İleri yaş psikiyatrik olgularda kişiyedışında ilacın hastadaki farmakokinetik parametreleri...

İleri yaş psikiyatrik olgularda "Kişiye Özel Tedavi" kapsamında Klinik Farmakogenetik uygulamaları

Prof.Dr.Nevzat Tarhan Üsküdar Üniversitesi NPİSTANBUL

Hastanesi Geropsikiyatri 2011 İstanbul

KİŞİYE ÖZEL TEDAVİ

1-Klinik Farmakogenetik,

Nöropsikiyatride genetik profil,

Genotipleme,

2-Klinik Farmakogenetik, Fenotipleme,

3-TDM; Therapeutic Drug Monitoring,

’Tedavisel İlaç Kan Düzeyi İzlenmesi’

4-Farmako EEG, ’Cordance’ kalkülasyonu

İLAÇ TEDAVİSİNDE YÖNTEMLER

1. Deneme-yanılma yöntemi. İlaç etki etki gösterinceye kadar uygulanır.

2. Protokol yöntemi. Önce tanı koyulur. ilaçlar protokoldeki karar şemasına göre verilir.

İLAÇ TEDAVİSİNDE AMAÇ

C, Hiemke, Mainz Universitesi

DENEME YANILMA İLE İLAÇ TEDAVİSİ


Genetik Polimorfizm

• Normal bir populasyonda varyant ya da mutant genlerin

• %1’den daha sık görülmesine genetik polimorfizm adı verilir.

• Polimorfizm etnik farklılıklar gösterebilir. Herkes aynı CYP450 enzimine sahip değildir. Birçok ilaç için genetik polimorfizm vardır.

• Hekim; farklı bireylerde farklı polimorfizm örneklerinin bulunabileceğini gözönüne alarak, tedavi ve izleme sürecinde olgudan alacağı her bilgiyi değerlendirmelidir.

Nöropsikiyatride Kullanımda Bulunan İlaçların Metabolizasyonundan

Sorumlu Enzimler % 90 dan fazla

Genotip

Fenotip

Beslenme, sigara içme, eş zamanlı hastalık, yaş, ….

Farmakokinetikler Farmakodinamikler

Emilme

Dağılma

Reseptör

Alım

Enzim

İyon kanal v.b.

Arz

neim

itte

l ve M

eta

bolit

e

İla

ç

Klinik etkiler

İlaç ve metabolitler

Metabolizma

Boşaltım


GENETİK İNCELEME için…

1-Tanı veya tedavi amaçlı genotipleme yapılır,

2-CYP-450 enzimleri fenotipleme yolu ile araştırılır,

3-İlaç kan düzeyi takibi ile genetik polimorfizm ön tanısı yapılır(TDM).

DCM (İlaç konsantrasyonu ölçümü): Sadece ilaçların konsantrasyonları ölçülür. TDM (Kan ilaç düzeyi izlenmesi): Konsantrasyon ölçümü dışında ilacın hastadaki farmakokinetik parametreleri de hesaplanır. Hastada oluşan yan etkiler ve kullandığı ilaçlar da değerlendirilerek doz ayarlanır. aTDM (Gelişmiş kan ilaç düzeyi izlenmesi): TDM ye ek olarak ilacın tüm metabolitlerinin farmakokinetik parametreleri ve hastanın genetik profili de değerlendirilir.

Genotip

Fenotip

Beslenme, sigara içme, eş zamanlı hastalık, yaş, ….

Farmakokinetikler Farmakodinamikler

Emilme

Dağılma

Reseptör

Alım

Enzim

İyon kanal v.b.

Arz

neim

itte

l ve M

eta

bolit

e

İla

ç

Klinik etkiler

İlaç ve metabolitler

Metabolizma

Boşaltım


• İlacın iyileştirme etkisini ve hızını artırmak için,

• İlaç güvenliğini artırmak için, • İlaç maliyetleri azaltmak için

yararlıdır.

TDM (Tedavisel İlaç Monitorizasyonu)

Plazma konsantrasyonları hastalar arasında son derece değişkendir.

Plazma konsantrasyonları ile beyin yoğunlaşmaları tamamen ilişkilidir ve yansıtır.

Plazma konsantrasyonları ile tüm organizmadaki reseptör bağlantıları tamamen ilişkilidir.

TDM

• Terapödik indeks aralığı dar olan CZM, VA, Lİ da zorunlu olarak yapılıyor

• Önerilen maksimal yüksek doz ilaç etki yok

• Önerilen minimal doz ilaç yan etki çok

• Yetersiz klinik cevap

• Şüphelenilen ilaç-ilaç etkileşimleridir

• Çocuklarda, yaşlılarda rutin olarak

• Nüksleri önlemek için

• Komorbid böbrek, KC hastalıklarda Yeterli ilaç dozu ve iyi klinik cevaba rağmen nüks yaşandığında C, Hiemke, Mainz Universitesi

Çoklu doz ilaç uygulamalarının farmakokinetik karakteristiği İ

Doz

Bağlanma ilişkisi

Kan seviyesi

Bağlanma

ilişkisi

14 Sağlıklı ve Depresif Hasta İçindeki Striatal Serotonin Taşıyıcı (5-

HTT) Kullanım Süresi ile Paroxetine’nin Doz ve Plazma Yoğunluğu

Arasındaki İlişki


LC-MS/MS cihazı nedir? (High-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry)

• İlaçların ve metabolitlerinin iyon yüküne göre küçük konsantrasyonda bile ölçülmesini sağlayan cihazdır.

• İleri teknoloji ürünüdür.

• Miktarsal tayin yapmaktadır.

Psikiyatride TDM’nin tibbi etkisi


HA

MD

sko

rda d

eğ

işik

lik

Trisiklik antidepresanlarda TDM

Müller et al. 2003

Optimum sırada plazma yoğunlukları

Optimum olmayan sırada plazma yoğunlukları

Trisiklik antidepresanlarda TDM H

AM

D s

ko

rda d

eğ

işik

lik

CG

İ sko

rda d

eğ

işik

lik

Müller et al. 2003

TİD TİD yok TİD TİD yok

TDM ile TDM yok

80 -

60 -

40 -

20 -

0 -

Ha

sta

ne

de

ki g

ün

ler

Yeni Anti-Depresanların TDM ve yatışa etkisi


Yeni Anti-Depresanların TDM-Drop out ilişkisi

Ortaya Çıkma

(% hastaların)*

9.1

17.9

3.2

5.9

TDM ile ilaç bırakma

TDM olmadan ilaç bırakma

TDM ile tedavi değişikliği

TDM olmadan değişiklik

*n=219


Venlafaxine Tedavisel İlaç Kan Düzeyi

TDM ile

TDM

olmadan

Tedavi günleri

HA

MD

başla

ng

ıç s

ko

r azalm

a y

üzd

esi


Rutinde TDM Uyumluluğu


Rutinde TDM Uyumluluğu D

oz

Zaman

Rutinde TDM Uyumluluğu:

Antidepresanlar

Doz değişiminden sonraki günler

Fre

kan

s

Zernig et al. 2004, Therapeutic Drug Monitoring

*İkinci istemlerin geçmişe yönelik analizleri (antipsikotik ilaçlar)

Farmakokinetik Problemleri

•%41, 1. istekten sonra 0-3 gün arası

•%38, doz değişikliği gününde

Klinik Problemleri

• %57, doz azaltma yok, çok yüksek kan seviyesine

rağmen

• doz değişikliği, optimum seviyeye rağmen

• doz yükseltme yok, çok düşük kan seviyesine

rağmen

“…………… Sonuçlar gösterdi ki, tedavinin

erken devrelerinde klinik yargı ile TDM

kombinasyonu depresyonda üstün sonuç

sağladı. Ancak, psikiyatristlerin serum düzeyi ile

beraber sağlanan tavsiyelerindeki

sorumluluğundaki “uyum” mükemmel olmaktan

çok uzak. TDM uygun kullanıldığı zaman,

sonuçlar ilerideki antidepresan farmakoterapi

optimize çalışmalarını destekliyor.”

Müller et al. 2003

TDM

TDM kullanımında belirli veriler


İlaç İlaç Kombinasyonu

Clomipramine ile gün ve ilaç tedavisi (mg/Gün


TDM ve Karar Şeması


TDM ve Klinik Karar Şeması

TDM İSTEME

Doz Değişikliği Tedavi Değişikliği SS durumda, kan alınması

Kan serum veya plazmasında ilaç tespiti

İlerleme İlaç Tedavisini Devam Etme

içinde İçinde değil

Serum seviyesi

hayır evet


TDM ve Klinik Karara Varma

TDM İSTEME

Doz Değişikliği Tedavi Değişikliği SS Durumunda, kan alınması

Kan serum veya plazmasında ilaç tespiti

İlaç Tedavisini Devam Etme

içinde İçinde değil

Serum seviyesi

> 2 hafta

Terapötik oran

Objektif semptom oranı

< 2 hafta

Tedavi uzunluğu İlerleme

< % 20 > % 20


Gelecekte TDM


ŞİZOFRENİDE ANTİPSİKOTİK İLAÇ YANITLARI


54

41

95

19

35

0

41


Hafta 1 Hafta 2

İlerleme* > %20

*BPRS toplam skor

+ fluphenazine

20 mg/gün

+ fluphenazine

20 mg/gün

Hasta sayısı

İlerleme* < %20

İlerleme* > %20

Sabit yanıt

İlerleme* < %20

İlerleme* > %20

İlerleme* < %20

C.U. Correll et. Al.: Early prediction of antipsychotic response in schizophrenia

Am J Psychiatry 2003; 160:2063-2065

56

44

100

% 37

% 63

% 0

% 100


Hafta 1 Hafta 2

İlerleme* > %20

*BPRS toplam skor

+ fluphenazine

20 mg/gün

+ fluphenazine

20 mg/gün

Hasta sayısı

İlerleme* < %20

İlerleme* > %20

Sabit yanıt

İlerleme* < %20

İlerleme* > %20

İlerleme* < %20

C.U. Correll et. Al.: Early prediction of antipsychotic response in schizophrenia

Am J Psychiatry 2003; 160:2063-2065

Yanıtsızlık yanıtını önceden haber verir

“Yanıtsızlık cevabını önceden haber verir”

• Uygun antipsikotik yarar, eğer tedavinin birinci haftası

başlamazsa pek mümkün olmaz.

•Objektif semptom oranları, erken antipsikotik tedavi

kararlarına rehberlik etmede klinikçe faydalı, zaman

etkinlikli ve maliyet etkinlikli metod olabilir.


Correll et al. (2003) Am J Psychiatry 160:2063-2065

Nöropsikofarmakolojide

TDM,

Neler Vaad Ediyor?

Farmakoloji TDM’nin nöropsikofarmakolojide tedavi optimizasyonun da

faydalı olduğunu kanıtladı. Çünkü;

kan seviyeleri son derece değişkendir

kan seviyeleri anlamlı olarak beyin konsantrasyonunu gösterir

kan seviyeleri reseptör süresiyle ilişki kurar

TDM kullanmada birçok farklı belirtiler bulunmaktadır.

sadece şüpheli uyumsuzluk değil

Kanıtlar birçok antidepresan ve antipsikotik ilaç için belirsiz

burada TDM maliyet etkinliği

TDM’nin yerinde kullanımı TDM prensiplerini göz önüne

alarak gelecekte ilerlemesi sağlanmalıdır


BAZI OLGULAR

HASTANIN ADI SOYADI : İ.B 35 y Dr.G.E.

Yatış Tarihi: 1. yatış.10.01.11 ve 02.04.11 de taburcu2. yatış 10.08.11 ve 26.08.11

taburcu

Tanı: Şizoobsesif

Öykü: İlk defa ünv sınavı stresiyle ilişkili olarak depresif yakınmaları nedeniyle ayaktan

psikiyatriye başvurusu olmuş ve Sertralin başlanan hasta bir yıl kullanımı sonrası

yakınması olmamış.2002 yılında başlayan titizlik, mükemmelliyetçilik ve zarar verme

şeklinde obsesif yakınmaları nedeniyle okb tanısıyla takip edilen hastanın 2009 da

Adana'da bir öfke patlaması sonucu yatışı var.Adana devlet hastanesinde 10 gün yatışı

olan hasta taburculuk sonrasında alınganlık, şüphecilik, evden dışarı çıkmama yakınması

olan hasta ayaktan antipsikotik kullanımı başlamış. Risperdal, invega kullanımı var ama

yakınmaların devam etmesi üzerine clozapin başlanmış. Son bir yıldır leponex başlanan

hastanın yakınmalarının kısmen iyi olması nedeniyle ilaç kesimi olmuş ve leponex

kesiminden sonra giderek artan şekilde başlayan son 4 aydır dilinde diskezi, son 2 aydır da

depresif yakınmalarının ve içinden küfretme şeklinde yorumlanan obsesyonlarının artması

üzerine ayaktan polkliniğe başvuru ve Clpzapin 100 mg dan 250 mg çıkılmış, yakınmalar

geçmeyince 2010 aralıkta yatışı yapıldı.

1. yatış da 10.01.11 ve 02.04.11 Küfür obsesyonları, depresif yakınmalar ve dil protüzyonu nedeniyle yatışı yapıldı. Dil protüzyonu uzun süreli antipsikotik kullanımı sonrası ilaç kesilmesinden sonra olması nedeniyle tardiv diskinezi olarak değerlendirildi. Tedaviye Xenazine eklendi. Aynı zamanda psikosomatik olarakta stresle alevlenen bir tablo olması nedeniyle davranış terapisi yapıldı. Anneyle simbiyotik ilişkisi ele alınarak tedricen ayrışmaları çalışıldı. 11.03.11 tarihinde leponexin 400 mg da iken myoklonik sıçrama tarzında nöbet bildirdi ve lamortijin başlandı. lamictal 200 mg çıkıldı. Dil protüzyonu xenazin 50 mg olmasıyla birlikte düzelme başlandı. Doz giderek artırıldı ve 100 mg da dil patolojisi düzeldi. Stresle birlikte hareketi olan hastayı nöroloji değerlendirdi,alevlenmeleri oldu. Aynı zamanda obsesif tarzda olan küfür obsesyonları ve suçluluk duyguları geriledi, affekti düzelen hasta ayaktan takip edilmek üzere taburcu edildi. TEDAVİ:Prozac 40 mg, Leponex 350 mg,Akineton 4 mg, Xenazin 100 mg, Xanax 1 mg ,Lamictal 200 mg,Ferrosanol dua. 2x1

TDM Özet

10.01.11 Klozapin 88.31............... ..... 350-600 ng/ml........150 mg alırken Fluoksetin 87.08.....................120-300 ng/ml .........40 mg Alprozolam 37.14...................20-40 ng/ml..............3 mg mirtazepin 11.97....................40-80.......................30 mg alırken yorum: klozapin dozu 250 mg ve fluoksetin 60 mg a çıkıldı 19.01.11 Klozapin 199.53........... ..... 350-600 ng/ml........250 mg alırken Fluoksetin 120.17...................120-300 ng/ml .........60 mg Alprozolam 9.01.....................20-40 ng/ml..............3 mg yorum: klozapin dozu 300 mg a çıkıldı 27.01.11 Klozapin 348.44..................... 350-600 ng/ml........300 mg alırken Fluoksetin 147.17...................120-300 ng/ml .........60 mg Biperiden 47.25.......................50-100......................4 mg 02.02.11 Klozapin 382.42...................... 350-600 ng/ml........300 mg alırken Fluoksetin 150.56...................120-300 ng/ml .........60 mg Biperiden 25.60.......................50-100......................4 mg Alprozolam 18.43...................20-40 ng/ml..............1.5 mg 10.02.11 Klozapin 327.52..................... 350-600 ng/ml........300 mg alırken Fluoksetin 166.55...................120-300 ng/ml .........60 mg Biperiden 19.16.......................50-100......................4 mg Alprozolam 14.50...................20-40 ng/ml..............1.5 mg 16.02.11 Klozapin 446.41...................... 350-600 ng/ml........350 mg alırken.. Fluoksetin 191.09...................120-300 ng/ml .........60 mg Biperiden 17.66.......................50-100......................4 mg Alprozolam 25.77...................20-40 ng/ml..............1.5 mg 23.02.11 Klozapin 317.88...................... 350-600 ng/ml........350 mg alırken. Fluoksetin 173.09..................120-300 ng/ml .........60 mg Biperiden 12.52.......................50-100......................4 mg Alprozolam 18.03...................20-40 ng/ml..............1.5 mg 04.03.11 Klozapin 362.65...................... 350-600 ng/ml........400 mg alırken.. Fluoksetin 177.88...................120-300 ng/ml .........60 mg Biperiden 23.32......................50-100......................4 mg Alprozolam 20.35...................20-40 ng/ml..............1.5 mg 11.03.11 Klozapin 581.62...................... 350-600 ng/ml........400 mg alırken.......ilk myoklonik nöbet Fluoksetin 307.47...................120-300 ng/ml .........60 mg Biperiden 22.80.......................50-100......................4 mg Alprozolam 10.89...................20-40 ng/ml..............1. Mg Yorum : klozapin dozu 350 mg düşüldü

KONTROLLERİNDE İLAÇ DOZLARI TDM SİZ 13.04.11 prozac 2 – 1,leponex 100 1 – 2.5,lamictal 100 1 – 1,xenazine -- 3 – 1,akineton 1 – 1 xanax 1 1/2 -- ½

05.05.11 prozac 2 – 2,leponex 100 1 – 3,lamictal 100 1 – 1,akineton 1/2 --

½,duphalac 1 1 1 xenazine -- 3 -- -- 1,xanax 1 mg -- 1/2 --

09.06.11 prozac 2 – 1,leponex 100 1 – 3,xenazine 3 -- -- 1,lamictal 100 1 –

1,xanax 1 mg 1/4 1/4 --,akineton 1/2 -- --

05.07.11 prozac 2 – 1,leponex 100 1 – 3,lamictal 100 1 – 1,lamictal 100 1 -- 1

xanax 1 mg 1/4 -- ¼

2.yatış 10.08.11 ve 26.08.11

Hasta myoklonik nöbetlerle tarafımıza başvurdu tanı vetedavi amaçlı yatırılan hasta

nöropsikolojik olarak değerlendirildi. Hasta nöroloji tarafından konsülte edildi ve

tedavisine kepra 500 mg eklendi.

10.08.11 yatışı yapıldı.11.08.11 EEG:Trase çekimi sırasında sağ hemisfer santral bölgelerde ve homolog alanlarda yüksek amplitüdlü keskin, keskin-yavaş dalgaların sık aralıklarla birkaç 1-3 sn süre ile zemin aktivitesine karıştıkları izlenmiştir.12.08.11 nöroloji tarafından kepra 250 mg 2x1 önerildi.15.08.11: uyku EEG 12 saat : nöbet aktivitesi tespit edilmedi

11.08.11, Fluoksetin 60 mg alırken 388.01ng/ml..(120-300),clozapin 300 mg alırken

646.73+420.66ng/ml.. ( 350-600)ng/ml gelmesi nedeniyle klozapin 200 mg düşüldü,

fluoksetin 40 mg düşüldü.22.08.11 tarihinde alınan tdm sinde 40 mg fluoksetin

376.36ng/ml.., klozapin 200 mg alırken 555.50+306.78ng/ml.. olarak değerlendirildi ve

klozapin dozu 100 mg,fluoksetin 20 mg düşüldü.

24.08.11 Klozapin 235.12+343.88, Fluoksetin 279.45ng/ml..,Alprozolam

8.2ng/ml..,Lamortijin 8.13ng/ml..,levetriacetam 11.96ng/ml...Hastanın kliniği yatışından

5 gün sonra düzeldi ve nöbetler azalarak kaybaodu.RDM ötimik,OKB sem.yok, TD yok.

Fenotipleme

Kafein,, dextrometorphan gibi „prob drug‟larla

metabolitin ana moleküle oranı ile fenotip analizi

yapılmaktadır.

FDA onay verdiği AMPLICHIP CYP 450 test

kapsamında Dextrometorphanın / Dextrorphana

metabolizasyonu sonucu 4 farklı CYP2D6 fenotipi

tespit edilmektedir. CYP1A2 Prob Drug‟l Kafeindir.

Ayrıca European Patent Application da

Dextrometorphanın / Dextrorphana

metabolizasyonuna bakılarak PM ve EM

fenotipleri tanımlanmıştır.

57

W. Steimer et al.

P450 İLAÇ – ETKİLEŞİM “SUBSTRAT” TABLO’su (from Genelex Corporation, Jessica Oesterheld M.D .)

Substratlar (metabolize edilecek maddeler), italik yazılar marka isimlerini, {parantez} içinde yazılar az güçlü maddeleri, bold yazılar güçlü etkisi olan maddeleri (p):

ön ilaç olan maddeleri gösterir. Arka sayfada inhibitor (enzimi bloke eden substratları) ve Induser (enzimin metabolizma yetisini hızlandıran maddeleri)

görülmektedir. Sadece ilaç değil, sigara, besin, reçetelenmeyen ilaçlar da listeye dahildir.

1A2 (x) 2B6 2C8 2C19 (x) 2C9 (x) 2D6 (x) 3A4,5,7

Psychotropics:

amitriptyline

chlorpromazine

clomipramine

clozapine

duloxetine

fluphenazine

fluvoxamine

imipramine

melatonin

{mirtazapine}

{olanzapine}

perphenazine

propafenone

{propranolol}

ramelteon

Rozerem

thioridazine

thiothixene

trifluoperazine

Other:

anagrelide

caffeine

cinacalcet

cyclobenzaprine

Flexeril

dacarbazine

erlotinib

flutamide

frovatriptin

lidocaine

mexiletine

naproxen

ondansetron

{phenacetin}

R-warfarin

propranolol

R-warfari

riluzole

Rilutek

ropinirole

ropivaciane

Naropin

tacrine

Cognex

theophylline

tizanidine

Zanaflex

zileutin

Zyflo

zolmitriptan

Zomig

bupropion

cyclophosphamide

(p)

efavrinez

Sustiva

ifosphamide (p)

ketamine

meperidine

methadone

{nicotine}

propofol

sertraline

selegiline

{tamoxifen}

testosterone

{amiodarone}

{carbamazepine}

replaglidine

rosiglitazone

taxols

torsemide

{verapamil}

{zopiclone}

Psychotropics:

amitriptyline

citalopram

clomipramine

diazepam

escitalopram

flunitrazapam

{fluoxetine}

imipramine

moclobemide

sertraline

trimipramine

Anticonvulsants:

mephenytoin

phenytoin

Proton Pump

Inhibitors:

{esomeprazole}

lansoprazole

omeprazole

{pantoprazole}

Others:

carisoprodol

Soma

cilostazol

clopidogrel

cyclophosphopha

mide (p)

ifosphosphamide

(p)

nelfinavir

proguanil (p)

Malarone

propranolol

R-warfarin

tolbutamide

voriconazole

Psychotropics:

fluoxetine

{sertraline}

valproic acid

NSAIDS:

aceclofenac

celecoxib

diclofenac

flurbiprofen

ibuprofen

indomethacin

lornoxicam

meloxicam

{naproxen}

piroxicam

suprofen

tenoxicam

Hypoglycemics:

chlorpropamide

glipizide

Glucotrol

Glimepiride

Amaryl

glyburide

DiaBeta

nateglinide

Starlix

{rosiglitazone}

{Avandia}

tolbutamide

Orinase

Others:

bosentan

candesartan

Atacand

fluvastatin

Lescol

irbesartan

losartan

Cozaar (p)

phenobarbital

phenytoin

sulfa drugs

{tamoxifen}

S-warfarin

tetrahydro-

cannabinol

(marijauna)

torsemide

Tomide

Psychotropics:

amphetamines

amitriptyline

aripiprazole

atomoxetine

benztropine

chlorpromazine

{citalopram}

clomipramine

desipramine

doxepine

duloxetine

fluoxetine

fluvoxamine

haloperidol

imipramine

mirtazapine

nortripyline

paroxetine

perphenazine

risperidone

{sertlraline}

thioridazine

venlafaxine

Antihistamines:

chlorpheniramine

diphenhydramine

hydroxyzine

Atarax

Beta Blockers:

carveodilol

metoprolol

propranolol

timolol

>Cough

Medicines

Opiates:

codeine(p)

hydrocodone (p)

{oxycodone}

Tramadol

Others:

delesetron(p)

doxorubicin

encainide

MDMA (ecstasy)

metoclopramide

Reglan

mexiletine

proprafenone

Rythmol

{ranitidine}

{Zantac}

tamoxifen(p)

tolterodine

Psychotropics: Asthma

alprazolam Medication:

amitriptyline fluticasone

aripiprazole Flovent

buspirone salmeterol

carbamazepine Serevent

citalopram zileuton

{clomipramine} Zyflo

{clozapine}

{diazepam} >Calcium Cahannel

Estazolam Blockers

eszopiclone

Lunesta Hormones/chemo

fluexetine therapeutics:

haloperidol cortisols

midazolam desogestrel (p)

nefazodone ethinyl estradiol

pimozide OCs

quetiapine progestins

risperidone /progesterone

sertraline vincristine and

trazodone others

triazolam

zaleplon Others:

Sonata aprepitant

{ziprasidone} Emend

Zolpidem cinacalcet

Ambien esomeprazole

granisetron

Drugs of nateglinide

abuse/treatment: Starlix

cocaine omeprazole

fentanyl pioglitazone

ketamine Actos

methadone quinidine

oxycodone sildenafil

phencyclidine Statins

PCP (atorvastatin,

lovastatin,

Antibiotics/ simvastatin)

Antifungals: tolterodine

Macrolides (not Detrol

azithromycin)

itraconazole

ketoconazole

telithromycin

Ketek

Anticonvulsants:

carbamazepine

ethosuximide

felbamate

tiagabine

Gabitril

Zonisamide

Zonegran

1A2 (x) 2B6 2C8 2C19 (x) 2C9 (x) 2D6 (x) 3A4,5,7

acyclovir

amiodarone

caffeine

cimetidine

ciprofloxacin

enoxacin

echinacea

enoxacin

famotidine

flutamide

fluvoxamine

grapefruit juice

lidocaine

lomefloxacin

mexiletine

Mexitil

moclobemide

norfloxacin

ofloxacin

oral

contracepti

ves

perphenazine

phenacetin

propafenone

ropinirole

tacrine

ticlopidine

tocainide

verapamil

zileuton

Zyflo

clopidogrel

Plavix

efavirenz

fluoxetine

fluvoxamine

ketoconazole

memantine

nelfinavir

oral contraceptives

paroxetine

ritonavir

thiotepa

ticlopidine

Ticlid

gemfibrozil

glitazones

trimethoprim

artemisinin

chloramphenicol

delavirdine

efavirenz

esomeprazole

felbamate

{fluconazole}

{fluoxetine}

fluvoxamine

indomethacin

inh

modafinil

Provigil

omeprazole

Prilosec

oral contraceptives

oxcarbazepine

ticlopidine

topiramate

voriconazole

amiodarone

anastrazole

cimetidine

delavirdine

efavirenz

fenofibrate

Tricor

fluconazole

{fluoxetine}

fluvoxamine

fluvastatin

isoniazid

ketoconazole

leflunomide

phenylbutazone

{sertraline}

sulfamethoxazole

sulfaphenazole

tamoxifen

teniposide

valproic acid

voriconazole

Vfend

{zafirlukast},

{Accolate}

5-fluorouracil

amiodarone

{amitriptyline}

bupropion

celecoxib

chlorpheniramin

e

chlorpromazine

cimetidine

cinacalcet

{citalopram}

chlorpheniramin

e

clomipramine

{desipramine}

diphenhydramin

e

doxepin

duloxetine

{fluvoxamine}

fluoxetine

goldenseal

halofantrine

haloperidol

{hydroxyzine}

imipramine

methadone

metoclopramide

moclobemide

paroxetine

pimozide

propafenone

quinidine/quini

ne

ritonavir

{sertraline}

terbinafine

thioridazine

ticlopidine

amiodarone

amprenavir

aprepitant-initially

atazanavir

Reyataz

{cimetidine}

ciprofloxacin

clarithromycin

delavirdine

diltiazem

doxycycline

echinacea

enoxacin

erythromycin

fluconazole

fluvoxamine

grapefruit juice

indinavir

itraconazole

ketconazole

miconazole

nefazodone

nelfinavir

ritonavir and

boosted Pis

saquinavir

telithromycin

verapamil

voriconazole

P450 İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ “ İNHİBİTOR” TABLO’su ( Enzimi baskılayan maddeler)

1A2 (x) 2B6 2C8 2C19 (x) 2C9 (x) 2D6 (x) 3A4,5,7

carbamazepine

charbroiled meat

cigarette smoke

cruciferous

veggies

esomeprazole

griseofulvin

insulin

lansprazole

marijuana smoke

moricizine

omeprazole

rifampin

ritonavir

lopinavir/ritonavir

phenobarbital

phenytoin

rifampin

rifampin ginko biloba

rifampin

St John‟s Wort

aprepitant-long term

barbituates

bosentan

carbamazepine

rifampin-chronic

ritonavir and boosted

Pis

St. John‟s Wort-long

term

?rifampin aprepitant-long

term

barbituates

bosanten

carbamazepine

efavirenz

felbamate

glucocorticoids

modafinil

nafcillin

nevirapine

{oxcarbazepine}

phenytoin

primidone

rifampins

St John‟s Wort

pioglitazone

Actos

topiramate at >200

mg/d

P450 Sistemindeki en önemli “CYP” lerce görülen genetik varyasyon

sıklığı

Gen PM IM UM

CYP2D6 10% 35% 7%

CYP2C9 4% 38% N/A

CYP2C19(*) 3-30% 25-40% N/A

(*) Etnisiteye bağlı değişkendir.

1- PM: (Zayıf Metabolizer): İki inaktif gen veya gen aktivitesi çok düşük

2- IM : (Orta Metabolizer): Bir inaktif gen

3- EM: (Normal Metabolizer): İki aktif gen, normal aktivite

4- UM: (Hızlı Metabolizer): İkiden fazla gen aktif, yüksek aktivite.

“Önce zarar verme. Hipokrat”

“Hastaya zarar vermenin bir türü de hastayı tedavisiz bırakmaktır.”

P450 İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ “İNDUCER” TABLO’su (Enzimi hızlandıran maddeler)

Klozapin

• Klozapinin minimum terapotik konsantrasyonu 350-420 ng/ml

• Normal şartlar altında bu düzeylere ulaşmak için 300-600 mg/gün ilaç dozuna ihtiyaç var.

• Özellikle genç sigara içen erkekler, 900mg/gün’den daha yüksek dozlarda bile bu minimum plazma konsantrasyonuna ulaşmazlar ve cevapsızdırlar.

Risperidon

• Risperidon bir ön ilaçtır ve bu atipik nöroleptik karaciğerde CYP2D6 yoluyla, çok az bir kısmı ise CYP3A4 yoluyla aktif metaboliti 9 hidroksi risperidona metabolize olur.

• Risperidonun antipsikotik etkisinin onun aktif parçasıyla (risperidone -9hydroxyrisperidone) ilişkili olduğu bilinmektedir.

Risperidon

• Hastaya yapılmış olan genetik testin sonuçlarına göre: CYP2D6 – Bu hasta zayıf metabolizör (PM) fenotipine yol açan

enzim aktivitesinin komplet yokluğuyla ilişkili olan CYP2D6*5 allelinin bir taşıyıcısıdır ve intermediate metabolizör (IM) olarak da sınıflandırılır.

– Bu genotip azalmış enzim aktivitesine sahiptir ve genellikle ilaçların standart dozlarına gereksinim duyar.

– Ön ilaçlar, (bu vakada risperidon gibi), dar terapotik indeksli ilaçlar ya da güçlü etkileşimi olan ilaçlar için, ilaç pozolojisi değiştirilmelidir .

Risperidon

• Uyarı: • Bu hasta, verilen ön

ilaçdan yeterince aktif metabolit üretememekte ve hastanın ilaç kan düzeyi terapötik etkinliğe ulaşamamaktadır.

• Bu durumda artmış ön ilaç konsantrasyonu da istenmeyen etkilerin ortaya çıkmasına neden olur.

• Tavsiye • Risperidon ve 9 hidroksi

risperidon için kan konsantrasyonlarının takibi

• CYP2D6 enzim inhibitörü olan haloperidol’ün risperidonla birlikte uygulanması risperidonun aktüf metabolitlerinin oluşumunda azalmaya neden olur.

PROSPEKTİF DEĞERLENDİRME

CYP1A2

• Hasta için yapılmış olan genetik testin sonuçlarına göre bu hasta artmış enzim uyarılabilirliğiyle ilişkili olan CYP1A2*F varyantı için heterozigot bir bireydir.

• CYP1A2 substratı ilaçlar kullanıldığında doz ayarlaması yapılmalıdır. – Anestezikler: Ropivakain

– Antianginaller/Antihipertansifler: Propranolol

– Antiaritmikler: Meksiletin

– Antipsikotikler: Klozapin, Olanzapin

CYP2C9

• Hasta için yapılmış olan genetik testin sonuçlarına göre bu hasta CYP2C9*2 variantının bir taşıyıcısıdır.

• Homozigot wild tip genotiple kıyaslandığında,bu hasta azalmış enzim aktivitesine sahiptir.

• Aşagıdaki ilaçlar için doz ayarlaması gerekli değildir. – Antiasthmatikler: Montelukast, Zafirlukast – Antidiabetikler: Rosiglitazon – Antihipertansif: Ibesartan – Anti-inflamatuarlar: Naproksen, Diklofenak

• Aşağıdaki ilaçlar için doz ayarlamasının gereklidir. – Antihipertansif: Losartan – Antikoagülanlar: Warfarin – Anti-inflamatuarlar: Celecoxib – Antidiabetikler: Gliburid, Glimepirid, Tolbutamid

CYP2C19

• Hasta için yapılmış olan genetik testin sonuçlarına göre bu hasta CYP2C19*1 wild-tip alleli için homozigottur.Bu genotip normal enzim aktivitesiyle ilişkili olan EMnin göstergesidir.

• Aşağıdaki ilaçlar için doz ayarlamasının gerekli değildir. – Antiasthmatikler: Zafirlukast – Antikonvulsanlar: Primidone, S-Mfenitoin – Antimalaryaller: Proguanil – MAOI-Antidepressanlar: Moclobemide – Kas gevşeticiler: Carisoprodol – SSRIs - Antidepressanlar: Sitolopram – Trisiklik -Antidepressanlar : Amitriptilin, Imipramin, Trimipramin, Klomipramin

• • Aşağıdaki ilaçlar için doz ayarlamasının gereklidir.

– Proton Pompa Inhibitorleri (PPIs): Omeprazol

CYP2D6 • Hasta için yapılmış olan genetik testin sonuçlarına göre bu hasta CYP2D6*5 alleli

(CYP2D6*1/*5) için heterozigottur. Bu genotip EMdim in bir göstergesidir, ayrıca IM olarak sınıflandırılır ve homozigot wild tip genotiple kıyaslandığında, bu hasta azalmış enzim aktivitesine sahiptir.

• Bu genotipe göre aşağıdaki ilaçlar için doz ayarlaması gerekli olabilir: – Antianginaller/Antihipertansifler: Karvedilol, Timolol, Propranolol, S-Metoprolol – Antiaritmikler: Propafenon, Meksiletin – Antiemetikler: Topisetron, Dolasetron – Antiastmatikler: Difenhyramide, klorfeniramin – Antipsikotikler: Tioridazin, Haloperidol, Risperidon, Perhenazine, Zuklopenthiksol – Antitusifler: Dekstromethorphan – Narkotik analjezik: Oksikodon, Hidrokodon, Tramadol, kodeine, Methadon – Psikostimülanlar: Amfetamin – SSRIs –Antidepressanlar: Sitalopram, Fluoksetin, Fluvoksamin, Paroksetin, Venlafaksin – Selektif Norepinefrin Reuptake Inhibitörleri (SNRIs): Atomoksetine – Trisiklik-Antidepressanlar: Amitriptrilin, Klomipramin, Desipramin, Imipramin,Nortriptrilin – Uriner antspazmodikler : Tolterodin, Tamsulosin

Psikiyatri’de TDM’nin maliyet etkinliği


Amitriptyline/nortriptyline'a bağlı hastalar

US$

Maliyetler

Faydalar

Farmakokinetik doz

Hastane günlerinden

çok az tasarruf

İşe daha erken gitmede

tasarruf

Toplam tasarruf

2100

989

4333

5322

Fayda/Maliyet

oranı 2,5

Simmons et al., 1985

TDM d ve dolaylı maliyetleri azaltır

Trisiklik antidepresanların

TDM’sinde

İlave yönetim için her 1000 hastada ekstra maliyet 199.650 USD

1000 adet ilaç saptama maliyetleri 35.000 USD

TDM Tasarrufları 164.650 USD

Preskon and Fast, 1991 TDM for antidepressants: efficacy, safety, and cost

Effectiveness: J Clin Psychiatry 52: 23-33.

Teşekkürler

İleri yaş psikiyatrik olgularda kişiyedışında ilacın hastadaki farmakokinetik parametreleri...

Documents