lépidémie dans lépidémie clostridium difficile dr levent: Équipe opérationnelle en hygiène -...
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L’épidémie dans l’épidémie
Clostridium difficile
Dr Levent: Équipe opérationnelle en hygiène - référent en antibiothérapie. CHSA
Dr Vasseur: Laboratoire de biologie. CHSA
Dr Blanckaert: CCLIN Paris Nord
Dr Rémiens: CH Hautmont
PARIS CCLIN Paris Nord 06/11/2006
Epidémie de légionelloses
Epidémie d’A.baumannii VEB1
Epidémie de C.difficile O27
Plan
Physiopathologie des infections à C.difficile (ICD) et Schémas thérapeutiques
Sensibilité de C.difficile aux antibiotiques. Mécanismes de résistance. Diagnostic bactériologique
Évolution épidémiologique. Mesures préventives et gestion d’une épidémie
A propos d’une expérience de terrain
Physiopathologie des infections à C.difficile (ICD) Diagnostic clinique Schémas thérapeutiques
Dr T.Levent-Unité d’hygiène, référent en antibiothérapie. CHSA
Clostridium difficile: c’est quoi? (1)
C’est une bactérie connue depuis longtemps
Elle vit dans l’environnement et est retrouvée dans le tube digestif chez 3% de porteurs en ville
Elle sécrète dans le tube digestif une ou plusieurs toxines responsables des symptômes
Elle est responsable de 15 à 25% des diarrhées survenant pendant ou après une traitement antibiotique (ATB à risque: clindamycine, céphalosporines, pénicillines)
Formes cliniques « spontanées » observées au cours de l’épidémie régionale
Elle peut être responsable de formes sévères ( 10%)
Clostridium difficile: c’est quoi? (2)
Elle peut être transmise à un patient à partir de l’environnement contaminé ou d’un autre patient atteint
Elle peut être à l’origine d’épidémies dans un établissement de santé
70% de ces infections sont nosocomiales, mais 30% sont communautaires
TT ATBLaxatifsChimiothérapiesLavements
Déséquilibre de la flore digestive
Implantation et prolifération de Cd favorisée
Relargage de toxines
Toxine A Toxine B
Réaction inflammatoire (afflux de polynucléaires-lamina propria)
Action cytotoxique sur la muqueuse digestive
Diarrhées, fausses membranes
TT ATB Déséquilibre de la flore digestive
Implantation et prolifération de Cd favorisée
Relargage de toxines
Toxine A Toxine B
Réaction inflammatoire (afflux de polynucléaires-lamina propria)
Action cytotoxique sur la muqueuse digestive
Diarrhées, fausses membranes
Attention !
Profils Toxine A Toxine B
Souches 1 + +
Souches 2 - +
Souches 3 - -
Le diagnostic clinique (1).
Une infection à C.difficile (ICD) doit être suspectée chez tout patient:
ayant reçu des ATB au cours des 8 dernières semaines (Fekety 1997)
notion d’ATCD d’ICD (récidive 10-30%), d’hospitalisation récente
Diarrhée = au minimum 3 selles liquides ou molles/24h
Le diagnostic clinique (2).
Diarrhée aqueuse et odeur caractéristique (crottin de cheval)
Diarrhée de sévérité variable (aqueuse simple et transitoire à la forme sévère de CPM) ± douleurs abdominales ± ileus ± T° ± hyperleucocytose
Complication: mégacôlon toxique avec perforation colique possible (colectomie)
Tableau clinique
Le diagnostic clinique (3).
Critères d’évaluation de la sévérité
Critères Légère Modérée Sévère
Nb Selles/j
T°
Leucocytose
Abdomen
Complication
4
-
-
-
-
4-8
Présente
15-19 x 106 /l
Douleurs ++
Hémorragie digestive
8
Présente20 x 106 /l
Péritonite
Hémorragie digestive
Perforation colique
Choc
Le diagnostic clinique (4).
Les récidives (1)
Fréquentes même après traitement correctement mené (10-30%)
surviennent une à trois semaines après arrêt du traitement
Persistance de spores résistantes au TT, gîtes difficilement accessibles (diverticulose)
Mécanismes:
► rechute (infection par la même souche)
► réinfection (nouvelle souche)
► Réponse immunitaire inadéquate (pas de production d’anticorps actifs sur les toxines) [Kyne 2001, Johnson 2004]
Le diagnostic clinique (4).
Les récidives (2): le diagnostic
Arguments cliniques (persistance de la diarrhée)
Arguments biologiques (persistance de la toxine)
Récidives multiples (> 6/an):
► Pb thérapeutique +++
► Aucune approche consensuelle:
ATB prolongée/intermittente/dégressive
Résines échangeuses d’ions
Probiotiques
Le diagnostic clinique (5).
Autres causes de diarrhée: diagnostics différentiels
Laxatifs :Lactulose, laxatifs endogènes,préparations coliques
Médicaments: Hypoglycémiants oraux, diurétique, colchicine, IEC, anti-dépresseurs…
Maladies inflammatoires: allergie, infection, maladie céliaque
Nutrition entérale
Colite ischémique
Évacuation de fécalome
Le traitement des ICD (1).
Remarques préliminaires et principes généraux
La prévalence de colonisation asymptomatique dans la communauté est inférieure à 5%, ce chiffre passe à 20% en milieu hospitalier
Le traitement des porteurs sains n’a jamais démontré son efficacité (non préconisé)
Seul les patients symptomatiques avec une positivité de la toxine doivent faire l’objet d’un traitement
L’arrêt si possible du traitement ATB en cours ou sa modification par un ATB moins « toxique » est la première étape de la prise en charge de l’ICD
Le traitement des ICD (2).
Facteurs de risque identifiés
Age avancé terrain sous-jacent sonde naso-gastrique anti-ulcéreux hospitalisation et/ ou antibiothérapie prolongée
Molécules à « risque »
PénicillinesCéphalosporines Clindamycine Quinolones
Le traitement des ICD (3).
Les molécules utilisées
En première intention: métronidazole, vancomycine
Deuxième intention: teicoplanine, rifampicine, linézolide…Mais données bibliographiques limitées
Comparaison des études prospectives randomisées des ICD
Auteurs Traitement Patients (n) Guérison (%) Rechutes (%)
Teasley (1983)
Fekety (1989)
De Lalla (1992)
Groupe suédois (1994)
Wenisch (1996)
VA 500x4/10j
MTZ 250X4/10j
VA 250x4/10j
VA 500x4/10j
VA 500x4/10j
TEI 100x2/10j
TEI 100x2/7j
TEI 50x2/7j
VA 500x3/10j
TEI 400x2/10j
MTZ 500X3/10j
AF 500X3/10j
52
42
24
22
20
26
23
24
29
31
31
28
52(100)
40(95)
24(100)
22(100)
20(100)
25(96)
19(83)
23(96)
27(93)
29(94)
29(94)
27(96)
6(12)
2(5)
5(21)
4(18)
4(20)
2(8)
8(35)
8(33)
8(28)
5(16)
5(16)
2(7)
Le traitement des ICD (4).
Le métronidazole (Flagyl )
Administration PO
Effets secondaires possibles: nausées, vomissements, éruption ou rash cutanée, effet antabuse si prise d’alcool, troubles neurologiques
Schémas thérapeutiques étudiés et proposés [1,2]:
250-500 mg 3-4X/j pendant 7 à 10 jours
500-750 mg 3-4X/j pendant 7 à 10 jours
Prix: 30 fois < / vancomycine
[1] Teasley 1983, [2] Pothoulakis
Le traitement des ICD (5).
La vancomycine
Administration PO (aucune absorption digestive)
L’administration IV ne permet pas d’atteindre des concentrations efficaces dans la lumière intestinale
Efficacité dans 96% des cas [1-4]
Schéma thérapeutiques : 125-500 mg X4/j aussi efficaces (Fekety 1989)
Éradication du germe et de ses toxines dans 81% et 83% (Young 1985)
Mais problématique de la sélection de souches d’entérocoque vanco-R
[1] Teasley 1983, [2] De Lalla 1992, [3] Saginur 1984, [4] Bartlett 1984
Recommandations pour le traitement des ICD ( d’après [1])
1. Le traitement antibiotique doit être , si possible arrêté
2. Un traitement spécifique immédiat n’est pas recommandé
3. Lorsque le diagnostic de diarrhée à C.difficile est confirmé et qu’un traitement spécifique est indiqué, le métronidazole sera donné en priorité
4. Si le diagnostic de diarrhée à C.difficile est hautement probable et que le patient est gravement atteint, le métronidazole sera donné avant même la confirmation du diagnostic
5. La vancomycine per os sera réservée:
► Aux patients ne répondant pas au métronidazole
► Aux souche de Cd résistantes au métronidazole
► en cas d’allergie ou d’intolérance au métronidazole
► Aux femmes enceintes et aux enfants de moins de 10 ans
► Aux formes graves
[1] Fekety R. Guidelines for the diagnosis and management of Clostridiun difficile-associated diarrhea and colitis. Am J Gastroenterology 1997 ;92:739-50.
Le traitement des ICD (6). Les autres traitements
La teicoplanine
Administration PO
Schéma thérapeutiques : 100-200 mg X 2/j aussi efficaces
Taux de rechute de 8% [De Lalla 1989 et 1992], chiffre non confirmé par une multicentique [Swedish CDAD Study Group 1994]
Le traitement des ICD (7). Les autres traitements
La Bacitracine
Bonne activité sur C.dfficile, mais résultats cliniques décevants
Taux de rechute 34% et éradication de C.difficile et de ses toxines dans moins de 50% des cas [Dudley 1986]
La rifampicine
Rifaximine (Johnson. Anaerobe Soc Am, 7.2006)
Le traitement des ICD (8). Les autres traitements
L’acide fucidique
Administration PO
Schéma thérapeutiques : 500 mg à 1g /j pendant 7 jours
Mais expérience clinique très limitée [Cronberg 1984]
Les résines échangeuses d’ions
cholestyramine, colestipol fixent les toxines sans modifier l’écologie locale
Efficacité clinique modérée (éradication de C.difficile et de ses toxines dans moins de 60% des cas [Kreutzer 1978, Tedeso 1979])
Le traitement des ICD (9). Les autres traitements
Les probiotiques
Permettrai la reconstitution de la flore digestive
Études Protocoles Conclusions
Surawicz 1989 Atcd multiples de CPM
Vanco (1g/j/10J) + S.boulardii (1g/j) pendant 30 jours
Rechute de 85%
McFarland 1993 Double aveugle (ATB standard vs ATB + S.boulardii)
Vanco ou Mtz + S.boulardii lors d’une première rechute
Récidive de 50%
Pas de ≠ pour un TT primaire
Le traitement des ICD (10). Les autres traitements
La sérothérapie
Existence d’un déficit immunitaire en IgG sériques anti-toxine A (étude pédiatrique chez des enfants en récidives) [Leung 1991].
Amélioration après injection de gammaglobulines riches en anticorps anti-toxines A
Le traitement des ICD (11). Chez l’enfant
Arrêt de l’antibiothérapie
Schémas thérapeutiques :
► métronidazole PO 35-50 mg/kg/j pendant 7-10 jours
► vancomycine PO 40 mg/kg/j pendant 7-10 jours
Intérêt d’une administration de S.boulardii pendant 15 jours [Buts 1993]
Le traitement des ICD (12).
Traiter l’ICD selon les schémas précédents
Remplacer les molécules initiales, si possibles par d’autres moins sélectives:
► Aminosides
► Glycopeptides
► Macrolides
► Linézolide
ICD et poursuite d’un traitement antibiotique indispensable
Traitement d’un premier épisode
Sévérité: légère à modérée
Flagyl PO 500mg X3/j pendant 10 j
Vomissements Effets II du Flagyl
Flagyl IV 500mg X 3/j pendant 10 j
Vancocine PO 500mg X 4/j pendant 10 j
Cas très sévère (ileus, mégacôlon)
Vancocine PO 500mg X 4/j pendant 10 j
±
Flagyl IV 500mg X 3/j pendant 10 j
Traitement d’un premier épisode
Sévérité: légère à modérée
Flagyl PO 500mg X3/j pendant 10 j
Échec initial: absence de réponse clinique évaluée au 4°- 5° jour
Vancocine PO 500mg X 4/j pendant 10 j
Récidives
Première récidive
Flagyl PO 500mg X3/j pendant 10 j
Réponse au MTZ lors du premier épisode
Vancocine PO 500mg X 4/j pendant 10 j
Échec du MTZ lors du premier épisode
Deuxième récidive
Vancocine PO 500mg X 4/j pendant 10 j
Mesures prophylactiques .
1 g/j
Étude prospective randommisée en double aveugle
Moins de diarrhée dans le groupe traité (9,5% vs 22%, p< 0,01)
1.Traitement des porteurs sains: Non recommandé à l’heure actuelle
2. Administration de S.boulardi [Surawick 1989]
Le schéma thérapeutique paraît clair…
En fait, il ne semble pas optimum. En effet:
La durée du traitement pourrait être trop courte Une cure de consolidation pourrait être envisagé Les traitements séquentiels à dose dégressive sont à prohiber Taux de récidives: Flagyl 19% vs 4% pour vancocine (Aslam. Lancet 2005) Compte tenu des échecs sous Flagyl , un traitement d’emblée par vancomycine à dose correcte (2g/j) pourrait être préconisé
2. La bactériologie (1)
Sensibilité de C.difficile aux antibiotiques (1)
En pratique courante, les études de sensibilité sont rarement effectuées
En effet:
► les traitements habituels sont toujours efficaces (pour l’instant)
► ATBgramme standard (par diffusion en gélose) mal adapté aux anaérobies stricts
Rares études disponibles sur la fréquence des résistances
Delmée 1988 Levett 1988 Niyogi 1992 Barbut 1999
Tetracyclines
Erythromycine
Rifampicine
Chloramphénicol
18,5
22,7
9,7
-
7,5
8
-
6
11,6
-
-
-
23,7
64,2
23
14,5
% de résistance de C.difficile aux ATB
Sensibilité de C.difficile aux antibiotiques (2)
Habituellement sensible
Amoxicilline
Pipéracilline
Imipénème
Glycopeptides
Imidazolés
Erythromycine
Tétracycline
Chloramphénicol
Résistance naturelle
Céphalosporines
Céfoxitine
Moxalactam
Fluoroquinolones
Sensibilité de C.difficile aux antibiotiques (3)
CMI Vancomycine: 0,25-4 mg/l
Métronidazole: 0,25-1 mg/l
Résistances
3 souches Vanco-R (Dworczynski 1991) Souches Vanco-I (Pelaez 1998) Résistance au métronidazole:
► Souches équines (20 % de résistance- Jang 1997)
► 11% (49/469) de souches R (Pelaez 1998)
► 3% de souches I (Barbut 1999)
La vancomycine et le métronidazole sont les molécules les plus fréquemment prescrites
Sensibilité de C.difficile aux antibiotiques (4)
Antibiotiques Mécanismes de résistance
Macrolides
Tétracyclines
Chloramphénicol
Chromosomique transférable (altération du ribosome) Chromosomique transférable (modification du ribosome)
Inactivation enzymatique
Mécanismes et supports génétiques des résistances
4. Le diagnostic biologique (1).
Il repose sur la mise en évidence de la toxine A et B sur des selles liquides.
La recherche de toxine B sur culture cellulaire est la technique de référence (non disponible dans tous les labo et sensibilité < 100%)
Si test initial négatif mais forte suspicion clinique, répéter la recherche de toxine une seconde fois.
La coproculture et la recherche de C.difficile est difficile et longue
4. Le diagnostic biologique (2).
Tests Avantages Inconvénients Sensibilité Spécificité
Détection ECP toxine B
Gold standard Expertise ++
long
80-90% 100%
Détection toxine A et/ou B
Rapide Souche toxine A déficiente
70-92% 97-100%
PCR Rapide et fiable Contamination
Expertise ++
91-97% 100%
4. Le diagnostic biologique (3).
Principes d’utilisation des tests
Inutiles chez les patients asymptomatiques
Le laboratoire ne technique pas les selles solides
Test de contrôle pendant ou après le traitement non recommandé
Test non effectué sur écouvillon
Prélèvement correct si quantité de selles suffisante (au minimum 3 ml ou 3g, de préférence 10-20 ml de selles liquides)
Test faussement négatif si la concentration de toxines est faible (< seuil de détection). Tets à répéter si suspicion clinique
Un test positif sans diarrhée ou autres symptômes associés ne costitue pas un cas d’ICD et ne nécessite pas de traitement
Évolution de l’épidémiologie des ICD
-1
1
3
5
7
9
11
13
15
S18 S19 S20 S21 S22 S23 S24 S25 S26 S27 S28 S29 S30 S31 S32 S33 S34 S35 S36 S37 S38 S39
Historique et situation mondiale actuelle (1)
Multiplication par 10 des infections à C.difficile (ICD)
Infections nosocomiales sévères et épidémiques
Apparition de la souche O27 en 2003, et actuellement
80% des souches de Cd isolées au Québec, 50% dans certains états Américains
Situation épidémique
Depuis le début des années 2000: Canada (Québec) et Etats-unis
Historique et situation mondiale actuelle (2)
Grande-Bretagne: 2400 décès, commission d’enquête
Pays-Bas, Belgique: 50% des souches de Cd sont des O27
Début 2006, premier cas en France (Nord-Pas de Calais)
Depuis 2004: Europe
Particularités de la souches O27 (1)
O27 - O27 +
Taux de récidive
Taux de mortalité
10%
1,5-2%
30%
5-10%
2. Sensibilité de C.difficile aux antibiotiques (4)
Habituellement sensible
Amoxicilline
Pipéracilline
Imipénème
Glycopeptides
Imidazolés
Erythromycine - R
Tétracycline
Chloramphénicol
Clindamycine – I ou R
Résistance naturelle
Céphalosporines
Céfoxitine
Moxalactam
Fluoroquinolones
Profil particulier de la souche O27
Situation régionale actuelle (bilan INVS du 19/09/2006)
21 établissements touchés (7 encore en situation épidémique active)
278 cas au total ( de 1 à 103/établissement)
72% nosocomiaux
17 / 73 décès ± attribuables
91 souches O27 / 130 identifiées (70%)
Essentiellement des sujets agés (moyenne 80 ans) en SSR-SLD
Situation locale actuelle (27/09/2006)
Nb cas ICD % O27 ICD nosocomiales Décès ± attribuables
CH Maubeuge 5 1(20%) 3(60%) -
CH Avesnes 6 2(33%) 3(50%) -
CH Hautmont 20 8(40%) 15(75%) 1(5%)
CH Liessies 3 1(33%) 3(100%) -
Total 34 12(35%) 24(70%) 1(3%)
-1
1
3
5
7
9
11
13
15
S18 S19 S20 S21 S22 S23 S24 S25 S26 S27 S28 S29 S30 S31 S32 S33 S34 S35 S36 S37 S38 S39
O27 +
O27 -
Évolution de la courbe épidémique au CH1
Année 2006
Nb nouveaux cas
En cours d’analyse
-1
1
3
5
7
9
11
13
15
S17
S18
S19
S20
S21
S22
S23
S24
S25
S26
S27
S28
S29
S30
S31
S32
S33
S34
S35
S36
S37
S38
S39
O27 +
O27 -
Évolution de la courbe épidémique au CH2
Année 2006
Nb nouveaux cas
En cours d’analyse
CH MaubeugeCH 1
CH 2
Avril 2006
La circulation des malades: c’est un problème
CH MaubeugeCH1
CH2
Avril 2006
-1
1
3
5
7
9
11
13
15
S18 S19 S20 S21 S22 S23 S24 S25 S26 S27 S28 S29 S30 S31 S32 S33 S34 S35 S36 S37 S38 S39
-1
1
3
5
7
9
11
13
15S17
S18
S19
S20 S21
S22
S23
S24
S25
S26
S27
S28
S29
S30 S31
S32
S33
S34
S35
S36
S37
S38
S39
Actions mises en place au niveau national
Janvier 2006: réunion de l’Europeen Centre for Disease Prevention and Control
Mars 2006: alerte des laboratoires de bactériologie (Nord-Pas de Calais) Avril 2006: alerte nationale de l’INVS Mai-juin 2006: mise en ligne et diffusion des recommandations
(diagnostic, surveillance, prévention et contrôle) RAISIN Fin Aout: diffusion des recommandations (CTNILS)+ circulaire
Actions mises en place dans les hôpitaux
Application des recommandations nationales
Détection rapide des cas
Non propagation de l’épidémie (isolement)
Réduction au maximum de la contamination de l’environnement du malade
Objectifs principaux
Diagnostic d’infection à C. difficile : devant la présence de toute diarrhée nosocomiale ou en cas d’iléus accompagné de fièvre, de douleurs abdominales et d’hyperleucocytose (particulièrement chez les patients âgés (> à 65 ans) avec des antécédents de traitement antibiotique dans le mois précédent)
Recherche de toxine dans les selles Si positive
Coproculture (isolement de C. difficile) Si positive
Envoi de la souche au CNR
Le diagnostic
Explication de toutes les mesures de contrôle à toutes les personnes intervenant auprès des patients (cas suspects ou certains)
Recommandations aux visiteurs: hygiène des mains
Signalisation des précautions
Pas de transfert de malade symptomatique (sauf exception) Information aux médecin traitant
En cas d’épidémie ou de cas sévère:
Signalement interne (EOH)
Signalement externe DDASS et CCLIN
Mesures d’information
Maintien en chambre seule ou regroupement des malades (cas certains et probables). Limitation des déplacements des patients infectés
Hygiène des mains: lavage au savon doux puis friction avec SHA
Protections à usage unique (gants et surblouses à manches longues
Utilisation de matériel à usage unique ou dédié au patient (thermomètre, stéthoscope…)
Déchets souillés sous emballage clos et iomperméable
Mesures d’isolement pour les cas certains: précautions « contacts »
Bionettoyage Chambres (sol et surfaces) au moins 1 fois par jour (surfaces horizontales, poignées de porte, équipement réutilisés…)
Produit utilisé Nettoyage et désinfection à l’eau de Javel
Entretien des chambres
Nettoyage avec un produit détergent
Rinçage à l’eau
Désinfection des sols et des surfaces avec une solution d’eau de Javel à 2,5% diluée au 1/5°
Laisser sécher 10 mn
Rinçage obligatoire des surfaces en inox
Entretien des chambres: séquence en 3 temps