lehninger principles of biochemistry fourth edition
DESCRIPTION
David L. Nelson and Michael M. Cox. Lehninger Principles of Biochemistry Fourth Edition. Chapter 22: Biosynthesis of Nucleotides. Hlutverk núkleotíða: •1.•Orkumiðlun - ATP og GTP •2.•Byggingarhlutar kjarnsýra •3.•Frumuboðefni - cAMP (hringað AMP), cGMP (hringað GMP) - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Smíð og niðurbrot núkleotíða 1
Lehninger Principles of Biochemistry
Fourth Edition
Chapter 22:Biosynthesis of Nucleotides
David L. Nelson and Michael M. Cox
Smíð og niðurbrot núkleotíða 2
Hlutverk núkleotíða:
•1. •Orkumiðlun - ATP og GTP•2. •Byggingarhlutar kjarnsýra•3. •Frumuboðefni - cAMP (hringað AMP), cGMP (hringað GMP)•4. •Byggingarhlutar kóensíma – NAD+, FAD og CoA•5. •Virkjuð millistigsefni - UDP-Glúkósi, CDP-díasýlglýseról, S-adenosýlmeþíonín•6. •Allósterískar stýrisameindir
Smíð og niðurbrot núkleotíða 3
Smíð og niðurbrot núkleotíða 4
Meginatriði í smíð púrína og pyrimidína
•Smíð púrína og pyrimidína gerist í frymi í flestöllum frumum •Geta rissað mynd af púrinkjarna og pyrimidínhring•Geta sýnt uppruna kolefnis- og nituratóma í púrínum og pyrimidínum•Þekkja lykil- eða upphafsskref í smíð púrína og pyrimidína•Þekkja muninn á púrínasmíð og pyrimidínasmíð m. t. t. hvar sykrur koma inn í ferlin•Ekki að kunna einstök skref í smíð púrína og pyrimidína•Vita að endurnýtingarferli púrín- og pyrimidínbasa eru mikilvæg og hagkvæm
Smíð og niðurbrot núkleotíða 5
Smíð púrína
Púrínnúkleotíð myndast í mörgum og flóknum skrefum, einkum í lifurHin einstöku atóm í púrínhringunum eiga margvíslegan upprunaGlýsín leggur til hluta af púrínhringunum, tvö nituratóm koma frá amíðhópi glútamíns, eitt frá aspartati sem hvarfast í fúmarat, svipað og í þvagefnishring Tvö kolefnisatómanna eru flutt með afleiðu af fólinsýru, en eitt kemur frá koldíoxíði
Smíð og niðurbrot núkleotíða 6
Smíð og niðurbrot núkleotíða 7
Ríbósa-5-fosfat er gert hvarfagjarnt með því að breyta því í fosfóríbósýlpýrófosfat (PRPP)•PRPP er lykilefni í smíð púrínnúkleotíða og pyrimidínnúkleotíða•Hin einstöku atóm púrínhringanna tengjast síðan hvert á fætur öðru við sykruna
Smíð og niðurbrot núkleotíða 8
Smíð og niðurbrot núkleotíða 9
Smíð og niðurbrot núkleotíða 10
Smíð og niðurbrot núkleotíða 11
Smíð og niðurbrot núkleotíða 12
Smíð og niðurbrot núkleotíða 13
Smíð og niðurbrot núkleotíða 14
Smíð og niðurbrot núkleotíða 15
Smíð og niðurbrot núkleotíða 16
Smíð og niðurbrot núkleotíða 17
Smíð og niðurbrot núkleotíða 18
Upphaflega púrínnúkleotíðið sem myndast er IMP (inósínat, hýpóxanþínríbónúkleotíð)AMP og GMP myndast síðan frá IMP, nituratóm koma frá glútamíni eða aspartatiLykilhvörf í smíði púrínnúkleotíða eru ábót NH2 á PRPPAMP, GMP og IMP stýra púrínnúkleotíðasmíð með “feedback” stýringu
Smíð og niðurbrot núkleotíða 19
Smíð og niðurbrot núkleotíða 20
Smíð og niðurbrot núkleotíða 21
Smíð pyrimidína
•Pyrimidínnúkleotíð myndast á þann hátt að fyrst er mishringliða samband myndað, en síðan er það tengt við fosfóríbósýlpýrófosfat
Smíð og niðurbrot núkleotíða 22
Pyrimidínhringurinn er smíðaður úr karbamoýlfosfati og aspartatiÞá myndast N-karbamoýlaspartatÞetta er lykilskref í pyrimidínasmíð, hvatt af aspartattranskarbamoýlasa, sem er stýrilnæmt ensím með vel þekkta eiginleika
Það karbamoýlfosfat sem er notað til pyrimidínasmíðar myndast í frymi, en það karbamoýlfosfat sem er notað í þvagefnishring myndast í mítókondríum
Smíð og niðurbrot núkleotíða 23
N-karbamoýlaspartat hvarfast í hringlaga sameind (díhýdróorotat), en afurð hennar (orotat) tengist PRPP
Það efni myndar síðan UMP
Smíð og niðurbrot núkleotíða 24
Smíð og niðurbrot núkleotíða 25
Smíð og niðurbrot núkleotíða 26
Smíð og niðurbrot núkleotíða 27
Myndun núkleosíðadí- og trífosfata
Í smíð púrína og pyrimidína myndast fyrst núkleosíðamónófosfötNúkleosíðamónó-, dí- og trífosföt hvarfast innbyrðis fyrir tilstuðlan kínasa (núkleosíðamónófosfatkínasar, núkleosíðadífosfatkínasar)
CTP myndast við að amínóhópur kemur í stað karbonýlhóps á UTP, niturgjafinn er glútamín
Smíð og niðurbrot núkleotíða 28
Smíð deoxýríbónukleotíða
Deoxýríbónukleotíð myndast við afoxun á ríbónúkleosíðadífosfötumÞessi afoxun er flókin og gerist í mörgum skrefum, hvött af ríbónúkleotíðaredúktasa
Stakeindir koma við sögu í hvarfaganginumEinnig er þörf á litlu próteini, þíóredoxíniÞíóredoxínredúktasi er selenóprótein
Smíð og niðurbrot núkleotíða 29
Smíð og niðurbrot núkleotíða 30
Smíð og niðurbrot núkleotíða 31
Smíð og niðurbrot núkleotíða 32
Smíð og niðurbrot núkleotíða 33
Smíð og niðurbrot núkleotíða 34
Smíð og niðurbrot núkleotíða 35
Smíð og niðurbrot núkleotíða 36
Smíð og niðurbrot núkleotíða 37
Smíð og niðurbrot núkleotíða 38
Smíð og niðurbrot núkleotíða 39
Smíð og niðurbrot núkleotíða 40
Myndun þýmídýlats
Meþýlhóp er bætt á úrasil sem er á formi deoxýríbósaafleiðu (dUMP)
Deoxýþýmidýlat (dTMP) myndast við meþýleringu á deoxýúridýlati (dUMP)
Meþýlhópurinn er fluttur af tetrahýdrófalati (THF) sem oxast í díhýdrófólat (DHF)
Smíð og niðurbrot núkleotíða 41
Díhýdrófólatredúktasi hvetur afoxun DHF í THF
B12-vítamín er nauðsynlegt til viðhalds fólínsýru á réttu formiSkortur á B12-vítamíni leiðir til skorts á tetrahýdrófólati, skertrar DNA-smíðar og blóðleysis Efni sem hindra virkni díhýdrófólatredúktasa hindra myndun þýmíns og DNA
Smíð og niðurbrot núkleotíða 42
Smíð og niðurbrot núkleotíða 43
Smíð og niðurbrot núkleotíða 44
Smíð og niðurbrot núkleotíða 45
Niðurbrot púrína og pyrimidína
Í mönnum brotna púrín brotna niður í þvagsýru sem skilst út, en þvagsýra er fremur torleyst, einkum í súrri lausn
Ensímið xanþínoxídasi (xanþíndehýdrógenasi) hvetur hvörfun hýpóxanþíns í xanþíns og einnig hvörfun xanþíns í þvagsýru
Smíð og niðurbrot núkleotíða 46
Dýr skilja einkum út nitur í þremur efnasamböndum: ammoníak, þvagsýra og þvagefni
Fiskar Ammoníak AmmonotelicFuglar Þvagsýra UricotelicLanddýr Þvagefni Ureotelic
Smíð og niðurbrot núkleotíða 47
Í öðrum dýrum brotnar þvagsýra niður í aðrar, auðleystar afurðirÍ fuglum og skriðdýrum er þvagsýra lokaafurð amínósýruefnaskipta
Þetta varðveitir vatn í egginuÞetta gerir dýrið óháð mikilli vatnsneyslu. Hentugt fyrir fugla og skriðdýr í heitu umhverfiHentugt fyrir farfugla
Smíð og niðurbrot núkleotíða 48
Smíð og niðurbrot núkleotíða 49
Smíð og niðurbrot núkleotíða 50
Smíð og niðurbrot núkleotíða 51
Pyrimidín brotna niður í auðleystar afurðir sem skiljast út í þvagi
Smíð og niðurbrot núkleotíða 52
Sjúkdómar sem tengjast efnaskiptum púrína og pyrimidínaArfgengur skortur á adenosíndeamínasa
Adenosíndeamínasi (ADA) hvetur hvörfun ríbónúkleótíðsins adenosín í inósín og NH4+
Arfgengur skortur á ensíminu er afar sjaldgæfur, en leiðir til skertrar virkni ónæmiskerfis
Adenosín, deoxýadenosín og dATP hlaðast upp og hindra virkni ríbónúkleotíðaredúktasa í B- og T-eitilfrumum, en þar er ADA mjög virkur ADA-skortur er fyrsti erfðagallinn sem tekist hefur að meðhöndla með aðferðum erfðatækni
Smíð og niðurbrot núkleotíða 53
Sjúkdómar sem tengjast efnaskiptum púrína og pyrimidínaRöskun á endurnýtingarferlum púrína
Púrínbasar sem myndast við vatnsrof kjarnsýra og núkleotíða eru endurnýttir (salvage pathway) og tengdir við PRPP (fosfóríbósýlering púríns)Einnig eru púrínnúkleosíð fosfórýleruð
Í Lesch-Nyhan heilkenni (syndrome) er skortur á ensími í endurnýtingarferli púrínaKvillanum fylgir þvagsýrugigt, árátta til að bíta sig í fingur og útlimi, greindarskortur og árásargirni
Smíð og niðurbrot núkleotíða 54
Sjúkdómar sem tengjast efnaskiptum púrína og pyrimidínaÞvagsýrugigt
•Offramleiðsla á þvagsýru leiðir til þvagsýrugigtar (gout)Þvagsýrugigt á sér margvíslegar orsakir, sem eru ekki allar þekktar
Þvagsýran fellur út, getur valdið nýrnasteinum, sest í liðamót, eyrnasnepla og tær og veldur miklum sársauka
Smíð og niðurbrot núkleotíða 55
•Ensímhindrinn allópúrínol (suicide inhibitor) eykur útskilnað forstigsefna þvagsýru og er notaður við meðferð á þvagsýrugigt
Þvagsýra er talin vera gott oxunarvarnarefni (antioxidant)Vera má að þróunarlega sé því hagstætt að þvagsýra sé lokaafurð niðurbrots púrína í mönnum
Smíð og niðurbrot núkleotíða 56
Smíð og niðurbrot núkleotíða 57
Smíð og niðurbrot núkleotíða 58
Mörg lyf hafa áhrif á smíð púrína og pyrimidína
Þessi atriði eru frekar til fróðleiks en að þau komi til prófs
1. •Mörg lyf hindra innlimun glútamíns í púrínkjarnann, t. d. azaserín og acivicin
Smíð og niðurbrot núkleotíða 59
Smíð og niðurbrot núkleotíða 60
2. •5-flúorúrasil hindrar myndun deoxýþýmidýlats. Flúor kemur í stað vetnis og 5-flúorúrasil
myndar samgilt tengi með ensíminu og fólinsýru á óafturkræfan hátt (suicide inhibitor).
3. •Lyf sem hindra virkni díhýdrófólatredúktasa koma í veg fyrir DNA-myndun með því að hindra myndun deoxýþýmidýlats •Þau líkjast flest fólinsýru að byggingu og eru notuð við meðferð krabbameina, einkum hvítblæðis í börnum (methotrexat, aminopterin). Önnur hindra bakteríuensímið margfalt betur en dýraensímið og eru því góð sýklalyf (trimethoprim)
Smíð og niðurbrot núkleotíða 61
Smíð og niðurbrot núkleotíða 62
Smíð og niðurbrot núkleotíða 63
4. Fólinsýra er vítamín (dýr geta ekki smíðað hana). Bakteríur smíða eigin fólinsýru og nota p-amínóbenzósýru við smíðina. Súlfalyf (t. d. súlfanilamíð) líkjast p-amínóbenzósýru og hindra smíð fólinsýru í bakteríum. Þau eru því góð sýklalyf.
Smíð og niðurbrot núkleotíða 64
4. Fólinsýra er vítamín (dýr geta ekki smíðað hana). Bakteríur smíða eigin fólinsýru og nota p-amínóbenzósýru við smíðina. Súlfalyf (t. d. súlfanilamíð) líkjast p-amínóbenzósýru og hindra smíð fólinsýru í bakteríum. Þau eru því góð sýklalyf.
Smíð og niðurbrot núkleotíða 65
Smíð og niðurbrot núkleotíða 66
Smíð og niðurbrot núkleotíða 67
5. •Fjölmargir analogar basa, núkleosíða og núkleotíða eru notaðir sem lyf við krabbameini, við veirusýkingum,
eða sem ónæmisbælandi lyf.
6-merkaptopúrín, 6-þíógúanín, azaþíóprínArabinósýlsýtosín (cytarabine), acyclovir
Dídeoxýafleiður geta ekki myndað fosfódíestertengi milli basa í DNADæmi: dídeoxýsýtidín, dídeoxýadenosín, dídeoxýinosín Azídodídeoxýþýmidín (AZT, zidovudine) hefur verið notað gegn eyðni
Smíð og niðurbrot núkleotíða 68
5-flúorúrasil hindrar myndun deoxýþýmidýlats. Flúor kemur í stað vetnis og 5-flúorúrasil myndar samgilt tengi með ensíminu og fólinsýru á óafturkræfan hátt (suicide inhibitor).
Smíð og niðurbrot núkleotíða 69
Smíð og niðurbrot núkleotíða 70
Smíð og niðurbrot núkleotíða 71
Smíð og niðurbrot núkleotíða 72