le processus de...
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Dr Jacqueline DUFFOUR ONCOGENETIQUE
LE PROCESSUS de CANCERISATION
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Le cancer une maladie de l’ADN
p q
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Le Processus de Cancérisation
La Transformation Cellulaire Caractérisation d’une cellule cancéreuse Etapes de la cancérisation
Bases moléculaires de la cancérogénèse Anomalies intrinsèques
Génétiques Les diverses lésions génétiques Les différents gènes impliqués dans l’oncogénèse (oncogènes, gènes suppresseurs
de tumeur, de réparation de l’ADN..)
Epigénétiques Hyperméthylation des promoteurs de certains gènes Modifications des histones
Anomalies extrinsèques Facteurs de risque initiateurs
Chimiques, physiques, biologiques Facteurs de risque promoteurs
Chimiques, hormones, parasites
Caractères multi-étapes des cancers Étapes de la transduction du signal de prolifération Exemples: cancer colorectal
Les prédispositions génétiques aux cancers
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Le Processus de Cancérisation
Le Processus métastatique L’angiogénèse Le processus de migration cellulaire
Les bases moléculaires des thérapies anticancéreuses Les molécules cytotoxiques
En amont, au niveau et en aval de l’ADN
Les molécules cytostatiques: thérapies ciblées
Perspectives thérapeutiques La thérapie génique et l’immunothérapie
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La Transformation cellulaire Le cancer est lié à la prolifération anarchique et incontrôlée des cellules
résultant d’une perturbation de l’homéostasie tissulaire L’Homéostasie tissulaire est
Un Fragile équilibre entre:
La prolifération cellulaire La différenciation ou la spécialisation irréversible des cellules L’élimination
Par sénescence Par apoptose
La transformation néoplasique résulte d’une perturbation de ce
fragile équilibre
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I- La Transformation cellulaire
Cet équilibre est maintenu par ≠ signaux (facteurs de croissance, hormones, cellules voisines, matrice extracellulaire…) sous la responsabilité de gènes
La rupture de cet équilibre Prolifération cellulaire incontrôlée Insensibilité aux signaux extérieurs
Les causes de cette rupture: Anomalies des gènes contrôlant la vie et la prolifération
des cellules
Le cancer est en tout 1er lieu une maladie de l’ADN et l’environnement est associé à ce processus
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La Transformation Cellulaire 1-2 Caractéristiques d’une tissu cancéreux
Le passage d’un tissu normal à un tissu cancéreux passe par diverses étapes:
Tissu Normal
Dysplasie
Cancer in situ
C invasif
Métastase
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La Transformation Cellulaire
1-2 Caractéristiques d’une cellule cancéreuse
Le passage d’une cellule normale à une cellule cancéreuse passe par diverses étapes:
1- Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération
2- Insensibilité aux signaux anti-prolifératifs Transduction du signal et activation du cycle cellulaire
3- Résistance à l’apoptose
4- Prolifération illimitée: immortalité
Réactivation de la télomérase
5- Capacité à induire l’angiogénèse
6- Capacité d’invasion tissulaire et de diffusion
métastatique
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1 et 2 - Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération et anti-prolifération Transduction du signal cellulaire
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1 et 2 - Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération et anti-prolifération Transduction du signal cellulaire et activation cycle cellulaire
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1 et 2 - Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération et anti-prolifération Transduction du signal cellulaire et activation cycle cellulaire
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La cellule cancéreuse 3/ Apoptose
La nécrose est une mort cellulaire dite « accidentelle » l'apoptose est considérée comme
une mort cellulaire « ordonnée »,
la cellule devient enflée la membrane cellulaire éclate
mitochondries et noyau intacts
Perte de contact avec autres cellules
condensation à la fois du noyau et du cytoplasme
Modifications mitochondries
Condensation noyau Corps apoptotiques
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Mort des cellules
Apoptose
Arrêt du cycle cellulaire p53 - p21
fasR
bcl-2
Mitochondrie
caspases cytochrome c dégradation de l’ADN
bax bcl-x
Absence d’ancrage
1-2 La cellule cancéreuse
3/ Résistance à l’apoptose
Bcl2 dérégulé (+++) Apoptose population cancéreuse par insuffisance de destruction
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La cellule cancéreuse 4/ Immortalisation
Immortalisation = Maintien de la faculté de proliférer si milieu adéquat
Agents extérieurs Evénements mutationnels
aléatoires
Les télomères Extrémités des chromosomes constituées de séquences répétées dont l’intégrité est assurée par la télomérase
Activité de la télomérase
Perdue après la naissance (sauf cellules hémato)
Rôle: assurer la stabilité de l’extrémité des rom Perte physio raccourcissements des télomères jusqu’à longueur
critique Au delà = les cellules ne sont plus capables de se X Sénescence Réactivation de la télomérase Immortalisation cellules (mais de
cellules ± en bon état)
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Definition Formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de
vaisseaux existants (capillaires et veinules) = néovascularisation
Une tumeur solide ne peut pas se développer au-delà d’une certaine taille (1 à 2 mm3) en l’absence de néo-vascularisation» Judah Folkman
Angiogénèse normale développement embryonnaire, croissance, cicatrisation,
menstruations Angiogénèse pathologique hémangiome polyarthrite rhumatoïde rétinopathies vaso-prolifératives développement tumoral
La cellule cancéreuse 5/ L’Angiogénèse
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La cellule cancéreuse
6/- Capacité d’invasion tissulaire et de diffusion métastatique.
Interactions cellule-environnement Interactions cellule-environnement perturbées
Perte de l’inhibition de contact
Capacité de croissance des cellules transformées
Molécules en cause:
Protéines de la matrice extracellulaire = Intégrines: reconnaissent fibronectine, collagène, thrombospondine
(en rapport avec les récepteurs membranaires)
Protéines exprimées par les cellules voisines Cadhérines: protéines transmembranaires reconnaissent les cellules
voisines grâce à des molécules intracellulaires de liaison (β caténines reliées au cytosquelette)
Elles contribuent à une meilleure adhérence des cellules entre elles
Gènes codant pour ces molécules d’adhérence = gènes suppresseurs de tumeurs
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1-2 Etapes de la cancérisation
Le cancer est du à une prolifération clonale (à partir d’une seule cellule)
Le développement d’une tumeur survient par étapes successives une seule altération de l’ADN ne suffit pas. C’est l’accumulation de
plusieurs évènements génétiques ou épigénétiques, rares et indépendants qui permettent le développement du cancer
Le génome des cellules cancéreuses s’éloigne de plus en plus de celui des cellules normales
Avantage sélectif des cellules tumorales/cellules normales Développement de /s populations cellulaires ayant acquis des modifications génétiques
supplémentaires conférant à ce clone un pouvoir sélectif (meilleur pouvoir de prolifération de survie ou invasif)
Cet avantage sera transmis aux cellules filles
Instabilité génétique et cancer Une cellule normale possède divers systèmes de contrôle de l’intégrité de de son
génome La cellule cancéreuse est caractérisée par une instabilité génétique ( nombreuses
anomalies chromosomiques) liée à une déficience des systèmes de surveillance et de réparation du génome permettant à la cellule d’accumuler les altérations de l’ADN
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1-2 Etapes de la cancérisation
Conséquences
Plus un cancer est dépisté tôt, plus les chances de guérison
Au fur et à mesure du développement naturel d’un cancer, la chimiothérapie perd progressivement ses chances d’efficacité:
+ une tumeur se développe
- la fraction de cellules engagées dans le cycle cellulaire est grande
+ la diversité phénotypique avec apparition de clones ± différenciés ± chimio-résistants
Une chimiothérapie a donc d’autant plus de chances d’être efficace qu’elle est appliquée précocement
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II-Bases moléculaires de la cancérogénèse
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Le Processus de Cancérisation
La Transformation Cellulaire Caractérisation d’une cellule cancéreuse Etapes de la cancérisation
Bases moléculaires de la cancérogénèse Anomalies intrinsèques
Génétiques Les diverses lésions génétiques Les différents gènes impliqués dans l’oncogénèse (oncogènes, gènes suppresseurs
de tumeur, de réparation de l’ADN..)
Epigénétiques Hyperméthylation des promoteurs de certains gènes Modifications des histones
Anomalies extrinsèques Facteurs de risque initiateurs
Chimiques, physiques, biologiques Facteurs de risque promoteurs
Chimiques, hormones, parasites
Caractères multi-étapes des cancers Étapes de la transduction du signal de prolifération Exemples: cancer colorectal
Les prédispositions génétiques aux cancers
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II-Bases moléculaires de la cancérogénèse
Le cancer résulte d’une anomalie intrinsèque de la cellule
résultant d’altérations de son génome (ADN) Ces anomalies de l’ADN peuvent être d’origine génétique
ou épigénétique
Ces anomalies génétiques peuvent être dues à l’intervention de facteurs exogènes ou endogènes (d’exposition)
Une lésion au niveau de l’ADN va entraîner une mutation ayant une certaine spécificité pour l'agent
Ex 1: agents alkylants atteinte fréquente de l'O6 de la
guanine aboutissant à une mutation G->T
Ex 2: hydrocarbures polycycliques une mutation base purique vers T
Ex 3: radicaux oxydants (ou encore rayons UV) une double mutation CC-> TT
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II-Bases moléculaires de la cancérogénèse
La présence des ces anomalies génétiques à l’origine du
cancer surviennent dans les cellules somatiques (90%) Si ces anomalies génétiques surviennent dans les
cellules germinales (10% des cas) Cancer héréditaire
Près de 300 gènes mutés sont mis en cause dans le
processus de cancérisation
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II- Bases moléculaires de la cancérogénèse II-1 Anomalies intrinsèques
II-1-1 Les altérations génétiques survenant au cours de la transformation maligne:
II-1-1-1 Diverses lésions génétiques
Mutations Délétions chromosomiques Translocations Amplifications et réarrangements géniques
Modifications de l’expression ou de la fonction
biochimique des gènes touchés
• II-1-1-2 Les différents gènes en cause
• II-1-2 Les altérations épigénétiques
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II-Bases moléculaires de la cancérogénèse II-1-1-1 Diverses lésions génétiques
Altérations au cours de la réplication (accidentelles ) Altérations en dehors de la réplication (physique, chimique, biologique…)
Mutations Par substitution, c’est à dire remplacement d’un
nucléotide par un autre Par délétion, c’est à dire suppression d’un ou de
plusieurs nucléotides Par insertion, c’est à dire addition d’un ou de
plusieurs nucléotides
Les délétions et insertions de 1 ou 2 nucléotides, décalant le cadre de lecture (codons) de 3 nucléotides, aboutissant à la suppression d’un acide
aminé dans la protéine exprimée de grande longueur, pouvant supprimer l’expression d’un ou
de plusieurs exons, voire d’un gène entier.
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Bases moléculaires de la cancérogénèse
Conséquences
Mutations sans changement du cadre de lecture Silencieuses (codons codant pour le même AA ou de même
famille) Faux-sens (AA différent) Non-sens (codon stop)
Mutations au niveau des introns Souvent sans conséquences mais parfois empêchent l’excision-épissage et la fixation de facteurs de régulation
Mutations pouvant modifier l’expression d’un gène séquence régulatrice de la transcription Initiation de la transcription
Mutations avec décalage du cadre de lecture Graves car protéine complètement différente (non
fonctionnelle)
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Bases moléculaires de la cancérogénèse
Ces altérations génétiques Activent les gènes qui stimulent la croissance
cellulaire et la prolifération (Oncogènes) = tous les points de contrôle de la division cellulaire
Inactivent les gènes qui l’inhibent (Gènes
suppresseurs de tumeurs GST)
Inactivent des gènes qui réparent l’ADN et maintiennent l’intégrité du génome
Plusieurs altérations génétiques (sur différents gènes) sont
nécessaires pour transformer une cellule normale en cellule cancéreuse
Etapes multiples de la cancérogénèse
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II-Bases moléculaires de la cancérogénèse II-1 Anomalies génétiques intrinsèques
II-1-1-2-Les différents gènes
Oncogènes et proto-oncogènes
Gènes suppresseurs de tumeurs
Gènes gardiens de l’intégrité du génome (de réparation de l’ADN)
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ONCOGENES et Gènes SUPPRESSEURS de Tumeur
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Gènes et cancer
ONCOGENES
mutations dominantes
gain de fonction
GENES SUPPRESSEURS
mutations récessives perte de fonction
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ORIGINE DES ONCOGENES
le plus souvent dérivent de gènes cellulaires
normaux ou proto-oncogènes ("c-onc")
rarement origine virale= formes altérées de gènes d’origine cellulaire (proto-oncogènes), capturés et modifiés par les rétro-virus
("v-onc")
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Oncogènes viraux
Virus oncogènes: Virus à ARN:
HTLV (lymphomes à cellules T et leucémies) HIV (sarcome de Kaposi)
Virus à ADN HPV Papilloma V (cancer du col utérin) EBV Herpes V ( mononucléose, Mal de Hodgkin, paludisme
Lymphome de Burkitt) HBV Hépatite V (hépatocarcinome)
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Proto-oncogènes et oncogènes Rôle: Transduction du signal cellulaire
Facteurs de croissance: EGF, FGF, PDGF….
Récepteurs de FC EGFR, PDGFR,
FGFR…. Les transducteurs
du signal de prolifération
Protéines G RAS, RAF, SRC,
RET…. Les Facteurs de
transcription: Myc, Jun, Fos…..
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Transduction du signal
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Oncogènes
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MUTATIONS PONCTUELLES Oncogène Mutation Tumeur Oncoprotéine
H-ras vessie GTPase
K-ras pancreas, colon, poumon
GTPase
N-ras
domaine d’activité ATPase - domaine de liaison aux nucléotides LMC GTPase
ret domaine EC Men 2A récepteur tyrosine kinase
ret activité kinase Men 2B récepteur tyrosine kinase
met activité kinase cancer papillaire du rein (héréditaire)
récepteur tyrosine kinase
kit activité kinase sarcome gastrique,
récepteur tyrosine kinase
cdk-4 interaction avec p16
mélanome contrôle du cycle cellulaire
MEN Multiple Endocrine Neoplasie + FMTC (cancer médullaire de la thyroide)
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Oncogènes
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Récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase
HER-2neu (c-erB2): sein, estomac, ovaires EGFR (c-erB1): glioblastome, cancer colorectal
famille myc
carcinome bronchique à petites cellules: N-myc, L-myc neuroblastome (+/- glioblastome): N-myc
Facteur pronostic
AMPLIFICATION GENIQUE
Grand nombre de copies d ’un proto-oncogène normal hyper-expression de la protéine
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Oncogènes
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Oncogènes
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TRANSLOCATIONS oncogène tumeur fonction
c-myc lymphome de Burkitt
facteur de transcription
bcr-abl LMC TK
trk cancer papillaire thyroïde
récepteur TK
ret ‘’ ‘’
PDGFR LMC ‘’
bcl-1 cycline D1
lymphome B cycle cellulaire
PRAD-1 cycline D1
adénome p.thyroïde
‘’
bcl-2 lymphome folliculaire
‘’
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Gènes et cycle cellulaire
Couples cyclines-cdk (cycline dependent-kinase) ou déclenchent la
prolifération Par cascades de phosphorylation Inhibiteurs des couples cycline-cdk ou régulent la prolifération G0G1sous l’effet de Facteurs de croissance par levée de l’inhibition exercée par la protéine Rb (non phosphorylée)
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Gènes suppresseurs de tumeurs
APC, CDH1, CDH13, CDKN2A, DAPK1, ESR1, FHIT, GSTP1, HOXA1, IGF2, MGMT, NEUROG1, PDLIM4, PTEN, RARB, RASSF1, RB, RUNX3, SOCS1, TIMP3, TP73, VHL, WIF1.
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Gènes suppresseurs de tumeurs
Vérrouillage du cycle cellulaire Gène RB (13q) Prot RB (Nal= H°P liée à E2F) _ Phase G1 Phase S Protéine RB H°phosphorylée Facteur de transcription E2F Protéine RB phosphorylée libération de E2F Activation cycle cellulaire Rétinoblastome: tumeur embryonnaire de la rétine
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Gènes suppresseurs de tumeurs gène RB
CDKN2A P16 CDK4 P14 contrôle cellulaire via p 53
CDK4 Si muté cycle c/
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Gènes suppresseurs de tumeurs
Gène APC Localisé en 5q21 (15 exons, 8532 pb)
Protéine APC, /s-membranaire Maintien de la ségrégation chromosomique normale
au cours de la mitose Rôle dans la stabilité des jonctions inter-cellulaires Contrôle indirect du cycle cellulaire (induit la
dégradation de la caténine)
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c-myc
Cycline D1 p21
Base moléculaire de la polypose adénomateuse familiale associée au gène APC
Activation constitutive de La voie de signalisation
Wnt/-caténine/APC
Inactivation somatique de l’allèle fonctionnel restant
Carcinogenèse colorectale
Perte de la fonction APC
Mutation germinale délétère d’un allèle du gène APC
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Gène APC/E-Cadhérine et β Caténine
La formation du complexe β -caténine-APC-G3 β S entraîne une diminution du pool intracellulaire de β -caténine libre empêchant sa liaison au facteur de transcription Tcf
liaison β -caténine à la E-cadhérine favoriserait la migration des cellules épithéliales coliques vers le sommet des villosités. G3 β s : glycogène 3 β synthase ; β cat : β -caténine ; APC : Adenomatous Polyposis coli.
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Gènes suppresseurs de tumeur
et Cycle cellulaire
Cancer Hyperactivité des régulateurs + (cyclines et
cdk) Amplification du gène de la cycline D1 ou A
Altération des gènes codant pour cdki (p16 ou 21) Ex: mutation dans gène codant pour p16 ou MTS1 (CDKN2A) Ex: mutation dans le gène codant pour p 21 transactivée par
la protéine p53 permettant le blocage du cycle en G1
Altération de la protéine Rb qui en libérant le facteur E2F accélère le passage de G1 en S
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Interactions virus-gènes
Papillomavirus (HPV) Cancer du col de l’utérus Protéine virale E7 inhibe la fixation de la protéine Rb aux
facteurs de transcription Protéine E6 inhibe p53 et l’apoptose
Protéines E1A et E1B de l’adénovirus inactivent p53
et/ou RB Le gène de la cycline A est muté (mutation
insertionnelle par le virus de l’hépatite B) dans les cancers primitifs du foie (allongement de la ½ vie de la cycline A accumulation de cette cycline A)
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E6 immortalisation coopération
E7
Activation télomérase
Activation src kinases
proliferation
progression
coopération immortalisation
Stimulation Phase S
Inactivation p21 et p27
proliferation
progression
Inhibition de p53
et d’apoptose
Induction d’instabilité
chromosomique
Libération E2F
Amplification centrioles
Effet synergique sur l’immortalisaton cellulaire
Inactivation INK4A
INK4A bloque Fonction de E6
E6 bloque l’apoptose Induite par l’expression de E7
E7 prévient l’inhibition de E6 par INK4A ou CDKN2A
Interaction virus gènes
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Gènes contrôlant l’intégrité du génome (+/- réparation ADN)
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Gènes contrôlant l’intégrité du génome
Ils limitent le taux de mutation de l’ADN
Ce sont des gènes de réparation de l’ADN au cours de la
division cellulaire (notamment les erreurs de replication) Cancer du sein et de l’ovaire: BRCA1 et 2 Cancers colorectaux: MMR MLH1, MSH2 et MSH6 Ataxie télangiectasie et prédisposition aux leucémies ou
lymphomes: gène ATM: détection des cassures de l’ADN
La Protéine p53 participe indirectement à cette fonction: elle permet de réparer l’ADN et en cas d’échec provoque l’apoptose
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Gènes contrôlant l’intégrité du génome
Rôle de P 53 Bloque le cycle cellulaire en phase G1/S en cas de lésions de l’ADN
(en induisant la transcription du gène CIP/WAF1 inhibiteur du cycle cellulaire) pour permettre les réparations de l’ADN
Induit l’apoptose (transcription du gène pro-apoptotique BAX: Bcl2-associated X protein) si altérations trop importantes pour être réparées
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Gènes suppresseurs de tumeurs
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Gènes de réparation
DSB MMR
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Gènes de réparation DSB: cassure double brin
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SYSTÈME MMR (MisMatch Repair) = Système de réparation des mésappariements
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SYSTÈME MMR (MisMatch Repair)
Réparation déficiente accumulation de nombreuses séquences de microsatellites
Microsatellites:
séquences faites de répétitions (x20) en tandem de nucléotides ubiquitaires dans le génome (AAA) ou (CACA..)
Ces séquences répétitives sont particulièrement fragiles et lors de la réplication de l’ADN, elles peuvent être raccourcies ou rallongées
En l’absence de réparation post-réplicative efficace dans la tumeur, les erreurs persistent et se transmettent lors de la réplication suivante émergence et persistance d’allèles de taille différente au niveau des cellules tumorales
= instabilité des microsatellites
Si ces erreurs de réplication surviennent dans des régions non codantes pas de conséquences graves Détection de l’instabilité des MS (MSI) dans les tumeurs au niveau de
marqueurs (Bat 25 Bat 26 = zones introniques de l’ADN avec 25 ou 26 A ou NR 21, NR 22, NR 24, MONO 27)
Si ces erreurs surviennent dans des gènes intervenant dans le contrôle de la
prolifération cellulaire et/ ou l’apoptose (TGFβ, MSH3 et 6, Bax) altération de leur fonction
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Instabilité des microsatellites
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Le Processus de Cancérisation
La Transformation Cellulaire Caractérisation d’une cellule cancéreuse Etapes de la cancérisation
Bases moléculaires de la cancérogénèse Anomalies intrinsèques
Génétiques Les diverses lésions génétiques Les différents gènes impliqués dans l’oncogénèse (oncogènes, gènes suppresseurs
de tumeur, de réparation de l’ADN..)
Epigénétiques Hyperméthylation des promoteurs de certains gènes Modifications des histones
Anomalies extrinsèques Facteurs de risque initiateurs
Chimiques, physiques, biologiques Facteurs de risque promoteurs
Chimiques, hormones, parasites
Caractères multi-étapes des cancers Étapes de la transduction du signal de prolifération Exemples: cancer colorectal
Les prédispositions génétiques aux cancers
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Phénomènes épigénétiques
Définitions
Modifications de l’expression des gènes, non liées à des modifications de la séquence de l’ADN
Des cellules de deux tissus différents ont le même génome mais elles diffèrent par leur épigénome =
Ensemble des modifications épigénétiques : méthylation de l’ADN et/ou modifications des histones modulation de l’expression des gènes (avec parfois extinction de leur expression)
Cible = nucléosome (ADN + histone)
Méthylations aberrantes de l’ADN au niveau des ilots CpG Modifications post-traductionnelles des extrémités des histones
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Phénomènes épigénétiques
En situation normale:
1/ Méthylation des ilots CpG Normalement la plupart des CpG en dehors des ilots sont méthylés/
CpG ilots non méthylés Ilots CpG +++ non méthylés au niveau des promoteurs des gènes
2/ L’acétylation des histones chromatine relâchée, accessible aux complexes de transcription (FT, HAT (protéines acétylant les histones, CA co-A transcriptionnels)
En situation tumorale:
1/ Méthylation inversée:
H°méthylation le long du génome Her méthylation au niveau des promoteurs
CpG méthylés = reconnus par des protéines MBD qui vont empêcher la transcription (donc l’expression de certains gènes)
Dans le cas de gènes suppresseurs de tumeur ou de gènes de réparation ADN prolifération++ et cancer
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Phénomènes épigénétiques
Promoteur
Chromatine relâchée
Transcription
FT=F de transcription
HAT=Protéines acétylant
les Histones
HDAC= désacétylation Des histones
DNMT= Méthylation de l’ADN
Inaccessibilité aux complexes de transcription
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Phénomènes épigénétiques 2/ Modifications des Histones
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Phénomènes épigénétiques: Gènes concernés par l’inactivation au niveau des promoteurs
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Phénomènes épigénétiques
L’âge est à l’origine d’hyperméthylation des promoteurs (cancer colo-rectal)
Les facteurs environnementaux pourraient induire des modifications épigénétiques +++ dont certaines pourraient se transmettre aux générations suivantes (une partie de la descendance des hollandaises victimes de la famine de 1944, de taille beaucoup + petite)
Alcool? Stress? Etat psychologique ?
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Le Processus de Cancérisation
La Transformation Cellulaire Caractérisation d’une cellule cancéreuse Etapes de la cancérisation
Bases moléculaires de la cancérogénèse Anomalies intrinsèques
Génétiques Les diverses lésions génétiques Les différents gènes impliqués dans l’oncogénèse (oncogènes, gènes suppresseurs
de tumeur, de réparation de l’ADN..)
Epigénétiques Hyperméthylation des promoteurs de certains gènes Modifications des histones
Anomalies extrinsèques Facteurs de risque initiateurs
Chimiques, physiques, biologiques Facteurs de risque promoteurs
Chimiques, hormones, parasites
Caractères multi-étapes des cancers Étapes de la transduction du signal de prolifération Exemples: cancer colorectal
Les prédispositions génétiques aux cancers
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EPIDEMIOLOGIE CANCERS
CANCER
AGE
ENVIRONNEMENT
Professionnel (2%) M°Biologiques
(15%) Bactéries: Hélicobacter P,
Virus: HBV, HPV, EBV Parasites: Schistosomes
Comportement
Tabac (24%) Alcool (7%) Alimentation
(20%?) UV
Facteurs endogènes
*Génétiques (5-10%) *Hormonaux (12%)
Pollution Atmosph (0.5%)
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Bases de la cancérogénèse: II-2-anomalies extrinsèques
II-2-1-Agents initiateurs: lésion définitive de l’ADN
Carcinogènes chimiques HAP (tabac, pétrole..) amines aromatiques (colorants, caoutchouc) agents alkylants Aflatoxine B1 Nitrosamines Chlorure de vinyl
Virus HTLV, HIV, Ebstein Barr (EBV) (lymphome de Burkitt) HPV, HBV
Radiations ionisantes: Rx et UV
Créations d’adduits Mutations la plupart des produits chimiques ont besoin pour cela d’une
activation métabolique Dans ce cas, des intermédiaires électrophiles tels que les époxydes
ou les ions carbonium sont les responsables ultimes des lésions induites sur divers sites nucléophiles de l’ADN
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Bases de la cancérogénèse: II-2-anomalies extrinsèques
II-2-1-Agents initiateurs: lésion définitive de l’ADN Carcinogènes chimiques
Benzopyrène
N-Nitrosodiméthylamine
Sites primaires des lésions sur l’ADN induites Chimiquement Mono-adduits Ponts intra ou inter-brins
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II-2-1-Agents initiateurs: lésion définitive de l’ADN
Produit Lésion génotoxique
Aflatoxines (B1) (Aspergillus Flavus)
Amines aromatiques (2-Acétylaminofluorène)
Chlorure de vinyle
Chimiothérapies (mitomycine, Cisplatine,
Cyclophosphamide)
Nickel
Adduits de grande taille
Adduits de grande taille
Mono-adduits
Mono-adduits, pontages intra et inter-brins
Mono-adduits et cassures simple brin
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Bases de la cancérogénèse: II-2-anomalies extrinsèques
II-2-2-Agents promoteurs:
Favorisent l’expression d’une lésion génétique préalablement induite par un agent initiateur
TPA (esters de phorbol activité protéines kinases C) (12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate) Accélération de la prolifération. Donc la cellule dispose
d’un temps plus court pour la réparation de l’ADN réparation incomplète
Phénols? Hormones: oestrogènes
Activation de la transcription par recrutement de co-activateurs
Parasites: paludisme + EBV Lymphome de Burkitt?
Autres contaminants chimiques (dioxines?)
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Exemple d’agents promoteurs: Hormones et
RECEPTEURS NUCLEAIRES
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Bases de la cancérogénèse: anomalies extrinsèques Agents Promoteurs:
Xénobiotiques et récepteurs AhR (récepteur cytosolique au groupement aryl des hydrocarbures)
Dioxine AhR interférences avec Protéines régulatrices: Src, NFkB, Rb
AhR ARNT (Ah Receptor Nuclear Translocator) Dimérisation et Fixation sur XenobER transcription d
divers gènes Enzymes impliqués dans métabolisme des xénobiotiques dont
les dioxines (cytochrome p 450) Métabolisation des HAP Produits encore + cancérigènes
(stress oxydant) Métabolisation des oestrogènes effet anti-oestrogénique
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Potentiel de cancérogénicité
Classe Description du potentiel cancérigène
IARC EPA
1 A Cancérigène humain
Preuve faite pour l’humain
2A B Cancérigène humain probable
Evidence limitée de cancérogénicité chez h mais suffisante chez animaux labo
2B C Cancérigène humain possible
Evidence limitée de cancérogénicité chez h et absence d’évidence suffisante chez animaux labo
3 D Non classé comme cancérigène
Aucune évidence pour que le produit soit cancérigène mais pas de données de non cancérogénicité
4 E Non Cancérigène
Aucune évidence de cancérogénicité chez h et chez animaux labo
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Potentiel de cancérogénicité
Etudes de cancérogénicité chez l’homme Indications de cancérogénicité suffisantes
Relation de cause à effet établie entre l’exposition et la survenue de cancers dans le cadre d’études méthodologiquement valides (absence de biais)
Indications de cancérogénicité limitées Une association positive mise en évidence mais la validité de l’étude est mise en doute (biais ne peuvent être exclus avec certitude)
Indications de cancérogénicité insuffisantes Validité des études remise en question Pas de données disponibles
Indications d’une absence de cancérogénicité Pas d’association positive entre exposition et
cancers mise en évidence sur un grand nombre d’études
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Potentiel de cancérogénicité: CMR
C M R
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Le Processus de Cancérisation
La Transformation Cellulaire Caractérisation d’une cellule cancéreuse Etapes de la cancérisation
Bases moléculaires de la cancérogénèse Anomalies intrinsèques
Génétiques Les diverses lésions génétiques Les différents gènes impliqués dans l’oncogénèse (oncogènes, gènes suppresseurs
de tumeur, de réparation de l’ADN..)
Epigénétiques Hyperméthylation des promoteurs de certains gènes Modifications des histones
Anomalies extrinsèques Facteurs de risque initiateurs
Chimiques, physiques, biologiques Facteurs de risque promoteurs
Chimiques, hormones, parasites
Caractères multi-étapes des cancers Étapes de la transduction du signal de prolifération Exemples: cancer colorectal et cancer broncho-pulmonaire
Les prédispositions génétiques aux cancers
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II-3- Caractères multi-étapes des cancers
II-3-1 Étapes de la transduction du signal de prolifération
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Schéma de synthèse. Cancérogénèse colorectale