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A cinética do chumbo no organismo humano e sua importância para a saúde

Lead kinetics in human body and its significance to health

1 Centro de Estudos da Saúde do Trabalhador e Ecologia Humana(CESTEH), Escola Nacionalde Saúde Pública (ENSP),Fiocruz.Av. Leopoldo Bulhões 1480,Manguinhos, 21041-210,Rio de Janeiro RJ.fmoreira@ensp.fiocruz.br

Fátima Ramos Moreira 1

Josino Costa Moreira 1

Abstract Lead is one of the most common pollu-tants in the environment. It is considered toxic tothe human beings and animals and without anyphysiological known function in the organism.Lead toxic effects can affect almost all organs andsystems of the body. Lead enters the body primar-ily through inhalation or ingestion, being directlyabsorbed, distributed, and excreted. The primarysites for inorganic lead absorption are gastroin-testinal and respiratory tract. Once absorbed, leadis found in blood, soft tissues and mineralizingsystems. Approximately 90% of the total bodyburden of lead is found in bones, body’s majorstorage site. Around 5% of lead in blood is in plas-ma, representing the labile and biologically activelead fraction, able to pass the cells membranesand cause toxic effects. The absorbed lead is ex-creted mainly through urine and feces. Thus theknowledge of the lead kinetics is important to agreater understanding on lead toxicity, since therisks of health adverse effects are related to the to-tal body burden of lead.Key words Lead, Kinetics, Bone, Plasma

Resumo O chumbo é um dos contaminantesambientais mais comuns, tóxico para os homense animais, e sem nenhuma função fisiológica co-nhecida no organismo. Seus efeitos nocivos po-dem afetar praticamente todos os órgãos e siste-mas do organismo humano. O chumbo entra nocorpo principalmente por inalação ou ingestão,sendo diretamente absorvido, distribuído e excre-tado. Os tratos gastrointestinal e respiratório sãoos principais sítios de absorção do chumbo que,uma vez absorvido, é encontrado no sangue, teci-dos moles e mineralizados. Cerca de 90% do chum-bo corpóreo se armazena nos ossos, principal de-pósito do metal no corpo. Aproximadamente 5%da concentração do chumbo no sangue se situa noplasma, representando a fração lábil e biologica-mente ativa do chumbo, capaz de cruzar as mem-branas celulares e causar seus efeitos tóxicos. Ochumbo absorvido é excretado principalmentepela urina e fezes. Assim, o conhecimento da ci-nética do chumbo é importante para maior com-preensão da toxicidade deste metal, uma vez queos riscos de efeitos adversos à saúde estão relacio-nados com o conteúdo corpóreo total do chumbo.Palavras-chave Chumbo, Cinética, Osso, Plasma

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Introdução

O chumbo (Pb) é um elemento de ocorrêncianatural, amplamente utilizado há milhares deanos. Atualmente, é um dos contaminantes maiscomuns do ambiente, devido às inúmeras ati-vidades industriais que favorecem a sua grandedistribuição. Assim, todos os seres humanostêm chumbo em seus organismos como resul-tado da exposição às fontes exógenas (Saryan eZenz, 1994). No entanto, este metal não possuinenhuma função fisiológica conhecida no or-ganismo, e seus efeitos tóxicos sobre os homense animais já são conhecidos há muito tempopor afetarem praticamente todos os órgãos esistemas do corpo humano (Xie et al., 1998).

Nos últimos tempos, a cinética, ou seja, ainteração contínua entre a absorção, distribui-ção, armazenamento e eliminação do chumbovem sendo exaustivamente estudada em ho-mens e animais. Esses processos fisiológicospodem ser influenciados por vários fatores en-dógenos (por exemplo, constituição genética,fatores antropométricos e estado de saúde) eexógenos, tais como carga de trabalho, exposi-ção simultânea a várias substâncias, drogas, ál-cool e fumo. O conhecimento desses fatores éessencial para a seleção dos indicadores bioló-gicos apropriados, meio biológico a ser analisa-do e tempo de amostragem, e para a interpreta-ção do resultado (WHO, 1996). Entretanto, ape-sar dos numerosos estudos, muitos aspectos dometabolismo normal do chumbo ainda sãopouco entendidos. O que se conhece é, na maio-ria das vezes, derivado das respostas dos níveisde chumbo em tecidos e fluidos do organismoàs mudanças na exposição e entrada de chumboao longo do tempo (Rabinowitz et al., 1976).

A maior parte do chumbo entra no orga-nismo humano pelas vias respiratória e gas-trointestinal. Após absorção, o chumbo podeser encontrado no sangue, tecidos moles e mi-neralizados (ATSDR, 1999). O sítio primáriode armazenamento de Pb no organismo é o os-so, que contém aproximadamente 95% do con-teúdo corpóreo total do metal em adultos, po-rém o significado toxicológico deste fato só foientendido recentemente (Sanín et al., 1998).Historicamente considerado como um depósi-to inerte de chumbo, hoje o esqueleto é reco-nhecido como sendo tão importante quanto asinfluências da exposição, absorção e elimina-ção para o comportamento toxicocinético dochumbo no organismo humano (Smith et al.,1996).

Inúmeros estudos têm fornecido evidênciasde que a mobilização de Pb dos ossos para osangue é intensificada durante os períodos demaior liberação óssea tais como crescimentorápido na infância, gravidez, lactação, meno-pausa, desequilíbrios hormonais, entre outros(Smith et al., 1996). Uma vez na corrente san-güínea, os processos cinéticos de absorção, tro-cas com outros compartimentos do organismoe de eliminação determinam o teor de chumbono sangue (Hryhorczuk et al., 1985).

Embora a concentração de chumbo no san-gue (Pb-S) seja aceita como indicador de expo-sição total ao metal, dados recentes sugeremque Pb-S não representa adequadamente os ní-veis desse elemento nos ossos e nem no plasma(fração toxicologicamente mais ativa e biodis-ponível para a maioria dos órgãos), e que os es-toques de chumbo nos ossos podem influen-ciar de maneira independente a sua concentra-ção no plasma. Entretanto, algumas informa-ções adicionais ainda são necessárias sobre oquanto de chumbo é mobilizado do osso emindivíduos expostos (Tsaih et al., 1999). O com-portamento cinético e a toxicidade do chumboem humanos são determinados grandementepor meio de mecanismos pelos quais o metal étrocado entre o plasma e as superfícies ósseas,processos de crescimento e ressorção do osso, eprocessos de troca heteroiônica nos rins e in-testinos (ATSDR, 1999).

A fisiologia do chumbo em humanos nor-malmente desperta um interesse considerável,gerado pela toxicidade potencial desse elemen-to. O chumbo inorgânico pode afetar uma sé-rie de sistemas, cuja grandeza das manifesta-ções clínicas dependerá da intensidade, do tem-po de exposição e da sensibilidade individual.A toxicidade está relacionada principalmenteaos sistemas nervoso e hematopoiético. Entre-tanto, podem ocorrer efeitos renais, cardiovas-culares e na reprodução, não existindo, porém,evidências adequadas de carcinogenicidade emhumanos. Alguns estudos têm correlacionadoefeitos adversos à saúde com níveis cada vezmais baixos de chumbo no sangue, até mesmoem concentrações menores do que 10 µg.dL-1,principalmente em crianças (ATSDR, 1992).

Nos países desenvolvidos, o controle dasfontes de poluição de chumbo vem sendo im-plementado gradativamente, com uma intensaatuação dos órgãos ambientais e da saúde pú-blica. No Brasil, o controle é praticamente ine-xistente, devido à falta de dados sobre a real ex-posição da população. Por isso, são necessários

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estudos que forneçam as informações indis-pensáveis para melhor conhecimento da nossarealidade e, desse modo, subsidiar os órgãos desaúde pública e meio ambiente nas ações decontrole.

Esta revisão tem como principal objetivomostrar o comportamento cinético do chum-bo no organismo humano, apresentando algu-mas das muitas pesquisas realizadas nas dife-rentes etapas da toxicocinética deste metal e osresultados obtidos. E, então, permitir uma vi-são geral acerca do atual estágio de conheci-mento sobre o assunto e mostrar a importân-cia da total compreensão da cinética do chum-bo, que leva a importantes alterações biológi-cas, para a avaliação da exposição, direcionan-do assim para a necessidade de uma maior in-formação sobre os efeitos deste elemento noorganismo humano.

Absorção

No organismo humano, o chumbo não é meta-bolizado, e sim, complexado por macromolé-culas, sendo diretamente absorvido, distribuí-do e excretado. Os compostos de chumbo inor-gânico entram no organismo por inalação (ro-ta mais importante na exposição ocupacional)ou ingestão (via predominante para a popula-ção em geral). Somente os compostos orgâni-cos de chumbo são capazes de penetrar atravésda pele íntegra. Os compostos de chumbo tetraalquila (chumbo tetra etila, etc.), por exemplo,são absorvidos rapidamente pelos pulmões,trato gastrointestinal e também pela pele (Tsa-lev e Zaprianov, 1985).

A absorção do chumbo no organismo é in-fluenciada pela rota de exposição, espécie quí-mica formada, tamanho da partícula (no casode particulado), solubilidade em água, e varia-ções individuais fisiológicas e patológicas. Aabsorção do chumbo no sangue pode ser supe-rior a 50% da dose inalada/ingerida para gasesde exaustão e sais altamente solúveis, assim co-mo para fumantes e pessoas com doenças dasvias respiratórias superiores, que têm a ativida-de ciliar prejudicada, favorecendo assim umamaior deposição das partículas de chumbo notrato respiratório (Saryan e Zenz, 1994).

A absorção do chumbo no trato gastrointes-tinal varia de 2% a 16% se ingerido com refei-ção, mas pode chegar a 60-80%, quando admi-nistrado em jejum. Mulheres grávidas e crian-ças absorvem 45% a 50% do chumbo presente

na dieta. Esta absorção ocorre originalmenteno duodeno por mecanismos ainda indefini-dos, podendo, porém, envolver transporte ati-vo e/ou difusão trans ou paracelular, tanto dochumbo ionizado quanto dos complexos inor-gânicos ou orgânicos deste elemento (ATSDR,1999). No entanto, os resultados de um estudopublicado por Gulson et al. (1997b) sugeremque a absorção do chumbo ingerido por crian-ças de 6 a 11 anos é comparável com os padrõesde absorção observados em mulheres na faixade 29 a 37 anos de idade.

A absorção pelo trato gastrointestinal de-pende mais de fatores nutricionais tais comoingestão de cálcio (Ca), ferro (Fe), fósforo (P) eproteínas, do que da solubilidade dos compos-tos de chumbo, devido à acidez do estômago.Sabe-se que um baixo teor de Ca ou Fe na dietaaumenta a absorção do Pb. O mesmo é verda-deiro para uma alimentação deficiente em P eproteínas. A absorção do chumbo pela mucosaintestinal possivelmente envolve um mecanis-mo de competição com relação ao cálcio (IPCS,1995). Os resultados encontrados para as rela-ções entre os fatores nutricionais e acumulaçãodo Pb no organismo de 747 homens, com ida-des entre 49 e 93 anos, sugerem que a baixa in-gestão diária de vitamina D pode aumentar aacumulação do Pb nos ossos, enquanto quemenor ingestão diária de vitamina C e ferropode aumentar os níveis de Pb no sangue. Ummaior influxo de cálcio foi associado com ní-veis mais baixos de chumbo ósseo, porém essarelação se tornou insignificante após ajuste pa-ra a vitamina D (Cheng, 1998).

A concentração média de chumbo no san-gue de camponesas suplementadas com 940mgCa foi significativamente menor do que o nívelmédio deste metal encontrado no sangue dasmulheres que ingeriram metade deste teor, su-gerindo que a ingestão adequada de cálcio po-de ser uma das medidas preventivas para a re-dução da absorção do chumbo (Kostial et al.,1991). Sargent e colaboradores (1999) percebe-ram que um efeito significativo da suplementa-ção de cálcio nas fórmulas infantis sobre a con-centração de chumbo no sangue aconteceu so-mente nos 4 primeiros meses do acompanha-mento. Com isto, não puderam concluir que osuplemento de glicerofosfato de cálcio evitou aabsorção do chumbo em 103 crianças com ida-de entre 3,5 e 6 meses durante os 9 meses deduração do ensaio.

Kristal-Boneh e colegas (1998) avaliaramos níveis de Pb-S e Ca ingerido na dieta em 146

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trabalhadores. A média de cálcio ingerido era775 ± 370 mg/dia nos indivíduos não-expostose 858 ± 423 mg/dia nos expostos, e concluíramque a quantidade de cálcio na dieta não in-fluencia os níveis de chumbo no sangue. Resul-tados similares encontraram Morris e seus co-laboradores (1990), em que a suplementaçãode 1g Ca por dia, durante 12 semanas, não alte-rou significativamente os níveis de Pb no san-gue e protoporfirina eritrocitária na populaçãoem geral.

Em estudos realizados com pintos, Fullmer(1995) investigou os efeitos associados aos ní-veis de cálcio e de chumbo da dieta sobre a fun-ção endócrina da vitamina D e verificou que aingestão de chumbo pode resultar no aumentoou diminuição da concentração do hormônioda vitamina D circulante, levando a respostasintestinais dependentes do teor de cálcio nadieta e do tempo de exposição ao chumbo, for-necendo possíveis explicações para as confli-tantes observações com respeito às interaçõeschumbo-cálcio. Em outro experimento (1997),foram pesquisadas as interações entre o cálcioda dieta e o chumbo que influenciam os níveisdo hormônio da vitamina D no soro, a absorçãointestinal destes metais e a retenção do chum-bo no organismo. Este estudo mostrou perfisde resposta diferentes para a absorção do Ca edo Pb, sugerindo que o mecanismo de transpor-te intestinal dos dois cátions pode ser distinto.

Durante a gravidez, a absorção intestinalpode aumentar devido à maior mobilização dochumbo dos ossos, e contribuir para a elevaçãoda concentração do metal no sangue observadano último trimestre da gestação (ATSDR, 1992).De acordo com Rothenberg e colegas (1994), amobilização do chumbo do osso aumenta a ab-sorção intestinal, explicando parte da tendên-cia ascendente de Pb-S na segunda metade dagravidez de moradoras do México. Chegarama essa conclusão após a análise de variância re-velar uma redução significativa na média doPb-S da 12a (7,0 µg.dL-1) para a 20a semana(1,1 µg.dL-1) e aumentos significativos namédia de Pb-S da 20a semana até o parto (1,6µg.dL-1). Em outra pesquisa, os dados encon-trados indicam que a mobilização dos depósi-tos de longo prazo (ossos, por exemplo) con-tribui significativamente para os níveis dechumbo no sangue durante o último trimestreda gestação e excede a troca normal de chum-bo dos ossos observada fora de gravidez (Gul-son et al., 1997a). Usando isótopos estáveis dePb de alta precisão, Gulson e colaboradores

mostraram que o Pb é mobilizado do esqueletomaterno durante a gravidez e período pós-par-to. As liberações observadas sugerem uma ele-vada troca óssea, maior do que 10%, e possivel-mente maior do que 30% em algumas mulhe-res (Gulson et al., 1999c).

Johnson (2001) propõe que o mecanismopelo qual uma elevada ingestão de cálcio impedeo aumento do chumbo no sangue materno in-duzido pela gravidez, pode envolver uma dimi-nuição da absorção de chumbo no intestino ouda ressorção do osso materno, reduzindo assim aconcentração do metal no sangue materno e,conseqüentemente, limitando a acumulação dechumbo no feto. Um estudo conduzido em ratasgrávidas demonstrou que a adição de Ca na die-ta poderia reduzir a transferência do chumbo,proveniente de exposições maternas anteriores àgestação, para o feto (Han et al., 2000). Entretan-to, os resultados encontrados por Rothenberg ecolegas (2000) sugerem que fontes exógenas e re-guladoras do nível deste metal no sangue, tais co-mo o uso de cerâmica vitrificada ou de cálcio nadieta, só controlam a exposição durante e após agravidez. As fontes endógenas resultantes de ex-posições passadas continuariam a influenciar aconcentração de Pb no sangue.

Numa investigação realizada por Baghurste seus colaboradores (1987) com mulheres grá-vidas expostas ambientalmente, a baixa condi-ção socioeconômica, o hábito de fumar e dietapobre em cálcio foram alguns dos fatores asso-ciados com uma concentração de chumbo maiselevada no sangue. Estes pesquisadores tam-bém relatam que menores níveis do metal fo-ram observados em mulheres que complemen-tavam a dieta com ferro e ácido fólico.

A contaminação dos suplementos de cálciocom chumbo tem gerado muitas discussões,uma vez que a presença do metal pode contri-buir para a elevação do Pb-S e representar umproblema de saúde pública facilmente evitável,conforme concluíram Ross e colaboradores(2000). Entretanto, os resultados de um estudoconduzido por Gulson e colegas (2001a) mos-traram que não houve aumento perceptível naconcentração de Pb-S durante o consumo desuplemento de cálcio, porém mudanças signifi-cativas aconteceram na composição isotópicado chumbo no sangue, proveniente do suple-mento de carbonato de cálcio, indicando umacontribuição da dieta para o Pb-S.

As crianças são mais sensíveis aos efeitos dechumbo mesmo em baixos níveis e o uso des-ses suplementos pode aumentar o risco à saú-

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de, particularmente naquelas com intolerânciaao leite e seus derivados, e que suprem suas ne-cessidades de cálcio com estas fórmulas. Po-rém, menos de 20% das 70 marcas de suple-mentos de cálcio pesquisadas por Bourgoin ecolaboradores (1993) apresentaram níveis dechumbo comparáveis ou menores do que aque-les relatados para o leite de vaca (25 µg Pb/kgde peso do corpo). Já Scelfo e Flegal (2000) ana-lisaram 136 marcas de suplementos, sintéticos,refinados e derivados de fontes naturais, e con-cluíram que dois terços deles ultrapassaram oscritérios da Califórnia (1999) para níveis acei-táveis de chumbo em produtos para consumi-dores (1,5 µg Pb/dose diária de Ca).

Distribuição

A distribuição do chumbo pelo organismo de-pende de sua taxa de transferência da correntesangüínea para os diferentes órgãos e tecidos.Entre crianças e adultos, existem inúmeras di-ferenças relacionadas à idade. Uma vez absor-vido, o chumbo se distribui entre o sangue, ostecidos moles (rins, medula óssea, fígado e cé-rebro) e os tecidos mineralizados (ossos e den-tes) (ATSDR, 1992).

Vários modelos cinéticos têm sido propos-tos para explicar a distribuição do chumbo noorganismo. Rabinowitz e colaboradores (1976)sugeriram um modelo de três compartimentos(Figura 1) no qual o primeiro seria o sangue,que estaria em comunicação direta com oscompartimentos dois e três. O segundo reser-vatório seria composto dos tecidos moles e oterceiro consistiria principalmente dos ossos,que conteria elevados níveis do chumbo corpó-reo. Os tempos de meia-vida do Pb nos trêscompartimentos são bastante diferentes, sendoestimado em 36 dias para o sangue, 40 dias pa-ra os tecidos moles e 27 anos para os ossos, deacordo com este modelo. Semelhantemente,Nilsson e colegas (1991) concluíram que o es-queleto representa o compartimento em que acinética de eliminação é a mais lenta (princi-palmente o osso cortical), enquanto que a maisrápida é observada no sangue e em alguns teci-dos moles. Sugerem ainda um componente in-termediário que, pelo menos parcialmente,corresponderia ao osso trabecular, que apre-senta uma cinética diferenciada do osso corti-cal. Também um modelo cinético simples, dedois compartimentos (osso e sangue), é apre-sentado por Rabinowitz (1991), em que propõe

valores numéricos para as alterações dos níveisde Pb-S, decorrentes das mudanças nas taxasde mobilização, variáveis com a idade e saúde.Duas propostas são oferecidas para quantificara troca de chumbo, uma envolve o estudo depessoas com exposição passada conhecida, e aoutra abrange isótopos estáveis e sujeitos quese mudam de uma região geográfica para outra.

Informações adicionais sobre a biocinéticado chumbo e exposição ao metal permitiramrefinamentos e expansões dos modelos propos-tos anteriormente. Em especial, três modelosfarmacocinéticos para adultos e crianças estãosendo normalmente considerados para amplaaplicação: o de O’Flaherty, o biocinético e deexposição integrados (Integrated Exposure Up-take and Biokinetic Model – IEUBK) e o deLeggett. Dos três, somente aquele proposto porO’Flaherty (Figura 2) usa parâmetros fisiologi-camente consistentes para descrever o volume,a composição e a atividade metabólica do san-gue e tecidos que determinam a distribuição doPb no organismo humano. Os outros dois mo-delos são multicompartimentais clássicos, cu-jas taxas de transferência específicas da idadeestão baseadas em dados cinéticos de estudosem animais e humanos, e podem não ter corre-lações fisiológicas precisas (ATSDR, 1999).

Um modelo de absorção e distribuição dochumbo baseado fisiologicamente, desenvolvi-do e validado para adultos numa ampla faixade exposição e diversas fontes, foi modificadopara incorporar informação adicional sobre adependência da idade na taxa de formação doosso e considerar o local da atividade de mode-lagem do osso crescente com a idade (O’Fla-herty, 1995). Como o metabolismo do osso é ocentro do modelo de O’Flaherty, sua caracte-rística central é a curva de crescimento, que re-laciona peso do corpo com idade. Os volumesdos ossos e órgãos, e funções fisiológicas sãoexpressos como função do peso do corpo ba-seado em medidas feitas em humanos. As taxasde formação e ressorção do osso são estimadasa partir de estudos sobre a cinética do Ca mar-cado também realizados com humanos, sendoque os ossos cortical e trabecular são modela-dos separadamente, considerando as respecti-vas razões entre superfície e volume (O’Flaher-ty, 1998). Fleming e colaboradores (1999) sele-cionaram um grupo de trabalhadores de umafundição de chumbo para avaliar o modelo deO’Flaherty e os resultados para essa populaçãoforam consistentes com a hipótese de que umpolimorfismo na enzima ácido delta aminole-

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vulínico desidratase (ALAD) modifica a cinéti-ca do chumbo em humanos.

Em adultos, os ossos contêm cerca de 90%a 95% do conteúdo corpóreo total de chumbo,enquanto que 80% a 95% são encontrados nascrianças (Hu, 1998). Embora a concentração dechumbo em sangue seja menor do que 2% doseu total no organismo, de 90% a 99,8% dometal estão ligados à membrana e a frações deproteínas (principalmente à hemoglobina, eoutras proteínas de baixo peso molecular) dascélulas vermelhas (Goyer, 1991).

Bergdahl e colaboradores (1997a) concluí-ram que a principal proteína de ligação aochumbo era a ácido delta aminolevulínico de-sidratase (ALAD), sugerindo que a noção ante-rior de que, nos eritrócitos, o Pb se ligava pri-meiramente à hemoglobina deveria ser revista.Nas proteínas obtidas dos eritrócitos lisados,além da maior afinidade do Pb pela ALAD,também foram identificadas ligações do chum-bo com uma proteína de massa molecular de45 kDa e com outra de massa menor do que 10kDa. No entanto, nenhum chumbo ligado à he-moglobina foi detectado. Assim, um novo mo-delo foi proposto, baseado nesses três compo-nentes e em mais um quarto, que representariao Pb não recuperado (Bergdahl et al., 1998).Xie e seus colegas (1998) encontraram seme-lhança no padrão de distribuição das proteínas

para os experimentos in vivo e in vitro. Em am-bos os casos, uma maior concentração dechumbo foi determinada na região correspon-dente à massa molecular do ALAD e de um ou-tro pico, eluído após a fração da hemoglobina,na região de massa estimada entre 30 e 50 kDa.

Os modelos propostos para representar acinética do Pb normalmente supõem que o seutransporte pelo corpo é comandado pelo com-ponente plasma do sangue total (O’Flaherty,1995). Porém, em concentrações elevadas dePb-S, há uma saturação gradual dos sítios de li-gação nos eritrócitos e uma maior quantidadedeste elemento se torna biologicamente dispo-nível. Este mecanismo é consistente com os re-sultados encontrados por Fleming e colabora-dores (1997), em que os trabalhadores mais an-tigos de uma fundição apresentaram concen-trações de chumbo no sangue relativamente al-tas, podendo freqüentemente ter excedido talponto de saturação, enquanto que trabalhado-res empregados há menos tempo teriam níveisde Pb-S abaixo deste ponto.

Resultados de estudos isotópicos sobre a li-beração do Pb do osso para a circulação mos-traram que 40% a 70% do chumbo presente nosangue de sujeitos expostos ambientalmente(Smith et al., 1996) e de mulheres adultas (Gul-son et al., 1995) são provenientes do esqueleto.O osso influencia a concentração do chumbo

Figura 1Modelo para o metabolismo do chumbo de acordo com Rabinowitz et al. (1976).

3Osso?

200mg104 Dias

1Sangue

1,9 ± 0,1mg36 ± 5 Dias

URINA36 ± 8µg/dia

Bile, Cabelo,Suor, Unha...

12µg/dia

2Tecidos Moles?

0,6mg40 Dias

48µg/dia

Dieta + Ar

λ 10 λ 20

λ 31

7µg/dia

λ 13

7µg/dia

λ 12

15µg/dia

λ 21

2µg/dia

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no plasma de modo independente da influên-cia do Pb eritrocitário. Conseqüentemente, asuperioridade do metal de origem óssea sobreo sangüíneo em predizer algumas formas crô-nicas de toxicidade pode ser intermediada pelasua influência sobre o Pb plasmático (Hernan-dez-Avila, 1998). Assim, uma hipótese alterna-tiva foi proposta para a cinética do Pb, em quefontes endógenas favorecem mais fortementeo compartimento plasma do que as exógenas(Cake et al., 1996). Entretanto, dados obtidosno estudo de Gulson e colaboradores (2000b),

com mulheres acompanhadas desde antes dagravidez até 180 dias após o parto, não apóiamesta proposição.

A determinação do chumbo no plasma éuma medida mais exata do que no sangue paraavaliação da exposição, especialmente em ní-veis elevados do metal. O plasma é o compo-nente do sangue que contém o Pb livre paracruzar as membranas celulares e causar seusefeitos tóxicos (Hirata et al., 1995). Os ligantespresentes no plasma, e disponíveis para a liga-ção com o Pb, ainda não estão bem definidos,

Figura 2Compartimentos e caminhos de troca do chumbo no modelo de O’Flaherty (O’Flaherty, 1998).

PulmõesAr Exalado

Ar

Dieta, Poeira, Tinta,Solo, Água

Trato GL

FezesUrina

Plasma Sangüíneo

Tecidos RicamentePerfundidos

Tecidos PobrementePerfundidos

Osso Cortical

Osso Trabecular

Fígado

Rins

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Reservatórios de eliminação do organismo

Entrada do meio ambiente

Compartimento do organismo

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mas alguns pesquisadores têm sugerido a exis-tência de frações difusíveis de chumbo emequilíbrio com sítios ativos de órgãos-alvo e te-cidos moles, e também com as células verme-lhas (Goyer, 1991). Sabe-se, entretanto, que oplasma contém uma fração estimada entre0,2% a 10% do Pb-S, provavelmente ligada àalbumina, α2-globulina ou como íons livresdisponíveis para o transporte para os tecidos. Épossível que esta última fração tenha maior im-portância toxicológica do que o chumbo noseritrócitos, por estar mais biodisponível paraatingir os sítios-alvo da ação toxicológica. Asconcentrações plasmáticas de chumbo rara-mente têm sido medidas devido às dificuldadesanalíticas e, por isso, sua relação com as mani-festações tóxicas não está claramente definida(Bergdahl et al., 1997b; Tsaih et al., 1999).

Um estudo longitudinal, realizado com mu-lheres em idade reprodutiva expostas ambien-talmente ao chumbo, encontrou uma variaçãonatural de duas a quatro vezes na partição rela-tiva deste metal entre o sangue total e o plas-ma, para a faixa de concentração estudada (2,13-39,7 µg.dL-1) de chumbo em sangue (Smith etal., 2002).

O chumbo presente no sangue é distribuí-do entre os órgãos, dependendo do gradientede concentração e da afinidade pelo tecido es-pecífico. Níveis mais elevados têm sido encon-trados na aorta, fígado e rins. A retenção dochumbo nos tecidos moles se estabiliza na vidaadulta e pode decrescer em alguns órgãos coma idade, contudo continua a se acumular nosossos e na aorta durante toda a vida (Tsalev &Zaprianov, 1985; Saryan & Zenz, 1994).

O chumbo atravessa a barreira hemato-en-cefálica, mas sua concentração no cérebro ébaixa. Também penetra na placenta, que podedeterminar 57,4% do nível de Pb transferidopara o feto, e o sangue fetal contém quase queos mesmos níveis do metal que o sangue ma-terno (Nashashibi et al., 1999). O chumbo émobilizado dos ossos numa taxa acelerada etransferido para o feto, mostrando que estamobilização contribui significativamente paraaumentar os níveis de Pb-S durante a segundametade da gravidez (Hertz-Picciollo et al.,2000). As concentrações de chumbo no sangueem amostras coletadas do cordão umbilical di-minuíram por cerca de 90 dias após o parto,quando então aumentaram até 166%, refletin-do os ganhos de chumbo de fontes tais como oesqueleto materno no período de aleitamento(Gulson et al., 1999a).

Durante a sua distribuição, o chumbo se-gue a via metabólica do cálcio e se acumula nosossos e dentes. Após examinar a relação entre ochumbo no dente de criança e os níveis dechumbo no osso de adultos jovens, Kim e cola-boradores (1996) concluíram que a exposiçãoao metal na infância pode ser usada para pre-dizer o conteúdo corpóreo até 13 anos depois.Esse grande depósito contribui significativa-mente para manter os níveis de chumbo no san-gue após o término da exposição e também co-mo fonte deste metal para o feto, no períodode formação do esqueleto fetal (Gulson et al.,1999c).

Como o chumbo é qualitativamente umanálogo biológico do cálcio, sua entrada e libe-ração do esqueleto são, em parte, controladaspor muitos dos mecanismos que regulam a ho-meostase do mineral. Estes incluem os proces-sos normais de difusão mineral e de troca (apo-sição/ressorção) (Smith et al., 1996). O Pb ar-mazenado no esqueleto pode ser mobilizadopara a circulação nas situações em que normal-mente ocorre uma maior mobilização comonos estados fisiológicos e patológicos, que pro-movem a ressorção óssea (Pires et al., 2001),constituindo assim um mecanismo para a toxi-cidade tardia. Alguns pesquisadores sugeremque este fato acontece durante a homeostasenormal, que ocorre nos períodos de troca ósseaacelerada e perda de minerais (Vahter et al.,2002) tais como crescimento rápido de crian-ças (Sanín et al., 1998), gravidez (Rothenberget al., 2000), lactação (Gulson et al., 1998b; Tel-lez-Rojo, 2002) e menopausa (Roberts & Sil-bergeld, 1995; Hernandez-Avila et al., 2000).Há suspeitas de que, nos casos de distúrbios noequilíbrio ácido-base, infecções, intervençõescirúrgicas, osteoporose (Silbergeld et al., 1988;Weyermann & Brenner, 1998), tirotoxicose(Goldman et al., 1994) e terapias com certasdrogas (Osterode et al., 2002), o chumbo tam-bém possa ser inesperadamente mobilizado, le-vando à aparição de sintomas tóxicos, mesmodepois de cessada a exposição (Silbergeld, 1993;Saryan & Zenz, 1994; ATSDR, 1999).

A modelagem apresentada por Rust et al.(1999) sugere que a mobilização do Pb do ossopode causar impacto no teor deste metal nosangue de crianças pequenas por períodos con-sideravelmente longos após uma intervenção,explicando o fato, aparentemente contraditó-rio, de que apenas pequenos declínios são ob-servados nas concentrações de Pb-S, apesar daredução significativa nos níveis de Pb em poei-

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ra, tinta e solos residenciais encontrados apósintervenções.

Gulson e colaboradores (1999b) concluí-ram que, nos casos em que os níveis de exposi-ção ambiental ao Pb e a sua ingestão na dietasão baixos, a contribuição dos ossos é a domi-nante para o Pb-S durante a gravidez e lacta-ção. Silbergeld (1991) verificou que o osso éuma fonte potencial de Pb para o feto e neona-to, e que sua cinética é semelhante àquela doCa ósseo durante os períodos de gravidez e lac-tação. Estudando um grupo de mulheres pós-menopausa, esta autora também constatou que,durante as gestações (e possíveis lactações),houve mobilização do Pb do osso, de modoque menor quantidade do metal estava dispo-nível para mobilização durante a desminerali-zação que ocorre após a menopausa (1991).Symanski e Hertz-Picciotto (1995) chegaram aidêntico resultado, sendo que o acréscimo foiainda maior nas fumantes. Também concluíramque mulheres com menopausa recente apre-sentavam concentrações de Pb-S mais elevadasdo que aquelas cuja menopausa já ocorrera hámais de 4 anos.

Em um estudo realizado com mulheres aci-ma de 65 anos, Muldoon e colaboradores (1994)encontraram associação positiva entre o nívelde chumbo no sangue e residência urbana, há-bito de fumar, consumo de álcool e tempo apósmenopausa, enquanto que índice de massa cor-poral, amamentação, terapia de reposição hor-monal em curso, moderada atividade física eingestão de cálcio estavam inversamente corre-lacionadas. A reposição hormonal foi prescritapara 33 das 55 mulheres com média de 3,5 anospós-menopausa recrutadas para a pesquisa e,após 4 anos de terapia, o conteúdo de chumbofoi medido nos ossos e também foram deter-minadas as concentrações deste metal no soro,sangue total e urina. O teor de chumbo no ossocortical das mulheres sem tratamento foi signi-ficativamente menor quando comparado como daquelas com reposição, enquanto que nãohouve diferenças para as concentrações do me-tal medidas no osso trabecular, sangue total,soro ou urina entre os grupos (Webber et al.,1995).

A macrodistribuição do chumbo no siste-ma ósseo não é uniforme e é claramente de-pendente do tipo de osso (cortical ou trabecu-lar), idade e, em menor grau, do gênero (Auf-derheide e Wittmers, 1992). Silbergeld (1991)sugere que as interações entre o chumbo e ocálcio são os meios moleculares fundamentais

para a toxicidade do chumbo em mulheres aolongo de suas vidas.

Convencionalmente, considera-se que o os-so total seja formado por cerca de 20% de ossotrabecular e 80% de osso cortical (O’Flaherty,1998). A concentração de cálcio no tecido ós-seo é de aproximadamente 22,5% no osso cor-tical puro, enquanto que 7,4% do teor destemineral é encontrado no trabecular. A taxa derenovação do osso trabecular é descrita comosendo de 3 a 10 vezes aquela do osso cortical, oque se reflete na taxa de mobilização do Pb, re-latada ser mais rápida no trabecular do que noosso cortical (Nilsson et al., 1991). Assim, há,pelo menos, dois reservatórios diferentes de Pbno esqueleto. O compartimento lábil (trabecu-lar), que rapidamente troca o metal com o san-gue, é responsável pela manutenção de umequilíbrio entre o osso e o tecido mole ou san-gue, enquanto que no outro (cortical), o chum-bo é essencialmente inerte, com um tempo demeia-vida de várias décadas. Mesmo assim, es-te reservatório inerte representa um risco espe-cial, já que é uma fonte endógena potencial dechumbo (ATSDR, 1999). Como o centro dosossos longos possui estrutura cortical, o depó-sito neste tipo de osso mostra gradientes deconcentração relacionados com o tempo de fi-xação do chumbo e com o nível de exposição(O’Flaherty, 1998).

O osso trabecular parecer ser uma impor-tante fonte do chumbo reabsorvido quando háredução da exposição, como no caso da remo-ção do ambiente de trabalho por motivos mé-dicos ou aposentadoria. O metal pode ser ines-peradamente mobilizado com aparição de sin-tomas tóxicos, mesmo após cessada a exposi-ção (IPCS, 1995). Hernandez-Avila e colabora-dores (1996), utilizando a patela como repre-sentativa do osso trabecular, mostraram a con-tribuição significativa deste tipo de osso para ochumbo do sangue durante a lactação. Este es-tudo também evidencia que o consumo de eleva-dos teores de cálcio reduz o acúmulo de chum-bo neste tipo de osso, o que não foi observadopara a tíbia (representativa do osso cortical).

Estudos realizados com trabalhadores ematividade mostraram que a concentração dechumbo na tíbia (representativo do osso corti-cal) aumentou consistentemente como funçãoda intensidade e duração da exposição, já aconcentração do chumbo no calcâneo (repre-sentativo do osso trabecular) foi fortementedependente apenas da intensidade. O fato in-dicou que o tempo de meia-vida do chumbo

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no calcâneo foi menor do que o período de ex-posição (sete a oito anos). Enquanto que os re-sultados encontrados para trabalhadores apo-sentados demonstraram claramente que a ex-posição endógena ao chumbo, proveniente damobilização do conteúdo ósseo acumuladodurante toda a vida laboral, pode facilmente seconstituir na contribuição predominante paraconcentrações sistemáticas de chumbo apóscessada a exposição ocupacional (Erkkila et al.,1992).

Eliminação

O chumbo é excretado por várias rotas, porémsó a excreção renal e a gastrointestinal são deimportância prática. A quantidade excretada,independente da rota, é afetada pela idade, ca-racterísticas da exposição e dependente da es-pécie. A comparação dos dados sobre a cinéticado chumbo em adultos e crianças mostra que,aparentemente, estas últimas parecem ter umataxa total de excreção menor. Crianças até doisanos de idade retêm 34% da quantidade totalde chumbo absorvido, enquanto que esta reten-ção é de apenas 1% nos adultos. Num estudosobre a relação entre o nível de exposição e ataxa de excreção do chumbo foi encontradoque a eliminação renal, para valores de chum-bo no sangue entre 25 e 80 µg.dL-1, aumentanuma taxa semelhante àquela de aumento dochumbo no plasma (IPCS, 1995).

A excreção gastrointestinal acontece por se-creção de várias glândulas, entre elas a pancreá-tica, e por excreção biliar, possivelmente na for-ma de um complexo chumbo-glutationa. Umafração desconhecida, porém provavelmente im-portante, de chumbo excretada desta forma éreabsorvida. O chumbo da dieta ou, até mes-mo, aquele engolido nas partículas de ar e nãoabsorvido pelo trato gastrointestinal é elimina-do nas fezes, que contêm elevado teor do me-tal, em torno de 90% do total excretado. Amaior parte do chumbo encontrado nas fezes éconstituída principalmente pelo metal não ab-sorvido, que passa pelo trato gastrointestinal.O restante é derivado da diferença entre a ex-creção gastrointestinal total e a reabsorção. Adistinção entre o chumbo não absorvido e oexcretado após absorção tem sido um sério obs-táculo para o entendimento da verdadeira ex-creção gastrointestinal e, por esta razão, exis-tem opiniões conflitantes quanto à sua impor-tância (Saryan e Zenz, 1994).

A excreção do chumbo absorvido nas fezesé cerca de metade da urinária em baixas expo-sições e, provavelmente, menor nos níveis maiselevados. Entretanto, um experimento realiza-do com dois voluntários, que receberam 212 Pbpor via intravenosa, mostrou a ausência de Pbnas fezes durante as primeiras 24 horas, en-quanto que a urina continha 4,42% da dose ad-ministrada. No entanto, no segundo dia, essesvalores foram 1,5% e 1,42%, respectivamente,indicando que a rota fecal pode contribuir tan-to quanto a urinária para a excreção total (Sar-yan e Zenz, 1994).

Os mecanismos exatos de excreção dochumbo para a urina não foram determinadosdevido a dificuldades associadas com a medi-ção do metal ultrafiltrável no plasma e, porconseqüência, em medir a sua taxa de filtraçãoglomerular (ATSDR, 1999). A excreção renalacontece predominantemente, talvez exclusiva-mente, por filtração glomerular, e provavel-mente é seguida por reabsorção tubular par-cial. No entanto, o papel da reabsorção tubularnão está completamente elucidado. A taxa deexcreção urinária do chumbo é afetada pelofluxo urinário, com um decréscimo durante anoite. Uma vez que a concentração do chumbona urina reflete exposição atual, a medida desteparâmetro tem sido aplicada em saúde ocupa-cional como teste de exposição (Skerfving,1993).

Tsaih e colaboradores (1999) examinaramas relações entre os níveis de chumbo no san-gue total corrigido pelo hematócrito e os teoresdo metal nos ossos trabecular e cortical, e uri-na de 24 horas de 71 homens de meia idade eidade avançada, sem conhecida exposição ocu-pacional ao chumbo. Como o Pb na urina (Pb-U) se origina do Pb plasmático filtrado nosglomérulos, concluíram que o Pb urinário,ajustado para a taxa de filtração glomerular,serve como substituto para a determinação dechumbo no plasma (Pb-P), útil na avaliaçãodos danos em populações expostas ambiental-mente. Conclusão idêntica a que Hirata e seuscolegas chegaram, após encontrarem uma cor-relação significativa mais forte entre Pb-P e Pb-U do que entre Pb-S e Pb-U, em amostras detrabalhadores expostos a baixos e elevados ní-veis do metal (1995).

Gulson et al. (2000a) concluíram que nãohouve diferença nas taxas de excreção duranteos trimestres da gravidez e entre os períodos degestação e pós-parto em amostras de urinaspontuais e de 24 horas de treze mulheres. Em

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outro estudo, o Pb dos tecidos foi identificadoisotopicamente na urina e os autores concluí-ram que a maior excreção em relação à inges-tão, considerando desprezíveis as entradas dechumbo provenientes do ar, solo e poeira, re-fletia a mobilização deste metal dos tecidos dosrecém-nascidos, associada com a rápida reno-vação dos ossos neste estágio da vida (Gulson,2001b).

Nas suas investigações, Tell e colaboradores(1992) encontraram uma correlação muitopróxima entre o nível de chumbo no sangue detrabalhadores expostos ocupacionalmente esua excreção urinária, 24 horas após injeção in-travenosa com ácido etilenodiamino tetracéti-co (EDTA). Concluíram, então, que o metaldisponível para quelação reflete principalmen-te o seu depósito no sangue e tecidos moles,que é só parcialmente dependente do teor dechumbo dos ossos, onde é encontrada a maiorparte do conteúdo corpóreo total. Resultadossemelhantes encontraram Gerhardsson e cole-gas (1999), usando ácido 2,3 meso-dimercap-tosuccínico (DMSA) como agente quelante, emque o chumbo quelado excretado na amostrade urina de 24 horas se correlacionou bem coma excreção na porção de 6 horas. A amostra deurina de 6 horas mostrou uma relação não li-near com chumbo no sangue e relações linea-res com Pb-plasma e chumbo na urina da ma-nhã. Assim, puderam inferir que o metal que-lado com DMSA reflete principalmente a suaconcentração no sangue, tecidos moles e, pos-sivelmente, também osso trabecular, não sen-do, por isso, um bom indicador do conteúdocorpóreo total e de exposição crônica. Para taisestimativas, o teor de chumbo no osso corticalé mais correto, já que contém a maior fração dePb acumulada no organismo ao longo do tem-po. Além disso, o teste de mobilização não deumelhor informação do que as medidas dos ní-veis de Pb no sangue, plasma, ou urina semquelação. Hu e colaboradores (1991) usaram afluorescência de raio X-K para medir a concen-tração de Pb na tíbia e patela de sujeitos expos-tos ocupacionalmente. Os dados encontradossugerem que os teores de Pb nos ossos corres-pondem linearmente ao Pb urinário após testede mobilização com EDTA, e que uma terapêu-tica de quelação entre 3 e 5 dias não é suficien-te para diminuir os níveis do metal nos ossos.

Além de o chumbo absorvido ser excretadoprincipalmente pela urina (75-80%) e cerca de15% pelas fezes, através da bílis e secreção dotrato gastrointestinal, outras possíveis rotas de

eliminação são suor, descamação cutânea, ca-belo e unhas (< 8%) (Tsalev e Zaprianov, 1985).Uma via especial de excreção do chumbo en-dógeno é através do leite materno. Embora estetipo de eliminação tenha pouca importânciado ponto de vista de liberação do organismo,pode representar um risco para o lactente, jáque existe uma correlação entre a concentraçãodo chumbo no sangue e o leite. A maioria dosestudos relata que os níveis de chumbo no leitematerno variam entre 10% e 30% daqueles dosangue materno, sendo geralmente na ordemde 0,21 µg.dL-1, e possivelmente mais elevadosno colostro do que no leite maduro (Skerfving,1993). Os teores de chumbo no leite maternosão similares àqueles no plasma, e as criançasestarão sob risco se a mãe estiver exposta a ele-vadas concentrações do metal, qualquer queseja a fonte, endógena ou exógena, concluíramGulson et al. (1998a). Baixos níveis de chumbotêm sido encontrados no sêmen de homenssem exposição específica. Parece que uma por-ção significativa se origina da próstata ou davesícula seminal. Além disso, trabalhadores ex-postos ao chumbo têm concentrações aumen-tadas do metal no fluido seminal, que são, apro-ximadamente, um décimo daquelas no sangue(Skerfving, 1993).

O organismo acumula chumbo durante to-da a vida e o libera de forma extremamentelenta, devido à sua grande afinidade pelo siste-ma ósseo. Conseqüentemente, após uma únicaexposição, o nível de chumbo no sangue deuma pessoa pode retornar ao normal e, no en-tanto, o conteúdo corpóreo total pode aindaser elevado. Mesmo doses pequenas, por umtempo determinado, podem causar intoxica-ção. Assim, grandes exposições agudas não pre-cisam ocorrer para que uma intoxicação porchumbo se desenvolva. O conteúdo total dechumbo no corpo é que está relacionado como risco de efeitos adversos (ATSDR, 1992).

Conclusão

Apesar de a absorção, distribuição e eliminaçãodo chumbo virem sendo exaustivamente estu-dadas em animais e homens nos últimos tem-pos, alguns dos mecanismos controladores des-tes processos fisiológicos continuam desconhe-cidos.

Os mecanismos exatos pelos quais o chum-bo é absorvido pelo intestino são desconheci-dos, embora numerosas observações sugiram a

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existência de um mecanismo de absorção satu-rável ou algum outro processo que limite a en-trada do chumbo em humanos, enquanto ou-tras propõem um efeito de dose sobre a absor-ção ou algum outro aspecto da biocinética dochumbo. Sabe-se que a absorção intestinal dochumbo é influenciada pela dieta e pelo estadonutricional de cálcio e ferro, porém possíveismecanismos têm sido propostos para estas in-terações.

O chumbo no sangue se encontra no plas-ma e, em maior parte, associado às células ver-melhas. Porém, existem controvérsias quantoao transporte do Pb pelo componente plasmado sangue, que pode ser mais influenciado pe-los níveis deste metal proveniente do osso, umafonte significativa de chumbo para o plasma.Desta forma, o chumbo plasmático poderia in-termediar a predição de algumas formas crôni-cas de toxicidade. Entretanto, nem todas as es-pécies de chumbo existentes no plasma, bemcomo nos eritrócitos, são conhecidas. Portanto,a especiação, ou seja, a caracterização dos cons-tituintes que se ligam e/ou que transportam oelemento de interesse é fundamental para o to-tal entendimento do metabolismo, elucidaçãodos mecanismos de toxicidade, melhor com-preensão do modo de entrada ou de distribui-ção do metal na célula, ou ainda para o estudodas interações do chumbo com as proteínas edeposição nos tecidos.

Todo chumbo não absorvido pelo trato gas-trointestinal é eliminado pelas fezes, inclusiveaquele proveniente do ar, que foi engolido enão absorvido. O metal não retido no organis-mo é eliminado pelos rins ou excretado pelabile para o trato gastrointestinal. A excreçãopela urina ocorre através de processos de filtra-ção glomerular, provavelmente seguida dereabsorção tubular parcial, e pode ser afetadapelo fluxo urinário, enquanto que a sua elimi-

nação pela bile se dá provavelmente na formade um complexo chumbo-glutationa. No en-tanto, como acontece com outros processos fi-siológicos, os mecanismos precisos de excreçãodo chumbo pela urina bem como pelas fezesainda não foram totalmente elucidados.

Como se pode perceber, muitas pesquisasainda precisam ser desenvolvidas na tentativade esclarecer os reais ligantes e mecanismos deação do chumbo, que permanecem obscuros.Estudos com modelos farmacocinéticos fisio-lógicos podem oferecer uma contribuição im-portante quanto a esses aspectos da cinética dochumbo, se não os elucidando completamente,direcionando futuras pesquisas a partir de mo-delos desenvolvidos em bases anatômicas e fi-siológicas, ajustáveis a escalas alométricas e dealto grau de correlação.

Assim, o conhecimento da cinética do chum-bo é de extrema importância para maior com-preensão da toxicidade do metal, uma vez queos riscos de efeitos adversos à saúde estão rela-cionados com o conteúdo corpóreo total dochumbo. Por isso, qualquer pesquisa que tenhapor finalidade avaliar a exposição a este ele-mento com mais especificidade e sensibilidadeestará contribuindo para o aprofundamento daquestão e para a proposição de intervençõesmais adequadas. A percepção da série de even-tos entre a exposição ao chumbo e as alteraçõesbiológicas, que levam aos efeitos adversos, éfundamental para o desenvolvimento de méto-dos relevantes de monitoramento biológico.Especificamente, os estudos de novos modelosbiológicos tais como a especiação e o polimor-fismo da enzima ALAD, que além de fornecerbase para melhor compreensão dos mecanis-mos de ação do chumbo no organismo, serãode grande utilidade na avaliação dos efeitos tó-xicos observados em populações expostas aometal em questão.

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Artigo apresentado em 20/12/2002Aprovado em 4/5/2003Versão final apresentada em 3/6/2003