léčiva ovlivňující krev a kardiovaskulární systém
DESCRIPTION
Léčiva ovlivňující krev a kardiovaskulární systém. Martin Votava. 1. Diuretika. Inhibitory karboanhydrázy thiazidy diuretika Henleovy kličky kalium šetřící diuretika kombinace thiazidů s kalium-šetřícími diuretiky. Acetazolamid. Osmotická diuretika. Furosemid. Thiazidy. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Léčiva ovlivňující krev a kardiovaskulární systém
Martin Votava
1. Diuretika
• Inhibitory karboanhydrázy
• thiazidy
• diuretika Henleovy kličky
• kalium šetřící diuretika
• kombinace thiazidů s kalium-šetřícími diuretiky
Fukční členění nefronu
Acetazolamid
Osmotická diuretika
Furosemid
Thiazidy
Antagonisté aldosteronu
Antagonisté ADH
Acetazolamid
• inhibitor aktivity karboanhydrázy
• ztráty bikarbonátů močí
• inhibice tvorby bikarbonátů v proxim. tubulu
• hyperchloremická metabolická acidóza -
• indikace - léčba glaukomu, inhibice karboanhydrázy corporis cilliaris
Acetazolamid - nežádoucí účinky
• Hyperchloremická metabolická acidóza
• fosfaturie a hyperkalciurie - nebezpečí nefrolithiázy
• zvýšené ztráty kalia - deplece kalia v buňkách
• alkalizace moči, snížení exkrece NH4 - kontraindikace pro jaterní encefalopatii
Diuretika Henleovy kličky
• furosemid
• kyselina ethakrynová
• muzolimin
• etozilin
Indikace diuretik Henleovy kličky
• plicní edém a ostatní edémové stavy (ascites apod.) - do tubulárního systému se dostává jak glomerulární filtrací, tak tubulární sekrecí (šokové stavy - AIM apod.)
• akutní renální selhávání - i při clearance kreatininu 10 ml/min
• akutní hyperkalcémie (provázející ovískový karcinom apod.)
• hyperkalémie
• -
Diuretika Henleovy kličky
• 1. Účinky renální (do 30 min po i.v. podání, ale krátkodobě - furosemid 2-3 hod)
• a) inhibice transportního mechanizmu pro reuptake Na+/K+/2Cl-
• b) snížení kladného potenciálu v lumen tubulu• c) snížení reabsorbce dvojmocných kationtů,
rezultující v hypokalcémii a hypomagnezémii
Diuretika Henleovy kličky
• 2. Účinky extrarenální (pomalejší nástup -14 dnů - 1 měsíc)
• vazodilatace převážně kapacitního (venózního) řečiště
• snížení preloadu a plnícího tlaku v pravé, později i v levé komoře, zejména u selhávajícího srdce
• snížení kongesce plic
Diuretika Henleovy kličky - nežádoucí účinky
• - hypokalémie - hypokalemická metabolická alkalóza
• - hypomagnezémie• - hypokalcémie• - ototoxicita• - hyperurikémie• - alergické reakce - eozinofilie
Kontraindikace kličkových diuretik
• - elektrolytový rozvrat (hyponatremie, hypokalémie, hypocholremická alkalóza, hypotenze)
• - jaterní selhání s prekomatózními stavy (nebezpečí prohloubení hypokalémie)
• - přecitlivělost na furosemid a na sulfonamidy
Thiazidy
• hydrochlothiazid
• clopamid
• chlorthalidon
• indapamid
• všechna se vylučují do tubulu aktivním transportním mechanizmem v proximálním tubulu
Thiazidová diuretika
• 1. Účinky renální
• inhibice reabsorpce NaCl v buňkách distálního tubulu do vas efferens
• zvýšená reabsorpce Ca2+
• hypokalémie (hypokalemická metabolická alkalóza)
• hyperurikémie
Thiazidová diuretika
• 2. Účinky extrarenální • snížený preload a následně i afterload, po 2-3
tý klesá i cévní rezistence• snížená glukózová tolerance• hypertriacylglycerolémie (viz. thiazidová
diuretika a perorální antidiabetika - deriváty sulfonylurey)
• alergické reakce• parestézie, únava
Kalium šetřící diuretika
• spironolakton
• trimateren
• amilorid
Kalium šetřící diuretika
• inhibice účinku aldosteronu, která se projevuje jako:
• snížená reabsorpce Na+ ve sběracím kanálku ledvin
• snížená sekrece (exkrece) K+ do lumen sběracího kanálku ledvin
Kalium šetřící diuretika - indikace
• sekundární hyperaldosteronismus - tj. nadměrné hromadění Na+ a tekutiny extravaskulárně, deplece intravaskulární tekutiny
• srdeční selhání, jaterní cirhóza, nefrotický syndrom
• kontinuální přívod Na+ do nefronu má za následek prohloubení ztrát K+
Kalium šetřící diuretika - indikace
• proto se v takových stavech přistupuje: • a) k neslané dietě a k perorání suplementaci K+ • b) k neslané dietě a podání K+ šetřících diuretik
v monoterapii, častěji však ke kombinaci K+ šetřících diuretik s thiazidy nebo kličkovými diuretiky
• nikdy se však nesmí kombinovat suplementace K+ a kalium šetřící diuretika v monoterapii - nebezpečí navození fatální hyperkalémie
Kalium šetřící diuretika - nežádoucí účinky
• hyperkalémie, zejména při současném podání léků s antialdosterovým mechanizmem působení - betablokátory, ACE inhibitory
• hyperchloremická metabolická acidóza
• gynekomastie po spironolaktonu
Diuretika zvyšující exkreci vody
• manitol 10-20% roztok
• proximální tubulus, descendentní raménko Henleovy kličky - volná prostupnost pro vodu
• osmoticky aktivní látky vedou k diuréze
• tam, kde je prvořadá exkrece vody, ne Na+, např. hemolýza a hrozící akutní renální selhání, snížení intrakraniálního tlaku, nitroočního tlaku
Manitol - nežádoucí účinky
• rychlá distribuce extravaskulárně ale a eintracelulárně - cukr
• extrakce tekutiny z intracelulárního prostoru• hyponátremie a expanze intravaskulárního a
extravaskulárního objemu• komplikace - bolesti hlavy, nauzea, zvracení, při
srdečním selhání i manifestace plicního edému• nadměrné dávky - dehydratace, ztráty vody a
hypernátremie
2. 2. PŘÍMÁ VAZODILATANCIAPŘÍMÁ VAZODILATANCIA
přímápřímá(nepřímá (blokátory Ca(nepřímá (blokátory Ca2+2+ kanálu)) kanálu))
Nitráty
• organické sloučeniny obsahující skupinu -ONO2
• Oxid dusnatý prostřednictvím cGMP vyvolává vazodilataci
• glycerol trinitrátu• isosorbid dinitrát• isosorbid mononitrat• molsidomin• nitroprussid sodný
Indikace
• terapie a profylaxe ischémie myokardu (stabilizovaná i nestabilní angina pectoris, variantní angina, němá ischémie myokardu, infarkt myokardu)
• podpůrná terapie levostranné srdeční nedostatečnosti (zejména u akutního plicního edému)
Dávkování
• Vznik tolerance – tzv. tachyfylaxe• Prevencí tolerance
asymetrické dávkování, tj. podání nitrátu v době nejčastějšího výskytu obtíží a naopak vynechání jeho aplikace na 8-10 hodin (tzv. nitrate-low interval) v době nižšího výskytu ischemických atak.
Vyžaduje-li to klinický stav nemocného, lze při výskytu večerních nebo nočních záchvatů anginy pectoris podat večer molsidomin v dávce 4-8 mg.
Látky vstupující do buněk hladkých svalů a způsobující vazodilataci - přímá vazodilatancia vedoucí k poklesu periferní cévní rezistence.
Kompenzačním mechanizmem- aktivací sympatiku, se současně zvyšuje TF a MV. Zvýšená plazmatická aktivita reninu může vést k retenci sodíku.
Přímá vazodilatancia: působení na arterie, vénydihydralazin A > >Vminoxidil A > >Vdiazoxid A > VPGE1 PGE2 A > >V
Indikace: nepatří mezi základní antihypertenziva.
Používají se do kombinací u rezistentních forem hypertenze nebo při hypertenzní krizi.
H y d r a l a z i n y hydralazin, dihydralazin krátký T1/2, acetylace (pomalí acetylátoři-lupus erythem.) podání parenterální i per os aktivace sympatiku-tachykardie endralazin podobný účinek, nepodléhá acetylaci NU: tachykardie, palpitace, anginózní záchvaty bolesti hlavy lupus ery (u 5-10% nemocných) kind: alergie, ICHS
Minoxidilsilné vasodilatans per osNU: hirsutismus, retence tekutin, tachykardie
Nitroprussid sodnýi.v. nejúčinnější vasodilatans, účinek rychle nastupuje a mizí. Podává se inf.pumpou za stálé kontroly TK. Používán pouze ke zvládnutí akutních stavů
Diazoxid i.v., aplikace rychlá pro silnou vazbu na plazmatické bílkoviny
3. Látky ovlivňující proces srážení krve
Hemostáza
• 1.vazokonstrikce cév
• 2.adheze a agregace krevních destiček (primární trombus)
• 3.aktivace kaskády koagulačních faktorů (sekundární trombus)
• 4.aktivace enzymů rozpouštějících fibrin (fibrinolýza)
Procesy Poškození endotelu Subendotel- kolagen, mikrofibrily CÉVNÍ STĚNA TROMBOCYTY PLAZMATICKÉ FAKTORY
vazokonstrikce aktivace trombocytů aktivace koagulace primární adheze vnitřní systém či zevní systém sekundární změna tvaru + uvolňovací trombin reakce
agregace destičkový trombus nerozpustný fibrin
retrakce DEFINITIVNÍ TROMBUS aktivace fibrinolýzy ROZPUŠTĚNÍ TROMBU vazodilatace PGI2 TFPI, AT III, protein C a S antiplazminy,PAI
aktivace přirozených inhibitorů
Schéma vzniku trombu
PORUCHY SRÁŽENÍ KRVE
• Antikoagulancia - srážlivost krve
• Fibrinolytika - rozpouští trombus
• Antiagregancia - proti destičkové agregaci
• Hemostatika - lokální vazokonstrikce
• Antifibrinolytika - tlumí zvýš. fibrinolýzu.
Monitorování koagulace
• In vitro testy.
• 1. Vnitřní koagulační cesta - komponenty obsažené v plazmě - aPTT
• 2. Zevní koagulační cesta - účast tkáňových komponent - Protrombinový čas (Quickův test), INR
1. ANTIKOAGULANCIA
• 1. přímá - Heparin X Protamin sulfát, Antitrombin III., Nízkomolekulární heparin. , Heparinoidy - lokální aplikace
• 2. nepřímá - Warfarin X Vit K, Pelentan
• Indikace:
• terapie a prevence hlubokých žilních tromboz a komplikací, prevence embolií.
HeparinKinetika:není absorbován z GIT, i.v. (účinek nastupuje okamžitě) nebo s.c.
(úč. za 1-2 h), max. 3 h, úč. přetrvává 12-18 hod. t1/2 = 40-90 min eliminace vazbou na makrofágy a endotel + ledvinami, neprostupuje placentou, ani do mléka Monitoring: APTT 2-4krát prodloužen
NÚ:krvácení = protamin sulfát i.v. (s heparinem tvoří inaktivní
komplex), dávka: na 100 IU heparinu v těle /1 mg PS i.v.trombocytopenie - přechodná i závažná (tvorba protilátek IgM ,
IgG proti komplexu heparin+ dest.f 4), Protilátky se váží na receptory destiček agregace, paradoxní tromboembolismus mortalita 30%.
osteoporóza (terapie > 6 měsíců)
Heparin Antikoagulancia in vivo i in vitro heparin
nefrakcionovaný (UF) MW 5 000- 40 000 d
nízkomolekulární (LMWH) MW- < 5 000 d
heparin - v granulech mastocytů, extahován z hovězích plic a střevní sliznice vepřů, standardizován biologicky, udáván v IU.
FD: váže se na AT III a potencuje jeho inhibiční účinky na
trombin (f.IIa) a f.Xa
• inhibuje agregaci destiček
HeparinPodání i.v. inj. intermitentně nebo kontinuální infúzí.
Dávkování:
iniciální dávka, dávky udržovací dle APTT.
na př. nemocnému s proximální hlubokou žilní
trombózou se podá 5000 IU i.v. (dávka nárazová).
Pokračuje se kontinuální infúzí rychlostí 20-25 IU/kg/hod.
Nízkomolekulární heparinFD: blokáda f Xa, ( z endotelií vyplavují inhibitor tkáňového faktoru -TFPI- a tkáňový inhibitor plazminogenu - tPA).
FK: s.c. podání, delší t1/2 (podání 1-2krát/den)
účinek predikován dávkou /kg hmotnosti - není třeba
monitorovat (ev. stanovení f Xa, není běžně dostupné)
NÚ:
krvácení (protamin sulfát 6 mg/0.6 ml nadroparinu)
•trombocytopenie menší nebezpečí
Nízkomolekulární heparinGenerický název: antiXa/IIa t 1/2 (hod)
Dalteparin 2 : 1 119-139 sodium
Nadroparin 3,2 : 1 132-162calcium
Enoxaparin 2,7 : 1 129-180sodium
Tinzaparin 1,9 : 1 111sodium
Nízkomolekulární heparin• Indikace:
profylaxe a terapie tromboembolické nemoci, terapie hluboké žilní trombózy (včetně gravidních žen) náhrada kyčelního kloubu, nestabilní angina pectoris.
•Výhody:
•1-2 dávky denně (t1/2), vyšší biol. dostupnost (nižší vazba na bílk)
• dávkování /kg hmotnosti (účinek snáze predikován)
bez monitorace (kromě dětí s renální nedostatečností, (hodnota anti Xa se má pohybovat mezi 0,5-1,1 U/ml).
je účinný a selektivní inhibitor trombinu, přirozeně se vyskytující v přírodě- - Hirudo medicinalis
dostupný v rekombinantní formě – lepirudin (Refludan) HMR
účinek není závislý na ATIII monitorování APTT, antidotum není
dostupné
Hirudin
ANTIKOAGULANCIA
O
R
CH3
O
O
CHCH2COCH2
O
ONa C6H5
Vitamin K Warfarin(vit.K antagonist)
Chemická struktura: vit. K and warfarinu
B. Nepřímá - Warfarin (antidotum Vit K), Pelentan
Nepřímá antikoagulancia
• Perorálně, antagonisté Vitamin K (epoxid-reduktáza) - f. VII, IX, X, II
• dikumarol - Etylbiskumacetát (Pelentan)
• monokumarin - Warfarin , 1xd
Nepřímá antikoagulancia- warfarinFD : začátek účinku závisí na: absorpci na dostupnosti f. závislých na vit K : t 1/2 f VII- 6 h f IX, X, II ...24, 40 a 60 hFK : podání per os, dobrá absorpce, silná vazba na plasm. Bk. Cmax za 1 h max účinek za 48 h, trvá 4-5 dní) biodegradace: CYP 450 prochází placentární bariérou - první trimestr těhotenství! riziko před porodem a během porodu, neprochází do mléka
Interakce p.o. antikoagulancií protrombinový čas - INR, 2-3
Faktory ovlivňující účinek warfarinu: • snížením tvorby koagul f. - jaterní onemocnění• inhibice biodegradace: blokádou CYP P450:
(amiodaron. kotrimoxazol)• kompetice o vazbu na plasm. bílkoviny: NSAID• snížením tvorby vit K: širokospektrá ATB • protidest. látky (aspirin)
• příjem vit K (včetně potravy-brokolice), • induktory CYP450 (karbamazepin)
2. Trombolytika –
FIBRINOLYTIKA
Trombolytika - FIBRINOLYTIKA
• Degradace fibrinu, aktivace plazminogenu na plazmin
• Indikace - Aku IM, Hluboká žilní tromboza, masivní plicní embolie, arteriální trombozy, KPR.
• vždy navazuje antikoagulační léčba - heparinem.
• NÚ - krvácení, alergie, anafylaxe• KI - po operacích, krvácení, poruchy jater a
ledvin, HT, koagulopatie, DM-retinopatie
Plasminogen
Plasmin
Degradačníprodukty
Fibrinogen FibrinFibrin degradačníprodukty
Aktivace Inhibice
Různé stimuly+
+Krevní
proaktivatoryKrevní
aktivátory
+
+Aktivátor
-
-
+ +
Thrombin
Antiaktivátory
Fibrinolýza
t-PA
Fibrinolytika
• ideální účinek: působení místní, bez aktivace plazminogenu na plazmin v systémové cirkulaci.
trombolytika 1. generace : streptokináza, urokináza,
nejsou selektivní, dochází k systémové fibrinolýze
trombolytika 2. generace: tkáňový aktivátor plazminogenu – tPA,
rt-PA (jeho rekombinantní formy) a Altepláza, Antistrepláza (ASPAC)
acetylovaný komplex - působí selektivně
• včasné podání během několika hod po vzniku
Fibrinolytika
Monitorování: trombinový čas (1,5-4násobek)•není spolehlivě predikujícím bioindikátorem!
Vzhledem k riziku krvácení a limitované možnosti monitorování je nutno ji správně indikovat, pouze nemocní, kteří budou mít z terapie
jednoznačný prospěch při minimálním riziku
Nežádoucí účinky:• krvácení (hlavně v místě vpichu), riziko intrakr. krvácení (1%)
• alergie (strepto trombolytika 1. generace kináza)
Fibrinolytika•Kontraindikace: stejné jako u antikoagulancií• aktivní krvácení z traumatu, • při vaskulárních poruchách• při nádoru• závažná hypertenze a jiná rizika krvácení
•Indikace:
obnovení tkáňové perfúze při emboliích a trombozách• při plicní embolii, trombóze hlubokých žil a arteriální okluzi.• při akutním IM
3. Hemostatika
Hemostatika (staví krvácení)
1. cévní vazokonstrikční látky: vazopresin, alfamimetika
2. Usnadnění destičkové agregace a tvorby destičkového trombu: etamsylat
3. koagulace • m í s t n ě : želatina, želatinová houba, kolagen
(působí mechanicky a poskytují matrici pro lepší koagulaci)• c e l k o v ě : • plazma, koagulační faktory• konjugované estrogeny (inhibice ATIII)
• vit K a protamin sulfát (antidota), • desmopressin (f VIII uvolněním z endoteliálních buněk)
Hemostatika
Indikace: • předávkování fibrinolytiky• operace na orgánech s rizikem AKTIVACE endogenních aktivátorů fibrinolýzy (transplantace jater, resekce plicní tkáně)
4. fibrinolýza- ANTIFIBRINOLYTIKA• snižují aktivaci plasminogenu kyselina epsilonaminokapronová (EACA) kyselina para-aminometylbenzoová (PAMBA)• inhibují aktivovaný plazmin (inhibitory proteáz) aprotinin
Protidestičkové látky
• Antiagregancia• Funkce destiček:• aktivace destičkových receptorů• adheze destiček• sekrece destičkových faktorů • agregace destiček
Nejčastěji užívané protidestičkové látky
• ASA• Ticlopidin, Klopidogrel• Dipyridamol• Indobufen• Sulfinpyrazon• Abciximab - parenterální• Fibany - orální
Protidestičkové látky
• dipyridamol snižuje adhezivitu destiček k poškozenému endotelu, podporuje účinek PGI2. • ticlopidin a klopidogrel - inhibují agregaci destiček (ADP) • abciximab - Fab fragment monoklonální protilátky proti GPIIb/IIIa destičkovému receptoru, vede k blokádě receptoru ind: u nemocných v riziku při angioplastice a j.