les anomalies bovines, ce n’est pas toujours récessif…
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Aurélien CapitanTRANSCRIPT
11/10/2013
Ce n’est pas toujours récessif…
Aurélien CapitanINRA-UNCEIA
[email protected] SPACE, Rennes, 18/09/2014
11/10/2013
Parce qu’elles sont les plus fréquentes
Sélection naturelle moins efficace que pour d’autres modes de déterminisme transmission possible sur un nombre de générations élevé
Émergence favorisée par la consanguinité
Pourquoi dans l’inconscient collectif les anomalies génétiques sont-elles presque exclusivement récessives ?
Parce qu’elles sont les plus étudiées
Fréquence plus élevée / Impact plus important
Commodité (recrutement des cas plus aisé, cartographie par homozygotie)
Objectif (et possibilité) d’éviter la naissance d’individus atteints
Parce que l’on a trop tendance à penser que le déterminisme est récessif dès lors que les parents sont phénotypiquement sains !
11/10/2013
Remaniements chromosomiques
Mutation dominante avec mosaïcisme germinal/somatique
Transmission liée à L’X
Mutation récessive
Fréquent
Rare
Exemples d’autres déterminismes génétiques:
Transmission avec empreinte parentale, hétéroplasmie mitochondriale, déterminisme multiallélique,…
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Rappels sur les anomalies récessives
+/- +/-
- /- +/-+/- +/+
+/- +/+
+ /- +/++/- +/+
Testoni et al., 2012)
Caractéristiques:
Présence d’un ancêtre commundans les généalogies des parents
Faible prévalence dans la pop. générale (<5 %)
Prévalence élevée dans certains accouplements / montages génétiques (max. 25%)
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Remaniements chromosomiques
Exemple de translocation réciproque
Caryotypes déséquilibrés avortement ou malformations
Caryotypeanormaléquilibré
Caryotypenormal
Caryotypeanormaléquilibré
Caryotypenormal
Caractéristiques:
Anomalie le plus souvent restreinte à la descendance d’un seul animal
Naissance de 1/3 à ½ d’individus anormaux quel que soit l’origine
génétique des partenaires
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Mutation dominante et mosaïcisme
Caractéristiques:
Anomalie restreinte à la descendance d’un seul animal
Naissance d’un pourcentage faible à moyen d’anormaux selon le degré de mosaïcisme du géniteur indépendamment de l’origine
génétique de ses partenaires
Attention: les descendants d’un animal mosaïque ne seront jamais mosaïques pour cette mutation: toutes leurs cellules seront
saines ou toutes leurs cellules seront porteuses de la mutation dominante selon le spermatozoïde/ovule dont ils sont issus
Fécondation
Div
isio
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cell
ula
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au
co
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de
l’em
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énès
e
Mutation
~ 1 veau sur 16 atteint si mutation dominante et mosaïcisme de 1/8
Animal mosaïque
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Le Bulldog en race Holstein
Un exemple d’anomalie dont le déterminisme n’est pas récessif
… et …
un vieux mystère résolu grâce aux nouvelles technologies de
séquençage
11/10/2013(Agerholm et al., 2004)
Le Bulldog: un exemple d’anomalie dont le déterminisme n’est pas récessif
Phénotype: anomalie létale principalement caractérisée par une réduction de la croissance des os longs
Contexte:• Prévalence d’environ 1% dans la descendance d’un seul
taureau élite Holstein (IGALE BD)
• Cartographie dans un grand intervalle (75 couples mère-veau) et séquençage d’un gène candidat sans succès en 2000
• Absence de veau bulldog parmi une 30 aine de veaux issus d’IGALE et de mères ayant déjà eu un premier veau bulldog
11/10/2013(Agerholm et al., 2004)
Hypothèse: déterminisme dominant avec mosaïcisme somatique
Le Bulldog: un exemple d’anomalie dont le déterminisme n’est pas récessif
Phénotype: anomalie létale principalement caractérisée par une réduction de la croissance des os longs
Contexte:• Prévalence d’environ 1% dans la descendance d’un seul
taureau élite Holstein (IGALE BD)
• Cartographie dans un grand intervalle (75 couples mère-veau) et séquençage d’un gène candidat sans succès en 2000
• Absence de veau bulldog parmi une 30 aine de veaux issus d’IGALE et de mères ayant déjà eu un premier veau bulldog
11/10/2013
BulldogN°1
BulldogN°2
En commun
Nombre de polymorphismes détectés 5,690,540 6,350,410 3,826,591Polymorphismes hétérozygotes absent chez les 526
animaux et prédits comme délétères17 23 1
Mutation candidate COL2A1 p.G960R
En 2012, l’arrivée de technologies de séquençage HD a permis le séquençage de nbx taureaux pour accroître la précision de la sélection génomique
(> 1170 taureaux avec le consortium 1000 génomes bovins)
Un vieux mystère résolu grâce aux nouvelles technologies de séquençage
La cartographie de mutation dominantes avec mosaïcisme est compliquée mais cet inconvénient est un avantage au niveau de la séquence
La mutation est forcément absente du génome d’animaux sains (≠ récessif)
L’idée est de séquencer un ou deux atteints et de filtrer pour tout ce qui est présent dans les bases de données
11/10/2013
COL2A1 code pour une des chaînes du collagène detype II essentielle à la croissance en longueur des os
Bta GPPGEKGEPGDDGPSGPDHsa GPPGEKGEPGDDGPSGAEMmu GAPGEKGEPGDDGPSGLDGga GPPGEKGEPGEDGPAGPDAca GAPGEKGDSGEDGPPGADXtr GVPGEKGESGEDGPSGPDDre GPAGEKGDPGEDGPHGPD * .****:.*:*** * :
p.G960R
La mutation identifiée entraîne la substitution d’un acide aminé par un autre (p.G960R) et rompt un motif G-x-y indispensable à la formation de triples hélices
Des mutations dans ce gène sont responsables chez l’Homme de “l’achondrogénèse de type II” dont les symptômes sont identiques à ceux des veaux bulldog
La structure du collagène est modifiée et sa sécrétion réduite
11/10/2013
341 bp
Case Control Case Mosaic
175 bp166 bp
Génotypage de 10 veaux supplémentaires et de leurs parents par PCR-RFLP
Cette approche est assez puissante pour trouver la mutation causale sans cartographie préalable avec seulement 1 à 2 animaux atteints !
Il est désormais plus difficile d’obtenir un examen clinique des animaux atteints que d’identifier la mutation causale !
Confirmation du déterminisme dominant avec mosaicisme germinal chez Igale
11/10/2013
Conclusion et remarques
Les anomalies congénitales ne sont pas toujours récessives…(et pas toujours d’origine génétique d’ailleurs!)
De nombreux éléments à prendre en compte (prévalence, pedigree, sex-ratio, phénotype, perturbateurs environnementaux,…) avant de conclure hâtivement
Avec la sélection génomique et l’utilisation plus raisonnée des reproducteurs on devrait voir baisser la prévalence des anomalies récessives
Mais dans le même temps on verra apparaître sporadiquement des anomalies d’autres types puisqu’on se prive d’un filtre avec l’arrêt du testage sur descendance
Dorénavant toutes ces anomalies peuvent être rapidement identifiées et contrôlées pour peu que l’ensemble de la profession joue le jeux grâce et déclare les cas
11/10/2013
Merci de votre attention
Remerciements: Thierry Simon, OGER, Plateforme de séquençage GeT-Plage, Labogena
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