs atypiques , les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS) , les composés à action duale).

Anxiolys

e

Stimulation

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- thymérétiques pour lesquels se manifestent surtout une action désinhibitrice et une augmentation de l'esprit d'entreprise (IMAO).

3. Classification mécanistique (selon le mode d’action) :

La classe pharmacologique des antidépresseurs reste très hétérogène tant au niveau des mécanismes d’action qu’au niveau des effets indésirables ; la différentiation entre les produits d’une même famille reste toujours difficile. Exemple : 

On distingue ainsi pour les tricycliques les molécules à action noradrénergique spécifique (métapramine), dominante (désipramine) ou sérotoninergique dominante (clomipramine).

Le tableau résume les différentes classes d’antidépresseurs selon leur mécanisme d’action sur les neurotransmetteurs (Tab.2).

Classe /Sous classe Antidépresseurs

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IMAO

Non sélectifs et irréversibles

Iproniazide, Isocarboxazide, Tranylcypromine, Phenelzine

Sélectifs et irréversibles

Chlorgiline (IMAO-A)

Sélectifs et réversiblesBrofaromine, Moclobemide, Toloxatone, Befloxatone.

ATCTypiques

Imipramine, desipramine, Chlomipramine, Amitriptyline, Nortriptyline, Dotiepine

Atypiques Amineptine, Nomifensine, Buproprion.

ISRSCitalopram, Fluoxetine, Fluvoxamine, Paroxetine, Sertraline

IRN Maprotiline, Reboxetine, Viloxazine

IRSN Venlafaxine, Milnacipran, duloxétine.

SARI Nefazodone, Trazodone

NaSSA Mianserine, Mirtazapine, Setiptilene

ISRSD Minaprine, Basinaprine

IPDE Rolipram

Tableau   2 : Classification mécanistique des principaux antidépresseurs.

Abréviations   :

IMAO : Inhibiteurs de la monoamines oxydases.

ATC : Antidépresseurs tricycliques.

ISRS : Inhibiteurs sélectifs de la recaptures de la sérotonine.

IRN : Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

IRSN : Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et la noradrénaline

SARI : Inhibiteurs de la recapture et antagoniste de la sérotonine.

NaSSA : Antidépresseurs sélectifs de la noradrénaline et la sérotonine.

ISRND : Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline et la sérotonine.

Il est donc difficile d’extrapoler l’action clinique à partir de la structure chimique et des

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propriétés mixtes.

Certains auteurs ont classés les antidépresseurs en :

- Antidépresseurs imipraminques (cycliques) à effet stabilisant de membrane (tricycliques, tétracycliques comme maprotiline, autres comme métapramine, quinupramine et amoxapine) ;

- Antidépresseurs sans effet stabilisant de membrane : (IMAO, ISRS) ; Antidépresseurs apparentés aux tricycliques. Antidépresseurs à action duale (mirtazapine et la duloxétine).

C’est cette classification des antidépresseurs qui associe leur mode d’action ainsi que leur mécanisme de toxicité, que nous retiendrons pour notre étude de cette famille de psychotropes.

2) Mécanisme d’action général des antidépresseurs :

Le mécanisme d'action des antidépresseurs est généralement lié à un effet sur les neurotransmetteurs (en particulier la sérotonine et la noradrénaline).

A. Antidépresseurs à effet stabilisant de membrane imipraminiques (cycliques)

1. Introduction

En 1959, l’imipramine, a été synthétisée par Robert KUHN à l’origine pour en faire un antipsychotique. Les essais cliniques indiquèrent plutôt que cette substance améliorait les états dépressifs. L’imipramine devint la tête de série d’un ensemble de composés regroupés sous le nom d’antidépresseurs tricycliques.

2. Relation structure-activité

L'imipramine diffère de la chlorpromazine par la substitution d'un pont éthylène au soufre du cycle médian de la phénothiazine : le cycle de l'imipramine est donc heptagonal.

Fig. 7 : Relation structure activité.

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Un système tricyclique de type 6,7,6 donne lieu à une interaction optimale avec chacune des deux régions hydrophobes(fig.7).

Fig.8 Relation structure activité

Les tricycliques sont déclinés sur le noyau iminodibenzyle (imipramine, désimipramine, lomipramine, trimipramine, quinupramine, métapramine).

La chaîne latérale, greffée sur ce cycle est variable, porteuse d’une fonction amine secondaire ou tertiaire conditionnant partiellement le type d’activité biochimique ainsi que la cinétique.

Parmi de nombreuses observations sur leur structure, il faut souligner : L’importance de la longueur de la chaîne latérale, l’optimum se situant à trois

carbones.

La diminution du blocage de la recapture de la sérotonine avec l’encombrement croissant des substituants sur cette chaîne.

3. Classification : Selon la structure chimique :

Il s’agit d’un groupe homogène sur le plan structural, pharmacologique et thérapeutique.

Les imipraminiques comprennent :

les dérivés de l'iminodibenzyle :o imipramine (Tofranil®), o désipramine (Pertofran®), o clomipramine (Anafranil®) o trimipramine (Surmontil®) ;

du dibenzocycloheptadiène : amitriptyline (Laroxyl®, Élavil®) ; du dibenzoxépine : doxépine (Quitaxon®) ; du dibenzothiépine : dosulépine (Prothiaden®) ; du dibenzoxazépine : amoxapine (Défanyl®) ; du dibenzothiazépine : tianeptine (Stablon®).

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Le tableau suivant récapitule les différentes structures chimiques de ces dérivés :

Noyau Formule générale

Dibenzoazépine

Dibenzocycloheptadiène

Dibenzoxépine

20

Dibenzoxazépine

et la maprotiline qui possède un effet stabilisant de la membrane,

Son profil thérapeutique et ses effets latéraux anticholinergiques

l'apparentent aux tricycliques. Fig.9 Maprotilline (Liduomil)

Médicament « pour moi aussi » par modification de la nature de certains cycles :

Il est vrai qu’une bonne part de ces modifications vise tout simplement à contourner les restrictions dues aux brevets :

De nombreuses sociétés pharmaceutiques se servent des médicaments mis sur le marché par leurs concurrents en le considérant comme des molécules de référence pour concevoir un produit qui leur ouvre le même créneau de vente. L’opération consiste à en modifier la structure suffisamment pour échapper aux restrictions des brevets, tout en maintenant l’activité pharmacologique ou, en l’améliorant (amitriptyline).

C’est ainsi, par exemple, que l’imipramine, un médicament antidépresseur, a servi de composé-pilote dans diverses sociétés pharmaceutique qui ont, par la suite, sorti leurs propres médicaments antidépresseurs.

De tels médicaments sont souvent qualifiés injustement de médicaments « pour moi aussi », alors que dans la plupart des cas ils présentent de nettes améliorations par rapport au modèle dont ils se sont inspirés (imipramine). , encore que très souvent on arrive ainsi à améliorer grandement l’activité et la sélectivité, tout en réduisant les effets secondaires et le délai nécessaire à l’apparition des effets thérapeutiques.

4. Toxicocinétique et pharmacocinétique :

Elle est Propre à chacune des molécules mais il est possible de souligner les grandes lignes :

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A- Absorption :

Les antidépresseurs tricycliques sont rapidement absorbés, mais le ralentissement du transit digestif dû à l’effet anticholinergique est à l’origine d’un allongement de leur temps d’absorption.

B- Distribution :

Le volume de distribution est important. Les antidépresseurs tricycliques sont fortement liés aux protéines plasmatiques. Ils se concentrent dans le foie, les reins, les poumons et le cœur.

L’amitriptyline se distribue dans le plasma, alors que la nortriptyline se retrouve préférentiellement dans les érythrocytes. Le tableau présente les principaux paramètres pharmacocinétiques des tricycliques (Tab.3).

Biodisponibilité (%)

Volume de distribution

Clairance plasmatiqu

e (l/mn)

Liaison protéique

½ vie plasmatique (heures)

Clomipramine

35-65 12 0,73 98 21

Amoxapine / / / / 8Amitriptyline 25-50 7-22 0,75 90 22-40Désipramine 25-50 22 0,6-1,8 83 22Dosulépine / / / / 30Doxépine 13-45 9-33 / / 10Trimipramine

/ 31 / 95 24

Imipramine 25-50 13 0,5-1 85 9-20Maprotilline 45-95 25 1.1 90 45

Tableau 3 : Données pharmacologiques des différents antidépresseurs tricycliques et la maprotiline.

Il pourrait également y avoir des différences quant au rapport taux plasmatiques/concentration au niveau du récepteur : une information complète sur les concentrations sanguines d’un imipraminique donné ne peut donc s’appliquer qu’à lui seul.

C- Biotransformation :

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1. Métabolisme hépatique :

Les ATC subissent un métabolisme hépatique impliquant le système cytochromes p450 (déméthylation et hydroxylation), aboutissant souvent à des dérivés actifs (Tab.20):

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des antidépresseurs imipraminiques : captation (effet de premier passage) puis biotransformation intense.

Ceci implique :

La forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguin hépatique (1,5 L/min)

La quasi-absence de composés actifs retrouvés au niveau urinaire.

2. Exemple de schéma métabolique :

Imipramine :

La figure 10 présente les différentes étapes de métabolisation de l’imipramine.

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Figure10 : Schéma métabolique de l’imipramine

L’inactivation des métabolites actifs se fait par glucuro ou sulfoconjugaison, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.

D- Elimination :

L’élimination est urinaire, sous forme inchangée ou de métabolites.

Suite à une intoxication massive, la cinétique d’élimination des ATC est d’ordre zéro, en raison de la saturation des enzymes responsables de l’hydroxylation.

Elle est accrue par l’acidification des urines.

Les tricycliques subissent un cycle entérohépatique et malgré une élimination digestive de 30%, peu de métabolites sont retrouvés dans les selles.

Leur demi-vie d’élimination est allongée en cas d’ingestion massive (8-45 heures). Certains métabolites actifs comme la nortriptyline ont des demi-vies encore plus longues (93 heurs).

Les temps de demi-vie sont variables :Imipramine : 9 – 20 hAmitryptiline : 35 – 50 h.

E- Récapitulatif des données cinétiques des principaux tricycliques :

Le tableau 5 résume les données toxicocinétiques des principaux antidépresseurs tricycliques :

Métabolisme Métabolites actifs Elimination Remarques

Clomipramine Hépatique desméthylclomipramine

2/3urines, 1/3 fèces /

Amoxapine Hépatique 7-,8-hydroxyamoxapine 70% urines

Absorption retardée par l’alimentation

Amitriptyline HépatiqueNortriptyline, 10-hydroxy amitriptyline

80%urines, 20% fèces /

Hépatique 2-

24

5. Propriétés pharmacologiques Les tricycliques agissent principalement en bloquant les pompes à recapture des synapses sérotoninergiques et noradrénergiques. Ce qui rend davantage de sérotonine ou de noradrénaline disponible dans la fente synaptique. Indication :

Etats dépressifs de toutes natures, mélancolique ou névrotique.

1. Dépression, (toutes les molécules).2. Trouble panique (clomipramine et imipramine). 3. Trouble obsessionnel compulsif (clomipramine).4. Antalgique dans les algies rebelles (amitriptyline, clomipramine et imipramine).5. Énurésie de l'enfant (amitriptyline et imipramine).

Contre-indications

Les plus absolues sont représentées par :

Les troubles sévères de la conduction cardiaque, le glaucome par fermeture de l’angle, les hypertrophies et adénomes prostatiques, l’hypersensibilité à l’un des produits. L’association aux IMAO non sélectifs.

Des précautions sont nécessaires si le patient est :

- Cardiaque (parce que les ATC augmentent le risque de troubles de la conduction).- Epileptiques (car les ATC abaissent le seuil de déclenchement des crises convulsives).

Interactions médicamenteuses :

Les antidépresseurs tricycliques potentialisent les effets de l’alcool, des médicaments anticholinergiques, de l’adrénaline et de la noradrénaline.

Une interaction mortelle peut exister avec la lidocaine employée comme anesthésique local.

Les doses thérapeutiques sont variables représentées dans le tableau (Tab.6) :

Fourchette thérapeutique (mg/ml)

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Clomipramine 40-80Amoxapine /Amitriptyline 120-240Désipramine 115-250Dosulépine /Doxépine /Trimipramine /Imipramine 180-350

6. Mécanisme d’action toxicologique des antidépresseurs imopraminiques :

En cas de surdosage en tricycliques ces deux neurotransmetteurs se trouvent à des taux élevés et le mécanisme de toxicité est lié à (Fig.11):

On distingue ainsi pour les tricycliques les molécules à action :

- Noradrénergique spécifique : métapramine ; - Noradrénergique dominante : désipramine ; - Sérotoninergique dominante : clomipramine.

Le tableau (Tab.7) illustre les différents degrés d’action des principaux antidépresseurs sur les systèmes aminergiques :

Médicament

Blocage pré-synaptique de

la noradrénaline

Blocage présynaptique

de la sérotonine

Effet histaminergique

Effet anticholinergique

Effet adrénolytique

Amitriptyline ++ ++++ + ++++ ++++Amoxapine +++ ++ + +++ +Clomipramine ++ ++++ + ++++ ++++Désimipramine ++++ + + ++ +++Doxépine + ++ + +++ ++++Imipramine + + + ++++ ++++

26

Trimipramine +++ +++ + +++ ++++Tableau 7 : Action toxique de certains antidépresseurs tricycliques.

Les conséquences du mécanisme d’action toxique des tricycliques se résument autour de deux points essentiels: les effets centraux et les effets myocardiques.

Effets centraux  :

- Effet anticholinergique : déséquilibre du système cholinergique/système Gabaergique.

Le syndrome anticholinergique associe des troubles centraux et périphériques.

- Diminution du seuil épileptogène (en particulier : imipramine, clomipramine).

Effets sur cellules myocardiques  :

Effets identiques aux antiarythmiques (quinidine-like) exerçant un effet stabilisant de membrane. Ce qui va entraîner une dépression du courant d’entrée de sodium lors de la phase initiale du potentiel (phase 0) d’où la diminution de la vitesse de conduction (arythmie), ainsi qu’une diminution de l’automaticité avec un QRS élargi.

7. Tableau clinique de l’intoxication par les tricycliques   :

Le tableau clinique peut comporter des troubles neurologiques et surtout cardiovasculaires.

L’intoxication aux tricycliques est une urgence qui engage le pronostic vital. Il existe un intervalle libre de 4 heures ou moins entre l’absorption d’une dose toxique et l’apparition des premiers signes.

D’une manière générale, l’expression clinique de ces différentes actions, est un tri-syndrôme (Fig.11):

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8. Manifestations cliniques

Il faut noter que l’index thérapeutique est relativement étroit d’où la dangerosité de l’intoxication par les imipraminiques.

DOSES ADULTE ENFANTThérapeutique 25-250 mg/j 1,5 mg/kg/jToxique > 500 mg 5 mg/kgLétale 1-2 g 20 mg/kg

Le pronostic vital est engagé chaque fois que la dose ingérée atteint ou dépasse 2 grammes chez l’adulte et 10mg/kg chez l’enfant .

L’intoxication aigue se traduit par :

a. Troubles neurologiques :

Lors de la prise de tricycliques seuls, en dose inférieure à 1g, les troubles de la conscience sont légers ou absents (Agitation, agressivité, troubles du comportement).

Lorsque la dose est comprise entre1 et 2,5 g, les troubles de la conscience sont plus importants.

Tout coma hypertonique de stade 2, ou surtout de stade 3, accompagnée des signes pyramidaux doit faire rechercher une association médicamenteuse, ou une dose de

Syndrome anticholinergique

Signes neurologiques

Troubles cardio-vasculaires

Tri-syndrome

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tricyclique seul supérieure à 2g.

Généralement les épisodes convulsifs surviennent au début de l’intoxication, avant l’arrivée à l’hôpital.

NB :

Lors d’une intoxication mixte par tricycliques et benzodiazépines, il existe un coma plutôt hypotonique souvent profond, le syndrome atropinique est d’apparition retardée. Il est à noter le risque de convulsion en cas d’utilisation du flumazénil.

b. Troubles cardiaques : (toxicité fonctionnelle aigue)

Ils sont dominés par les troubles du rythme. Les troubles cardio-vasculaires expliquent la gravité potentielle de l’intoxication aux ATC.

Dans les formes mineures, l’effet anticholinergique est à l’origine d’une tachycardie sinusale ou supra ventriculaire.

Au cours des formes majeures, l’effet stabilisant de membrane est à l’origine d’un élargissement des QRS, prédictif de la survenue de crises convulsives et/ou d’arythmies ventriculaires.

Les troubles cardiovasculaires associent des modifications de l’électrocardiogramme (ECG) et des perturbations hémodynamiques.

L'hypotension réfractaire est probablement la cause la plus commune de la mort lors d’une surdosage de CA.

c.Variations thermiques :

Dans le cas d’intoxication par les tricycliques seuls, ce symptôme s’expliquerait par l’action neuroleptique des antidépresseurs à fortes doses.

d. Troubles de la pression artérielle e. Troubles respiratoires : f. Modification de l’équilibre acido-basique et des gaz du sang artériel

9. Diagnostic toxicologique:

Le diagnostic est posé en fonction de l’anamnèse et de la présence d’un syndrome anticholinargique et/ou un effet stabilisant de membrane. Le dépistage des ATC est réalisable en urgence.

Le test de diagnostic repose principalement sur (ECG) et sur d'autres analyses non spécifiques de laboratoire.

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a. Electrocardiogramme

Une intoxication par les antidépresseurs cycliques a comme conséquence des changements électrocardiographiques caractéristiques et diagnostiques qui peuvent permettre un diagnostic précoce et une thérapie visée lorsque le contexte clinique et l'examen physique étaient incertains.

Figure 12 : ECG normal

La prolongation des intervales QT ,PR,et QRS peuvent être observés avec des doses thérapeutiques et toxiques de TCAs.

Figure 13 : ECG avec un élargissement du QRS

La combinaison d'une déviation à droite d'axe électrique du complexe de QRS avec un QT prolongé et une tachycardie sinusale est extrêmement spécifique et sensible pour une intoxication par les antidépresseurs imipraminiques.

L’axe électrique : Un axe électrique moyen du complexe QRS entre 120° (D3) et et 270°(entre aVR et aVL) est un marqueur très sensible, spécifique et souvent associé à

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l’intoxication par les antidépresseurs cycliques. Axe moyen de QRS (AQRS) : entre -10º et +70º, habituellement +40º(proche de D2).

La déviation à droite d’axe électrique peut être estimé en observant une déflection négative en dérivation I, et une déflection positive (R) en dérivation AVR.

Elargissement du complexe QRS : Le tableau 30 résume les troubles cardiaques observés lors d’une intoxication aux tricycliques en fonction du degré d’élargissement du complexe QRS (ECG) :

Complexe QRS en millisecondes (ms)

Conséquences

<100 Risque de complication faible100-160 Risque significatif de convulsions (30%cas) alors

que celui de trouble du rythme ventriculaire faible (10%)

>160 Troubles du rythme ventriculaire fréquents (50%cas)Tableau 8 : Troubles cardiaques en fonction de l’élargissement du complexe QRS.

b. Détermination du taux sérique

Un dosage quantitatif de l’ATC et de ses métabolites doit donc être réalisé par la suite, pour toute corrélation pronostique. L’interprétation de ces résultats doit toujours tenir compte des

31

métabolites actifs .

Le milieu biologique à analyser de préférence est le plasma en raison d'une certaine corrélation entre le taux mesuré et l'importance des symptômes cliniques.

En résumé pour cette classe médicamenteuse, de très forte toxicité (effet proarythmogène et convulsivant), il convient chaque fois que le clinicien éprouve une difficulté dans la conduite du traitement, d'envisager un dosage sanguin dans les meilleurs délais possibles par CPG ou HPLC.

10. Traitement   :

La survenue de troubles cardiaques et des convulsions fait toute la gravité de cette intoxication.

Pour une intoxication asymptomatique datant de plus de 6 heures, la surveillance peut être simple aux urgences, avec répétition des ECG.

Comme pour toute intoxication le traitement présente trois composantes : la décontamination gastro-intestinale, le traitement symptomatique et le traitement spécifique.

a - Décontamination gastro-intestinale   :

Le charbon activé présente deux avantages théoriques : absorption du médicament stagnant dans l’estomac et interruption du cycle entéro-hépatique.

b - Traitement symptomatique   :

Il est prioritaire et comporte l’équilibration électrolytique, l’oxygénothérapie et l’intubation en cas de coma, collapsus ou convulsions.

1. Coma :

L’intubation et la ventilation assistée sont fréquemment réalisées malgré un trouble de la vigilance et une dépression respiratoire modérés.

2. Convulsions :

Elles sont habituellement facilement réduites par du diazépam intraveineux 0,2 mg/kg.

3. Syndrome atropinique :

L’agitation et le délire peuvent nécessiter une sédation par benzodiazépine.

La physostigmine est un médicament anticholinestérasique capable d’antagoniser les manifestations neurologiques centrales et périphériques du syndrome anticholinergique. Si son action est spectaculaire, son intérêt pratique est limité par certains inconvénients.

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4. Troubles cardiaques :

Devant toute tachycardie à complexe large, utilisation de première intention d’un sel de sodium (carbonate ou lactate de sodium).

Le rôle principal est celui joué par l’ion sodium.

Le pH sanguin devrait être surveillé (à ne pas dépasser 7.50-7.55).

c - Traitement spécifique   :

Il n’existe pas actuellement un traitement spécifique.

B. Antidépresseurs sans effets stabilisant de membrane

a) Les antidépresseurs apparentés aux tricycliques

Depuis, quelques années, avec l’avancement des connaissances et de la technologie, les compagnies pharmaceutiques ont perfectionné et créé de nouveaux ATC, aussi nommés tricycliques atypiques, qui ont les mêmes actions multiples sur la recapture des monoamines mais sans les effets sur les récepteurs muscarinique, histaminiques H1 et α1-adrenergiques.

Les antidépresseurs apparentés aux tricycliques représentent :

-Un groupe de produits hétérogènes au niveau structural : des structures bi, tri ou tétracycliques ;-Possédant des particularités propres à chaque spécialité ;-Ne présentant pas toutes les propriétés pharmacologiques classiques des tricycliques (dépourvus d’effets anticholinergiques ou cardiaques) ;- Effets indésirables réduits mais efficacité clinique souvent moindre.

Exemple :

- La miansérine (Athymil®) de structure tétracyclique, agissant par blocage des récepteurs α 2 présynaptiques,

Fig.15: Miansérine = ATHYMIL®

Remarque:

- Amineptine (Survector) : a été retiré du marché en 01/99.

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- Viloxazine (Vivalan) : a été retiré de la vente le 06/12/2005.

Propriété pharmacologique : psychoanaleptique, antidépresseur, sédatif . Cinétique :

1) Absorption : Résorbée par le tractus gastro-intestinal.Taux plasmatique maximal 2 à 3 heures après administration per os.

2) Répartition : Forte liaison aux protéines plasmatiques: 90%.Passage dans le lait en quantités négligeables.

3) Demi-vie : 10 à 17 heures. 4) Métabolisme

Hydroxylation des noyaux aromatiques, N-oxydation et N-déméthylation. 5) Elimination :

Rein : 75% de la dose administré sont éliminés dans les urines, principalement sous forme de métabolites.Fécès : 25%.

Toxicité :

La miansérine augmente aussi la concentration de noradrénaline au niveau synaptique, non par inhibition de sa recapture, mais par augmentation de sa libération, en inhibant les récepteurs α 2 présynaptiques.

Elle a de plus un effet antihistaminique H1 pouvant expliquer son effet sédatif mais est dépourvue d'effet atropinique.

Tableau clinique de l’intoxication

L’intoxication aigue par la miansérine (Athymil®), en prise unique est en général bénigne. Pour des doses supérieures à 1 g, on observe des troubles de la conscience allant jusqu’au coma, une ataxie, des variations tensionnelles et de la fréquence cardiaque.

Il n’a jamais été constaté de convulsions.

b) Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine :

L’introduction des inhibiteurs spécifiques de le recapture de la sérotonine ISRS (citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline) dans la pratique clinique a révolutionné le traitement de la dépression.

Ainsi, elles sont plus efficaces et plus tolérables pour les patients et donc, beaucoup plus utilisées. Enfin, contrairement aux antidépresseurs classiques qui peuvent être létaux en "overdose", les ISRS ne le sont pas.

1. Principaux IRS : (Tableau 10)

ND DCI Posologie

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Prozac Fluoxétine Gélules à 20 mgZoloft Sertraline Gélules à 50 mg

Seropram Citalopram Comprimés à 20 mgDeroxat Paroxétine Comprimés à 20 mgFloxyfral Fluvoxamine Comprimés à 50 ou 100Séroplex escitalopram Comprimé à 5,10,15ou

20mg

2. Structure chimique et caractéristiques :

Leur apparition est relativement récente (1988). Le plus souvent prescrits à des posologies adéquates. Excellents AD de première intention. elles sont dépourvues d’activité bloquante sur les récepteurs muscariniques, histaminiques et α1-adrenergiques, ce qui fait qu’elles ne présentent pas les effets secondaires rencontrés avec les ATC. Efficacité clinique: pas de différence démontrée entre les 5 ISRS. Les 5 ISRS ne sont pas entièrement équivalents :

- profils pharmacologiques secondaires différents.- puissance et sélectivité de l'inhibition de la recapture 5HT.- pharmacocinétique: interactions à connaître et parfois à utiliser

Un patient non répondant à un ISRS peut répondre à un autre ISRS.

Ont une structure très hétérogène, ce qui explique qu'ils ne puissent pas être détectés facilement en routine par l'analyse toxicologique.(Fig.16.17.18.19.20).

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3. Mécanisme d’action :

Fig.21.Mécanisme d’action des ISRS

Les ISRS sont décrits comme sélectifs parce qu'ils agissent seulement sur les pompes de recapture responsables de la sérotonine, par opposition à d'autres antidépresseurs qui agissent sur d'autres neurotransmetteurs.

Ainsi le taux de 5-HT augmente dans le milieu extracellulaire; de ce fait, l'action de la sérotonine sur tous les récepteurs est augmentée, y compris sur les autorécepteurs 5-HT1A. - Les ISRS s'avèrent être des antidépresseurs en clinique, leur mécanisme d'action n'est pas totalement élucidé car:

Leur effet antidépresseur n'apparaît qu'en deux à trois semaines, Alors que leur effet inhibiteur de la recapture est immédiat. Ceci suppose l'intervention de mécanismes complexes.

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Les différentes voies empruntées par les IRS au cours du traitement sont les suivantes :

première période du traitement (environ les 15 premiers jours) :partie A de la figureSuite à l'inhibition de la recapture de la 5-HT, le seuil de concentration de la sérotonine qui stimule les autorécepteurs somato-dendritiques (5HT1A) et présynaptiques (5HT1B et 5HT1D) est rapidement atteint. Ainsi, le neurone sérotoninergique est inhibé et libère moins de sérotonine dans la fente synaptique. L'état dépressif des malades ne s'améliore pas. Le traitement supprime même les inhibitions comportementales et le risque de suicide peut augmenter.

Seconde période du traitement : partie B de la figure

Les autorécepteurs trop stimulés finissent par être désensibilisés (il faut des concentrations de sérotonine de plus en plus élevées pour les activer). Quand il s’agit d’auto-agonistes de ces récepteurs, ce délai correspondrait au temps nécessaire pour que ces récepteurs s’hyposensibilisent.

Ces modifications de sensibilité correspondraient à des variations quantitatives du nombre des récepteurs précités.

Les potentiels d'action recommencent à être réémis par le neurone sérotoninergique et ainsi il y a à nouveau la libération de la sérotonine au niveau des terminaisons axoniques. La sérotonine n'étant pas recaptée (traitement) sa concentration extracellulaire augmente, et la transmission sérotoninergique est facilitée.

Fig.21 et 22

37

4. Toxicocinétique :

a. Absorption :

Rapide et complète à l’exception de la Fluoxétine et de la sertraline qui sont moins bien absorbées.Bonne absorption gastro intestinale.Effet du premier passage hépatique : Fluoxétine, Fluvoxamine, Paroxétine et Sertraline.Pic plasmatique : 4 – 6hBiodisponibilité du Citalopram : 100%L’influence des repas n’est observée que pour la Fluoxétine (Retard du pic plasmatique) et pour la Sertraline (Augmentation de la surface sous la courbe).

b. Distribution :

Forte fixation aux protéines plasmatiques :Fluoxétine, Paroxétine et Sertraline (95%) ; Fluvoxamine (77%) et le citalopram (50%). Volume de distribution important.Il n’existe pas de preuve convaincante d’une relation entre la concentration plasmatique des IRS et leur efficacité clinique.

c. Métabolisme :

Essentiellement hépatique.Pouvant conduire à des métabolites actifs : Fluoxétine Norfluoxétine : Présente une inhibition de la recapture de la sérotonine significative.

d. Elimination :

Rénale.Forme inchangée très faible.Les demi-vies de la fluvoxamine de la paroxétine, de la sertraline et du citalopram sont à peu prés de 24 h. La demi-vie de la fluoxétine est approximativement de 48h (de 6j en cas de doses multiples) : le métabolite actif, la norfluoxétine, a une demi-vie de 4 à 15j.

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5. Toxicité :

La toxicité aigue des ISRS est généralement moins importante que celle des classiques antidépresseurs tricycliques.

La possibilité de survenue d’un syndrome sérotoninergique (par stimulation excessive et sélective des récepteurs postsynaptiques 5HT2A ou peut être 5HT1A lors d’une association avec d’autres molécules doit être évoquée devant une hyperthermie ou des troubles du comportement inexpliqués.

Dans la majorité des cas, l’intoxication aiguë est bénigne, pratiquement asymptomatique ou avec des symptômes peu marqués :

Quelques troubles digestifs, Une somnolence ; Une dépression importante du système nerveux central est rare, plus souvent le fait

d’une association à d’autres molécules psychotropes.

Molécules Dose toxique Symptomatologie EvolutionParoxétineDEROXAT

850 mg MineureSignes

anticholinergique

Favorable

FluvoxamineFLOXYFRAL

1,5 g Troubles digestifsSignes

anticholinergiques

Favorable24 – 36 h

39

2,5 g

Convulsions

Atteinte hépatiqueFluoxétine

PROZAC20 – 1500 mg Somnolence

TremblementsNausées

VomissementsTachycardie,HT

Convulsions

Favorable rapide

SertralineZOLOFT

50 – 8000 mg Somnolence Tremblements

NauséesBradycardie

Favorable

CitalopramSEROPRAM

600 mg ConvulsionsTroubles

cardiaques

FavorableCas de décés

Tableau 12 : Paramètres toxicologiques des ISRS.

6. Traitement : Evacuation digestive. Traitement symptomatique (hyperthermie —> refroidissement extrerne)+Dantrolène.

7. Syndrome de discontinuation :

Les antidépresseurs modernes ne provoquent pas d'accoutumance ni de dépendance, bien que l'arrêt brutal du traitement puisse engendrer des effets dits rebond transitoires, qui s’installe dans les 5 jours après l’arrêt de traitement et qui peut durer jusqu'à 3 semaines. Les symptômes les plus fréquemment rapportés incluent le vertige, la léthargie, une paresthésie, nausée, les rêves vifs, l'irritabilité, et dépression. Le syndrome de discontinuation est plus commun avec SSRIs avec une demi vie d'élimination plus courte (paroxetine > fluvoxamine > sertraline > fluoxetine).En outre, le potentiel d’inhibition comparatif de la recapture de la sérotonine est impliqué (paroxetine > sertraline > fluoxetine).

c) Inhibiteurs de la MAO :

Les IMAO sont, soit irréversibles non spécifiques ou soit réversibles spécifiques de la MAO A ou de la MAO B.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), irréversibles et non sélectifs :

Les IMAO de première génération sont des inhibiteurs irréversibles et non sélectifs de la monoamine oxydase.

i. HistoriqueL’isoniazide a été conçue initialement comme médicament antituberculeux, mais on a

40

constaté que les patients étaient plutôt gais. Ceci a fait de cette substance une tête de série dans la recherche de médicaments appelés inhibiteurs des monoamines-oxydases (IMAO), lesquels servent à traiter les dépressions nerveuses.

Ils sont arrivés sur le marché en 1959. Ils sont indiqués dans la dépression résistante, lorsque les autres traitements ont échoué. Les IMAO sont peu utilisés aujourd’hui.

En effet, les neuromédiateurs (NA, DA, 5-HT) ne pourront être dégradés car l'enzyme est bloquée, jusqu'à nouvelle synthèse enzymatique.

Cette famille regroupe principalement deux molécules :

- Iproniazide (MARSILID) ;

- Nialamide (NIAMIDE).

ii. Toxicité :

A. Mécanisme d’action :

Utilisés comme antidépresseurs de deuxième intention, les IMAO augmentent la concentration synaptique des catécholamines (dopamine, noradrénaline) et de la sérotonine, en inhibant les monoamines oxydases (MAO) impliquées dans le catabolisme de ces substances.

L’inhibition de ces protéines provoque une accumulation de la noradrénaline et un effet antidépresseur.

41

Figure 23: Mécanisme d’action des IMAO.B. Intoxication aigue :

L’effet thymoanaleptique des IMAO serait lié à l’inhibition de la mono amine oxydase d’où l’accumulation de catécholamines et d’autres neurotransmetteurs au niveau cérébral.

- l’intoxication aigue par un IMAO seul est habituellement bénigne, même à forte dose, à condition de respecter un décubitus strict de 48 heures.

On craint en effet une hypotension essentiellement orthostatique. D’exceptionnelles poussées hypertensives on été décrites.

C. Intoxication indirecte par la tyramine :

Les IMAO classiques ou irréversibles (iproniazide) sont à l'heure actuelle,utilisés très rarement en raison des précautions alimentaires qui doivent être suivies pour éviter des crises hypertensives liées à la tyramine et de leurs nombreuses interactions médicamenteuses.

Les aliments riches en tyramine (Choux, Pommes de terres, Harengs, Gruyère, Chianti, Camembert) sont interdits pendant le traitement, ainsi que l’association à d’autres médicaments.

Mécanisme de toxicité :

Le mécanisme d’action de la tyramine est schématisé dans la figure suivante :

1. Le transport à l’intérieur de l’extrimité axonale présynaptique périphérique. 2. Inhibition de manière compétitive le stockage vésiculaire et3. La dégradation des neuromédiateurs par la MAO (effet synergie).4. L’augmentation de la concentration cytoplasmique de médiateur et

d’ions Na provoque une inversion de la direction de transport par le transporteur membranaire et une libération de médiateur.

5. Parallèlement, la recapture neuronale des médiateurs est diminuée, ce qui prolonge leur durée de vie dans la fente synaptique.C'est-à-dire une fois dans la circulation, la tyramine libère la noradrénaline, provoquant une élevation soudaine et potentiellement dangereuse de la pression artérielle.(Fig.24)

Manifestations cliniques :

Après l’ingestion des aliments riche en tyramine, par les patient sous IMAO, apparaissent habituellement un flush et des céphalées, et la symptomatologie peut s’aggraver jusqu’à une crise hypertensive mortelle. Ce que l’on appelle la « réaction au fromage » (cheese reaction)

42

est l’effet indésirable le plus important des IMAO.

L’inhibition de la MAO apparaît au bout de 5 à 10 j. il est classique d’observer un délai de 15 jours entre l’arrêt d’un traitement par un IMAO et la prise d’un produit contre indiqué.

Traitement :

La phentolamine est le traitement de choix de l’hypertension artérielle.

À cause de ces effets secondaires, d’autres drogues à actions réversibles et sélectives à la MAO-A (moclobemide, toloxatone, befloxatone) ont été développées

Inhibiteurs de la monoamine oxydase, réversible et sélectifs.

IMAO sélectif A :

À effets thérapeutiques comparables, ces molécules sont beaucoup plus maniables et mieux tolérées que les IMAO classiques.

Ces mécanismes d’action spécifiques et réversibles provoquent une augmentation synaptique en noradrénaline sans pour autant provoquer les effets secondaires néfastes de leurs prédécesseurs.

o Toloxatone (Humoryl) : retiré du marché en 2002. o Moclobémide (Moclamine).(Fig.25)

IMAO sélectif B :

o Selegiline (Déprenyl®) : antiparkinsonien qui n’a pas d’action antidépressive.

Toxicité :

A. Mécanisme d’action :

Les IMAO-A inhibent de façon réversible, compétitive et spécifique, la monoamine oxydase de type A (métabolisant surtout la sérotonine et la noradrénaline).

B. Toxicité des IMAO sélectifs A :

43

L'intoxication aiguë isolée est le plus souvent sans gravité pour des doses ingérées inférieures à 2 à 3 g.

Au-delà, peuvent apparaître une somnolence, plus rarement un coma, des myoclonies, un syndrome pyramidal, une tachycardie sinusale, plus rarement une bradycardie.

C. Doses toxiques des IMAO A :

D.C.I. Spécialité Dose thérapeutique

(adulte)

Dose toxique

(adulte)

Toloxatone HUMORYL 200 mg 3 g

Moclobemide MOCLAMINE 300 – 600 mg 3 g

Tableau13 : Dose toxique et thérapeutique pour les IMAOs A.

d) Antidépresseurs à action duale :

Les antidépresseurs atypiques sont les plus récents antidépresseurs. Ils sont apparus vers la fin des années 90.

Leur nom vient du fait qu'ils ont des mécanismes différents les uns des autres (recapture de différents neurotransmetteurs comme la sérotonine et la noradrénaline, etc.).

Inhibiteurs de recapture de la noradrénaline et de la sérotonine :

Duloxétine Cymbalta®

La duloxétine est administrée sous forme d'un seul énantiomère.(Fig.26)

Des cas de surdosage de duloxétine, seule ou en association avec d’autres médicaments, à des doses avoisinant 2000 mg ont été rapportés.

La duloxétine ayant un grand volume de distribution.

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La demi-vie d'élimination de la duloxétine varie de 8 à 17 heures (en moyenne : 12 heures).

Les signes et symptômes d’un surdosage (principalement en cas d’association avec d’autres médicaments) incluaient syndrome sérotoninergique, somnolence, vomissements et convulsions.

Antidépresseurs spécifiques de la sérotonine et de la noradrénaline

La mirtazapine (Norset®) ,une piperazinoazepine tétrayclique ,a inauguré en 2001, la nouvelle classe pharmacologique des antidépresseurs noradrénergiques et sérotoninergiques sélectifs.

La demi-vie d’élimination de la mirtazapine, après administration orale, est d’environ 20 à 40

heures.

- La mirtazapine agit comme antagoniste par blocage des autorécepteurs et des hétéro récepteurs adrénergiques α2 présynaptiques centraux, ce qui entraîne une activité centrale noradrénergique et sérotoninergique accrue. - Chacun des deux énantiomères de la mirtazapine semble contribuer à cette activité pharmacologique :

L'isomère dextrogyre (S) antagonise les récepteurs pré synaptiques impliqués dans le rétrocontrôle négatif de la production de noradrénaline et de sérotonine, ce qui augmente la production de neurotransmetteurs. Dans le même temps ce même énantiomère antagonise les récepteurs post-synaptiques sérotoninergiques 5HT2,

L'énantiomère lévoogyre (R) antagonise pour sa part les récepteurs post-synaptiques sérotoninergiques 5HT3.

Il en résulte :

- Seuls les récepteurs post-synaptiques adrénergiques et sérotoninergiques 5HT1 sont activés par la production accrue de neurotransmetteurs (ce qui rendrait compte de l'activité anti-dépressive),

Figure13 : Structure chimique de la mirtazapine

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- l'absence d'action vis-à-vis des récepteurs 5HT2 et 5HT3 limiterait les effets secondaires délétères de la mirtazapine.

La mirtazapine est généralement bien tolérée par la plupart des patients.

Taux thérapeutiques de sang : jusqu'à 0,3 µg/ml.

En cas de surdosage, même à des doses allant jusqu’à 50 fois la dose maximale recommandée, les patients récupèrent la plupart du temps sans complication et ce malgré leur âge.

III. Toxicologie analytique   :

L’analyse toxicologique intervient dans le diagnostic, le pronostic et le traitement de l’intoxication. Il existe de nombreuses méthodes utilisables pour un dépistage en urgence.

La difficulté du dépistage des antidépresseurs est liée à l'hétérogénéité structurale de cette classe de médicament.

Aucune technique d'analyse ne permet, actuellement, de rechercher et quantifier la totalité des antidépresseurs présents sur le marché.

A. Antidépresseurs tricycliques :

1. Prélèvement

Les méthodes sont utilisables soit pour l’urine (suffisante pour un rapport toxicologique correct), soit pour le sérum (permet d'avoir des données toxicocinétiques ; concentrations sériques, estimation de demi-vie, etc.) soit pour les deux milieux à la fois.

Sur le plan médico-légal, le prélèvement du cœur est évidemment intéressant en tant qu’organe-cible de cette intoxication ; des concentrations post-mortem très élevées de tricycliques y sont retrouvées.

2. Extraction

L’extraction à partir des liquides biologiques, voire des tissus, est réalisé par un solvant non miscible à l’eau (dichlorométhane , etc .) employé en milieu alcalin : méthodes de stass-otto ou extraction en tube à centrifuger . Le liquide organique est recueilli, au besoin desséché sur sulfate de sodium anhydre, et concentré sous pression réduite. L’analyse porte sur l’extrait organique ainsi obtenu.

3. Dépistage

a. Réactions colorées

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i. Dérivés de la dibenzo-(b,f)-azépine : Imipramine et substances apparentées

Réaction de Forrest :

- Ajouter 1 ml de réactif de Forrest à 0,5 ml d'échantillon et mélanger pendant 5 secondes.

- Une coloration jaune-vert virant au vert foncé, puis au bleu, indique la présence d'imipramine ou de substances apparentées.

Réaction à la phosphocérique :

Coloration bleue intense en présence des dibenzoazépines (imipramine) et Dibenzodiazépines (Dibenzépine).

Réaction à l’acide phosphorique et au dioxyde de plomb :

- Avec les dibenzodiazépines une coloration verte.

- Avec les dibenzoazépines aucune coloration notable.

ii. Dérivés de la dibenzocycloheptadiène :

Acide sulfurique : En présence de triptylines, il se développe une intense coloration :

- Rouge orangé (liquides gastriques).- Lie de vin (urines).

Lorsqu’on ajoute 1ml de formol : à 366 nm, on observe une fluorescence jaune-orangé.

On ajoute 10 ml d’eau distillée ; à 366 nm, on observe :- Fluorescence verte avec les composés non transformés (liquides gastriques).- Fluorescence bleue avec les métabolites (urines).

iii. Dérivés de la déhydrodibenzoazépine (opipramol) :

Réaction à la phosphocérique :(sur tube)

On observe une coloration jaune verdatre de la solution acide inférieure et une intense fluorescence verte de la phase acide inférieure par irradiation en lumière de Wood.

iv. Dérivés de la dibenzothiazépine (Clothiapine) :

Réaction à l’acide phosphorique et au dioxyde de plomb: L’addition de bioxyde de

Plomb développe une intense coloration violette.

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b. Méthodes immunochimiques (EMIT - FPIA) :

Une alternative intéressante consiste à utiliser la recherche par immunochromatographie sur monotest ou multitests unitaires.

Seuls les antidépresseurs tricycliques les plus classiques (au niveau de la structure) sont détectés par cette méthode.

4. Identification :

L’extrait peut être soumis à différentes techniques d’identification, exemple :

Chromatographie sur couche mince :

Substance Rapport frontal (Rf)

Iodoplatinate acide

Réactif Mandelinvisible UV 366nm

Amitriptyline 70 Bleu Bleu pale Bleu (jaune)Clomipramine 72 Violet Bleu vert Bleu paleDésipramine 41 Violet Bleu fonce --Doxépine 65 Violet Brun OrangeDosulépine 65 Violet Bleu pale Bleu pale Imipramine 67 Violet Bleu fonce Bleu paleNortriptyline 45 Bleu Bleu pâle Bleu (jaune) Trimipramine 80 Bleu Bleu foncé --

Tableau 13 : Chromatographie sur couche mince (éluant EMA): hRf et coloration des taches (bordure) après pulvérisation avec divers révélateurs.

- Réactifs :

Eluant (EMA).est composé de : Acétate d'éthyle/méthanol/hydroxyde d'ammonium concentré (densité relative 0,88) (85: 10: 5).

5. Dosage :

Il existe deux méthodes de dosage :

a. Méthodes colorimétriques (semi-quantitatives).

Le réactif retenu pour être utilisé à des fins qualitatives ou quantitatives est celui de Lemontey (phosphocérique).

La concentration en ions cériques, a été choisie de telle manière que l’interférence due à la

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présence éventuelle de dérivés phénothiaziniques soit éliminée, et que les applications

quantitatives bénéficient des critères de sensibilité, de reproductibilité, de stabilité, et de la

vérification de la loi de Beer.

b. Chromatographie liquide haute performance.

Dosage de la clomipramine et de son dérivé déméthylé par chromatographie en phase liquide : la clomipramine (anafranil) et la déméthylclomipramine sont dosées dans le plasma, sur une prise d’essai de 1ml, après extraction par l’hexane, par chromatographie en phase liquide sur silice greffée alkylnitrile et détection par absorptiométrie à 280nm. (Ann.Biol.clin., 1987, 45, 157-159). En résumé pour cette classe médicamenteuse, de très forte toxicité (effet proarythmogène et convulsivant), il convient chaque fois que le clinicien éprouve une difficulté dans la conduite du traitement, d'envisager un dosage sanguin dans les meilleurs délais possibles par CPG ou HPLC.

B. Antidépresseurs apparentés aux tricycliques :

Méthodes d’identification :

1. Réactions colorées :

Les antidépresseurs non tricycliques ou tétracycliques (maprotiline) ne sont pratiquement pas détectés par les réactifs de détection des antidépresseurs tricycliques (faux négatifs).

2. Chromatographie sur couche mince :

La Maprotiline est identifiée par chromatographie sur couche mince (voir tricycliques) par

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rapport à un étalon, le tableau 13 résume les différentes colorations obtenues après pulvérisation avec divers révélateurs ainsi que la valeur du rapport frontal :

Substance Rapport frontal (Rf)

Iodoplatinate acide

Réactif Mandelinvisible UV 366nm

Maprotiline 35 Bleu Bleu --

Tableau 14 : Chromatographie sur couche mince (éluant EMA): hRf et coloration des taches (bordure) après pulvérisation avec divers révélateurs

Méthodes de dosage :

Une méthode permettant d’identifier et de quantifier par LC/SM-SM dans le sang total, plasma et urines. Le tableau résume les conditions opératoires ainsi que les molécules concernées :

Molécules ExtractionConditions chromatographiques

Performances de la méthode

Miansérine

Maprotiline

Viloxazine

1 ml d’échantillon extrait par : hexane et alcool isoamylique (99/1) en milieu alcalin (NaOH 2N) après ajout de l’étalon interne (methtylrispéridone). La phase organique est reprise en milieu acide (HCl 0,05N). 20ml de la phase acide sont injectés dans le système chromatographique

Colonne : Xterra RP18 (100x2, 1mm, 5 µm, waters)

CV < 12%

Linéarité : r2 > 99% de 5-100 ng/ml

LQ : 5 ng/ml

Phase mobile : gradient tampon formiate 4mM

(pH 3,2) / ACN

Rendement d’extraction

Débit: 0,3 ml/mn Sang T plasma urine

SM: ionisation positive 59,2% ±21,4

76,9% ±21,4

76,9% ±38,4

Acquisition : MRM

Tableau 15 : Quantification et identification par LC/SM-SM

C. Inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine :

La structure chimique des ISRS est très hétérogène ce qui explique qu’ils ne puissent pas être détectés en routine par l’analyse toxicologique.

- Pas de méthode immuno-enzymatique en urgence.- Dosage plasmatique par chromatographie liquide avec détecteur à barrette de diodes

ou par CPG.

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Exemple :

Fluoxétine et son métabolite par GC-NPD :

Une méthode quantitative par chromatographie gazeuse pour la résolution et la détection simultanée du fluoxétine et de son métabolite norfluoxetine dans le plasma, a été développée.

Le procédé requiert 1.0 ml de plasma, extrait avec un mélange de solvants organiques et injection dans un chromatographe en phase gazeuse capillaire avec une colonne de la fondre-silice Ov-1 couplée à un détecteur d'azote-phosphore.

D. Antidépresseurs à action duale :

1. Duloxetine (Cymbalta®) par HPLC (Fig.15) :

Les analyses ont été effectuées en utilisant une colonne C8 à phase renversée et une phase mobile composée du tampon aqueux du phosphate pH3.0 à 60% contenant la triéthylamine et l'acétonitrile à 40%.

Le détecteur UV a été placé à 230nm et Loxapine a été utilisée comme un standard interne.

Un prétraitement original des échantillons de plasma a été développé, basé sur l'extraction

Figure14 : Chromatogramme de la Fluoxétine, de son métabolite et SI

Figure15 : Chromatogramme de duloxétine (DLX) et SI

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en phase solide (SPE) avec des cartouches à phase renversée (30mg, 1mL).

Les valeurs de rendements d'extraction étaient supérieures à 90%. La linéarité a été trouvée dans l’intervalle 2 –200 ngmL en duloxetine. Avec LD : 0,7ng/ml et LQ : 2ng/ml .

IV. Conclusion :

Dans l’ensemble, les antidépresseurs atténuent de façon modérée à marquée les symptômes de dépression majeure chez environ 75 % des personnes atteintes,ils doivent habituellement être pris pour la durée naturelle de l’épisode de dépression. Si la nouvelle génération d’antidépresseurs occupe une grande place sur le marché en raison de la réduction des effets secondaires, certains des médicaments classiques sont tout aussi efficaces.

V. Bibliographie Page,C.P.,Curtis, M.J.,Walker,M.J.,Sutter,,M.C.,Hoffman, B.B. (1999) Pharmacologie

intégrée, Tradution de l’édition anglaise, De Boeck Université, Bruxelles. Yves LANDRY, Jean – Pierre GIES , (2003) PHARMACOLOGIE , Des cibles vers

l’indication thérapeutique ,Edition DUNOD Université , Louis Pasteur de Strasbourg. Patrick.(2003)Chimie pharmaceutique,Edition De Boeck. Hoffman, Nelson, Gold Frenk (2007) Manual of toxicologic emergency. Edition Mc

Graw Hill

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