le leucemie acute. le leucemie acute rappresentano un gruppo eterogeneo di neoplasie che traggono...

Le leucemie acute

Le leucemie acute rappresentano un gruppo eterogeneo di neoplasie che traggono origine dalla trasformazione neoplastica di cellule ematopoietiche

La trasformazione neoplastica può interessare la cellula staminale pluripotente o le cellule immature già commissionate, in senso linfoide (leucemia linfatica acuta - LAL - ) in senso mieloide (leucemia mieloide acuta - LAM -), in senso linfoide e mieloide ( leucemie polifenotipiche ).

INCIDENZA

• Rappresentano il 3% circa di tutti i tumori

• Sono le neoplasie più frequenti dell’età pediatrica (25% dei tumori infantili)

• Rappresentano il 2% dei tumori dell’età adulta

• Lieve prevalenza del sesso maschile rispetto a quello femminile

• Nei paesi orientali sono relativamente più frequenti le varietà mieloidi

Frequenza delle varietà di leucemia acuta nell’età infantile e nell’età adulta

Varietà Età pediatrica

< 15 anni

Età adulta

> 15 anni

Linfoblastica 65-80 20-30

Mieloblastica 6-25 20

Promielocitica 1 10

Mielomonocitica 2-4 20

Monocitica 1 6-10

Eritroblastica < 1 3

Megacarioblastica 3-5 1-5

Incidenza delle leucemie acute per gruppi di età

Gruppi di età

(anni)

LAM

% del totale

LAL

% del totale

< 20 2-5 30-40

21-40 10-15 15-20

41-50 12-20 10-15

51-60 15-30 5-10

61-70 25-35 1-5

> 70 10-15 5-10

EZIOLOGIA

FATTORI AMBIENTALI

o Radiazioni ionizzanti il rischio di sviluppare una LAM secondaria è in rapporto alla dose di

radiazioni, alla durata di esposizione ed al volume corporeo irradiato. Il periodo di latenza può variare da un minimo di 2 ad un massimo di 20 anni. Le LAL secondarie ad irradiazione sono rare

o Tossici chimici Es. benzene, toluene, cloramfenicolo

o Farmaci antineoplastici Es. agenti alchilanti, la procarbazina ed i derivati delle nitrosouree

o Agenti virali Es. HTLV – 1, HTLV - 2

FATTORI GENETICI

Sindrome di Down Sindrome di Wiskott-Aldrich Sindrome di Fanconi Atassia-teleangectasia Sindrome da immunodeficienza combinata Discheratosi congenita Progeria Leucemia acuta in gemello omozigote

CLASSIFICAZIONE MORFOLLOOGICA ED IMMUNOFENOTIPO

La classificazione delle leucemie acute può essere effettuata mediante criteri :

• Morfologici

• Citochimici

• Immunologici

• Citogenetici

• Biologia molecolare

EVOLUZIONE NELLA DIAGNOSI DI EVOLUZIONE NELLA DIAGNOSI DI LABORATORIO DELLE LEUCEMIE LABORATORIO DELLE LEUCEMIE

ACUTEACUTE

EVOLUZIONE NELLA DIAGNOSI DI EVOLUZIONE NELLA DIAGNOSI DI LABORATORIO DELLE LEUCEMIE LABORATORIO DELLE LEUCEMIE

ACUTEACUTE

ANNI ’70ANNI ’70ESAME MORFOLOGICO DEI BLASTIESAME MORFOLOGICO DEI BLASTI

STRISCIO DI SP O S.MIDOLLARE COLORATO CON MAY

GRUNWALD-GIEMSA

IDENTIFICAZIONE LINEA:IDENTIFICAZIONE LINEA:

• LINFOIDELINFOIDE• MIELOIDEMIELOIDE• MONOCITOIDEMONOCITOIDE• ERITROIDEERITROIDE

ANNI ’70ANNI ’70ESAME MORFOLOGICO DEI BLASTIESAME MORFOLOGICO DEI BLASTI

STRISCIO DI SP O S.MIDOLLARE COLORATO CON MAY

GRUNWALD-GIEMSA

IDENTIFICAZIONE LINEA:IDENTIFICAZIONE LINEA:

• LINFOIDELINFOIDE• MIELOIDEMIELOIDE• MONOCITOIDEMONOCITOIDE• ERITROIDEERITROIDE

CITOCHIMICACITOCHIMICACITOCHIMICACITOCHIMICA

REAZIONI CITOCHIMICHE:

proprietà chimiche delle sostanze

da evidenziare

REAZIONI CITOCHIMICHE:

proprietà chimiche delle sostanze

da evidenziare

PEROSSIDASI: evidenzia la presenza della perossidasi nel citoplasma che è contenutanei granuli azzurofili dei neutrofili e dei precursori colorazione nera/marrone

PAS: evidenzia la presenza di carboidrati nel citoplasma; i gruppi alcolici vengono ossidati ad aldeidi evidenziabili con il reattivo di Schiff colorazione rosso porpora

ANAE: mette in evidenza l’attività esterasica, molto espressa nei monociti

ASD-CLOROACETATO ESTERASI

PEROSSIDASI: evidenzia la presenza della perossidasi nel citoplasma che è contenutanei granuli azzurofili dei neutrofili e dei precursori colorazione nera/marrone

PAS: evidenzia la presenza di carboidrati nel citoplasma; i gruppi alcolici vengono ossidati ad aldeidi evidenziabili con il reattivo di Schiff colorazione rosso porpora

ANAE: mette in evidenza l’attività esterasica, molto espressa nei monociti

ASD-CLOROACETATO ESTERASI

REAZIONI CITOENZIMATICHE:

evidenziano l’attività di un sistema

enzimatico

REAZIONI CITOENZIMATICHE:

evidenziano l’attività di un sistema

enzimatico

ANNI ’80ANNI ’80 ANTICORPI MONOCLONALI ANTICORPI MONOCLONALI

( ( Ag membrana cellulare, citoplasma, nucleo) Ag membrana cellulare, citoplasma, nucleo)

ANNI ’80ANNI ’80 ANTICORPI MONOCLONALI ANTICORPI MONOCLONALI

( ( Ag membrana cellulare, citoplasma, nucleo) Ag membrana cellulare, citoplasma, nucleo)

ANALISI VELOCE, PRECISA, SENSIBILE ANALISI VELOCE, PRECISA, SENSIBILE

IDENTIFICAZIONE LINEA CELLULAREIDENTIFICAZIONE LINEA CELLULARE

VALUTAZIONE ETEROGENEITA’/STADIO MATURATIVOVALUTAZIONE ETEROGENEITA’/STADIO MATURATIVO

INDIVIDUAZIONE CARATT.FENOTIPICHE CORRELABILI INDIVIDUAZIONE CARATT.FENOTIPICHE CORRELABILI

CON GENOTIPO O UTILI PER LA MALATTIA MINIMA CON GENOTIPO O UTILI PER LA MALATTIA MINIMA

RESIDUARESIDUA

MICROSCOPIA A FLUORESCENZAMICROSCOPIA A FLUORESCENZAMICROSCOPIA A FLUORESCENZAMICROSCOPIA A FLUORESCENZA

CITOFLUORIMETRIACITOFLUORIMETRIACITOFLUORIMETRIACITOFLUORIMETRIA

DIAGNOSI DIFFERENZIALE FRA LEUCEMIE ACUTE LINFOIDI E MIELOIDI

MetodoMetodo LALLAL LAMLAM

MorfologiaMorfologia• Granuli citoplasmaticiGranuli citoplasmatici assentiassenti PresentiPresenti

CitochimicaCitochimica• MieloperossidasiMieloperossidasi• Sudan BSudan B

NegativaNegativa

NegativoNegativo

PositivaPositiva

PositivoPositivo

DIAGNOSI DIFFERENZIALE FRA LEUCEMIE ACUTE LINFOIDI E MIELOIDI

MetodoMetodo LALLAL LAMLAM

Immunologia e Immunologia e citofluorimetriacitofluorimetria• TdTTdT• Antigeni pan BAntigeni pan B• antigeni pan Tantigeni pan T•Antigeni mieloidiAntigeni mieloidi

Presente (B e T)Presente (B e T)

Presente (B)Presente (B)

Presenti (T)Presenti (T)

AssentiAssenti

AssenteAssente

AssentiAssenti

AssentiAssenti

PresentiPresenti

Biologia molecolareBiologia molecolare• Riarrangiamento dei Riarrangiamento dei geni per le Iggeni per le Ig• Riarrangiamento dei Riarrangiamento dei geni per il TCRgeni per il TCR

Presente (B)Presente (B)

Presente (T)Presente (T)

AssenteAssente

Assente Assente

CLASSIFICAZIONE FAB DELLE LEUCEMIE ACUTE LINFOIDI

VarietàVarietà

FABFAB

MorfologiaMorfologia

(May-Grunwald)(May-Grunwald)

Frequenza Frequenza nell’adultonell’adulto

%%

Distribuzione per Distribuzione per etàetà

L1L1 Blasti di piccole Blasti di piccole dimensionidimensioni

Scarso citoplasmaScarso citoplasma

10-2510-25 Più frequente nel Più frequente nel bambinobambino

L2L2 Blasti grandi ed Blasti grandi ed eterogeneieterogenei

Uno o più nucleoliUno o più nucleoli

70-8070-80 Più frequente Più frequente nell’adultonell’adulto

L3L3 Blasti vacuolati Blasti vacuolati iperbasofiliiperbasofili

Nucleoli e vacuoli Nucleoli e vacuoli nuclearinucleari

1-51-5 Più frequente nel Più frequente nel bambinobambino

CLASSIFICAZIONE FAB DELLE LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI, IMMUNOFENOTIPO E FREQUENZA

VarietàVarietà Morfologia del Morfologia del midollo osseomidollo osseo

ReazioniReazioni

citochimichecitochimiche

Antigeni cellulariAntigeni cellulari Frequenza %Frequenza %

M1 M1

Mieloblastica Mieloblastica senza senza maturazionematurazione

Mieloblasti > 90 Mieloblasti > 90 %%

Mieloperossidasi Mieloperossidasi positivapositiva

Sudan B positivo Sudan B positivo (> 3% dei (> 3% dei mieloblasti)mieloblasti)

CD13, CD31, CD13, CD31, CD33, CD34, CD33, CD34, HLA-DRHLA-DR

15-2015-20

M2 M2

Mieloblastica con Mieloblastica con maturazionematurazione

Mieloblasti < 90 Mieloblasti < 90 %%


Sudan B positivoSudan B positivo

Esterasi pos NaF Esterasi pos NaF resistentiresistenti

CD13, CD15, CD13, CD15, CD31, CD33, CD31, CD33, HLA-DRHLA-DR

25-3525-35

M3 M3 promielocitica promielocitica tipicatipica

Blasti Blasti ipergranulati con ipergranulati con corpi di Auercorpi di Auer



CD13, CD31, CD13, CD31, CD33CD33

3-83-8

M3v M3v promielocitica promielocitica microgranularemicrogranulare

Blasti con fini Blasti con fini granuli, bi- o granuli, bi- o plurilobatiplurilobati



CD13, CD31, CD13, CD31, CD33CD33

11


VarietàVarietà Morfologia Morfologia del midollo del midollo

osseoosseo

ReazioniReazioni


Antigeni cellulariAntigeni cellulari Frequenza Frequenza %%

M4 M4 MielomonoblasticaMielomonoblastica

Mieloblasti < Mieloblasti < 80%80%

Monoblasti > Monoblasti > 20%20%



Esterasi pos NaF Esterasi pos NaF resistentiresistenti

CD11c, CD13, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD31, CD14, CD15, CD31, CD33, HLA-DRCD33, HLA-DR

20-2520-25

M5a M5a

Monoblastica Monoblastica senza maturazionesenza maturazione

Monoblasti Monoblasti >80%>80%

Esterasi pos NaF Esterasi pos NaF inibiteinibite

CD11b, CD11c, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD13, CD14, CD15, CD31, CD33, CD68, CD31, CD33, CD68, HLA-DRHLA-DR

5-105-10

M5b Monoblastica M5b Monoblastica con maturazionecon maturazione

MonoblastiMonoblasti

PromonoblastPromonoblastii

MonocitiMonociti

Esterasi pos NaF Esterasi pos NaF inibiteinibite

Idem Idem 2-62-6


VarietàVarietà Morfologia del Morfologia del midollo osseomidollo osseo

ReazioniReazioni


Antigeni cellulariAntigeni cellulari Frequenza %Frequenza %

M6 M6 Eritroblastica Eritroblastica

Eritroblasti > Eritroblasti > 50%50%

Mieloblasti > Mieloblasti > 30%30%

PAS positività PAS positività (eritroblasti ) (eritroblasti )

MieloperossidaMieloperossidasi e Sudan B si e Sudan B positivi positivi (mieloblasti)(mieloblasti)

Glicoforina-AGlicoforina-A 3-53-5

M7 M7

MegacarioMegacario

blasticablastica

Blasti di tipo Blasti di tipo “linfoide” > “linfoide” > 30%30%

MielofibrosiMielofibrosi

Perossidasi Perossidasi piastrinica piastrinica positiva positiva (microscopia (microscopia elettronica)elettronica)

CD41, CD42, CD41, CD42, CD61CD61

1-31-3

CLASSIFICAZIONE FABCLASSIFICAZIONE FABCLASSIFICAZIONE FABCLASSIFICAZIONE FAB

DIAGNOSI DI LEUCEMIA ACUTA SEDIAGNOSI DI LEUCEMIA ACUTA SE:1.1. BLASTI > 30% CELLULE NUCLEATE;BLASTI > 30% CELLULE NUCLEATE;

2.2. PRESENZA DI CARATTERISTICHE DI L.A. PRESENZA DI CARATTERISTICHE DI L.A.

PROMIELOCITICAPROMIELOCITICA

3.3. ERITROBLASTI > 50% CELLULE NUCLEATE TOTALI E ERITROBLASTI > 50% CELLULE NUCLEATE TOTALI E

ALMENO 30% CELLULE NON ERITROIDI DI TIPO ALMENO 30% CELLULE NON ERITROIDI DI TIPO

BLASTICOBLASTICO

DIAGNOSI DI LEUCEMIA ACUTA SEDIAGNOSI DI LEUCEMIA ACUTA SE:1.1. BLASTI > 30% CELLULE NUCLEATE;BLASTI > 30% CELLULE NUCLEATE;

2.2. PRESENZA DI CARATTERISTICHE DI L.A. PRESENZA DI CARATTERISTICHE DI L.A.

PROMIELOCITICAPROMIELOCITICA

3.3. ERITROBLASTI > 50% CELLULE NUCLEATE TOTALI E ERITROBLASTI > 50% CELLULE NUCLEATE TOTALI E

ALMENO 30% CELLULE NON ERITROIDI DI TIPO ALMENO 30% CELLULE NON ERITROIDI DI TIPO

BLASTICOBLASTICO

CLASSIFICAZIONE WHOCLASSIFICAZIONE WHOLEUCEMIE MIELOIDI ACUTELEUCEMIE MIELOIDI ACUTE

CLASSIFICAZIONE WHOCLASSIFICAZIONE WHOLEUCEMIE MIELOIDI ACUTELEUCEMIE MIELOIDI ACUTE

1.1. LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI CON ANORMALITA’ GENETICHE RICORRENTILEUCEMIE ACUTE MIELOIDI CON ANORMALITA’ GENETICHE RICORRENTI Leucemia acuta mieloide con t(8;21)(q22;q22), (AML/ETO) Leucemia acuta mieloide con anormale eosinofilia midollare e inv(16)(p13q22) o t(16;16)

(p13q22), (CBF/MYH11) Leucemia acuta promielocitica con t(15;17)(q22;q12), (PML/RAR) e varianti Leucemia acuta mieloide con anormalità 11q23 (MLL)

2.2. LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA CON DISPLASIA MULTILINEARELEUCEMIA MIELOIDE ACUTA CON DISPLASIA MULTILINEARE Successiva a MDS o MDS/MPD Senza MDS o MDS/MPD antecedenti ma con displasia in almeno il 50% delle cellule o in 2 o più

linee mieloidi3.3. LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE E SINDROMI MIELODISPLASTICHE IN SEGUITO A TERAPIALEUCEMIA ACUTA MIELOIDE E SINDROMI MIELODISPLASTICHE IN SEGUITO A TERAPIA

Agenti alchilanti; radiazioni Inibitori della topoisomerasi II Altri

• LEUCEMIE MIELOIDI ACUTE CHE NON APPARTENGONO AI CASI PRECEDENTILEUCEMIE MIELOIDI ACUTE CHE NON APPARTENGONO AI CASI PRECEDENTI LAM minimamente differenziata LAM senza maturazione LAM con maturazione Leucemia acuta mielomonocitica Leucemia acuta monoblastica/monocitica Leucemia acuta eritroide (eritroide/mieloide o eritroleucemia pura) Leucemia acuta megacarioblastica Leucemia acuta basofila Panmielosi acuta con mielofibrosi Sarcoma mieloide

• INDIVIDUAZIONE DI SOTTOGRUPPI CLINICI-PATOLOGICI PER CLASSIFICARE LE INDIVIDUAZIONE DI SOTTOGRUPPI CLINICI-PATOLOGICI PER CLASSIFICARE LE LAMLAM

• DIAGNOSI DI LEUCEMIA ACUTA SE BLASTI > 20 % DIAGNOSI DI LEUCEMIA ACUTA SE BLASTI > 20 %

• LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE TRA LE NEOPLASIE LINFOIDILEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE TRA LE NEOPLASIE LINFOIDI

• INDIVIDUAZIONE DI SOTTOGRUPPI CLINICI-PATOLOGICI PER CLASSIFICARE LE INDIVIDUAZIONE DI SOTTOGRUPPI CLINICI-PATOLOGICI PER CLASSIFICARE LE LAMLAM

• DIAGNOSI DI LEUCEMIA ACUTA SE BLASTI > 20 % DIAGNOSI DI LEUCEMIA ACUTA SE BLASTI > 20 %

• LEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE TRA LE NEOPLASIE LINFOIDILEUCEMIE ACUTE LINFOBLASTICHE TRA LE NEOPLASIE LINFOIDI

2001:2001:CLASSIFICAZIONE WHOCLASSIFICAZIONE WHO

NEOPLASIE EMATOPOIETICHE NEOPLASIE EMATOPOIETICHE E LINFOIDIE LINFOIDI

2001:2001:CLASSIFICAZIONE WHOCLASSIFICAZIONE WHO

NEOPLASIE EMATOPOIETICHE NEOPLASIE EMATOPOIETICHE E LINFOIDIE LINFOIDI

CITOCHIMICACITOCHIMICA

MORFOLOGIAMORFOLOGIA

BIOLOGIABIOLOGIA MOLECOLAREMOLECOLARE

IMMUNOFENOTIPOIMMUNOFENOTIPO CITOGENETICACITOGENETICA

CLINICACLINICA

L. A. INDIFFERENZIATA O L. A. INDIFFERENZIATA O MINIMAMENTE DIFFERENZIATA MINIMAMENTE DIFFERENZIATA

(M0)(M0)

L. A. INDIFFERENZIATA O L. A. INDIFFERENZIATA O MINIMAMENTE DIFFERENZIATA MINIMAMENTE DIFFERENZIATA

(M0)(M0)

MORFOLOGIA: MORFOLOGIA: BLASTI INDIFFERENZIATI BLASTI INDIFFERENZIATI (NUCLEOLI)> 90%; NO MATURAZIONE.(NUCLEOLI)> 90%; NO MATURAZIONE.

CITOCHIMICA:CITOCHIMICA:PEROSSIDASI, ANAE, ASD-Cl, PAS NEGATIVE.PEROSSIDASI, ANAE, ASD-Cl, PAS NEGATIVE.

IMMUNOFENOTIPO: IMMUNOFENOTIPO: CD34+CD34+TDT+-TDT+-DR+DR+CD38+CD38+

MORFOLOGIA: MORFOLOGIA: BLASTI INDIFFERENZIATI BLASTI INDIFFERENZIATI (NUCLEOLI)> 90%; NO MATURAZIONE.(NUCLEOLI)> 90%; NO MATURAZIONE.

CITOCHIMICA:CITOCHIMICA:PEROSSIDASI, ANAE, ASD-Cl, PAS NEGATIVE.PEROSSIDASI, ANAE, ASD-Cl, PAS NEGATIVE.

IMMUNOFENOTIPO: IMMUNOFENOTIPO: CD34+CD34+TDT+-TDT+-DR+DR+CD38+CD38+

3-GRAN2-MONO

1-LYMPH

4-BLAST

5-ERY

L.A. MIELOIDE SENZA L.A. MIELOIDE SENZA MATURAZIONE (M1)MATURAZIONE (M1)

L.A. MIELOIDE SENZA L.A. MIELOIDE SENZA MATURAZIONE (M1)MATURAZIONE (M1)

MORFOLOGIA: MORFOLOGIA: BLASTI MIELOIDI (NUCLEOLI, BLASTI MIELOIDI (NUCLEOLI, GRANULI, CORPI DI AUER)GRANULI, CORPI DI AUER)> 90% ; GRANULOCITI<10%; MONOCITI<10%.> 90% ; GRANULOCITI<10%; MONOCITI<10%.

CITOCHIMICA :CITOCHIMICA :PEROSSIDASI: + (>3%)PEROSSIDASI: + (>3%)ANAE, ASD-Cl, PAS: -ANAE, ASD-Cl, PAS: -

IMMUNOFENOTIPO: IMMUNOFENOTIPO: CD34+CD34+TDT+/-TDT+/-DR+DR+CD38+CD38+CyMPO + (>3%)CyMPO + (>3%)CD13+, CD33+, CD117 +/-CD13+, CD33+, CD117 +/-

MORFOLOGIA: MORFOLOGIA: BLASTI MIELOIDI (NUCLEOLI, BLASTI MIELOIDI (NUCLEOLI, GRANULI, CORPI DI AUER)GRANULI, CORPI DI AUER)> 90% ; GRANULOCITI<10%; MONOCITI<10%.> 90% ; GRANULOCITI<10%; MONOCITI<10%.

CITOCHIMICA :CITOCHIMICA :PEROSSIDASI: + (>3%)PEROSSIDASI: + (>3%)ANAE, ASD-Cl, PAS: -ANAE, ASD-Cl, PAS: -

IMMUNOFENOTIPO: IMMUNOFENOTIPO: CD34+CD34+TDT+/-TDT+/-DR+DR+CD38+CD38+CyMPO + (>3%)CyMPO + (>3%)CD13+, CD33+, CD117 +/-CD13+, CD33+, CD117 +/-

3-GRAN

2-MONO1-LYMPH

4-BLAST

5-ERY

L.A. MIELOIDE CON L.A. MIELOIDE CON MATURAZIONE (M2)MATURAZIONE (M2)L.A. MIELOIDE CON L.A. MIELOIDE CON MATURAZIONE (M2)MATURAZIONE (M2)

PEROSSIDASIPEROSSIDASI PAS: DEBOLE POSITIVITA’ INTRACITOPLASMATICA DIFFUSAPAS: DEBOLE POSITIVITA’ INTRACITOPLASMATICA DIFFUSA

CITOCHIMICA :CITOCHIMICA :• PEROSSIDASI: ++PEROSSIDASI: ++• ASD-Cl, PAS: ASD-Cl, PAS: + - + - • ANAE: -ANAE: -

CITOCHIMICA :CITOCHIMICA :• PEROSSIDASI: ++PEROSSIDASI: ++• ASD-Cl, PAS: ASD-Cl, PAS: + - + - • ANAE: -ANAE: -

LEUCEMIA ACUTA LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA (M3) PROMIELOCITICA (M3) t(15;17)t(15;17)

(q22;q21) PLM-RAR(q22;q21) PLM-RAR

LEUCEMIA ACUTA LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA (M3) PROMIELOCITICA (M3) t(15;17)t(15;17)

(q22;q21) PLM-RAR(q22;q21) PLM-RARMORFOLOGIA: MORFOLOGIA: PROMIELOCITI >90%PROMIELOCITI >90%•CLASSICA (ipergranulare) CLASSICA (ipergranulare) •IPOGRANULARE IPOGRANULARE (nucleo (nucleo convoluto/bilobato o incisura a convoluto/bilobato o incisura a chicco di caffè)chicco di caffè)

MORFOLOGIA: MORFOLOGIA: PROMIELOCITI >90%PROMIELOCITI >90%•CLASSICA (ipergranulare) CLASSICA (ipergranulare) •IPOGRANULARE IPOGRANULARE (nucleo (nucleo convoluto/bilobato o incisura a convoluto/bilobato o incisura a chicco di caffè)chicco di caffè)

IMMUNOFENOTIPO:IMMUNOFENOTIPO:CD34-CD34-DR-DR-CyMPO++CyMPO++CD13+CD13+CD33+CD33+CD9+CD9+CD56+-CD56+-

IMMUNOFENOTIPO:IMMUNOFENOTIPO:CD34-CD34-DR-DR-CyMPO++CyMPO++CD13+CD13+CD33+CD33+CD9+CD9+CD56+-CD56+-

3-GRAN

2-MONO

1-LYMPH

4-BLAST

5-ERY

LEUCEMIA MIELOMONOCITICA LEUCEMIA MIELOMONOCITICA ACUTA (M4)ACUTA (M4)

LEUCEMIA MIELOMONOCITICA LEUCEMIA MIELOMONOCITICA ACUTA (M4)ACUTA (M4)

MORFOLOGIA:MORFOLOGIA:BLASTI >30% GRANULOCITI NON BLASTI >30% GRANULOCITI NON MATURI >20% E <80%, MONOCITI MATURI >20% E <80%, MONOCITI >20% E <80%>20% E <80%

MORFOLOGIA:MORFOLOGIA:BLASTI >30% GRANULOCITI NON BLASTI >30% GRANULOCITI NON MATURI >20% E <80%, MONOCITI MATURI >20% E <80%, MONOCITI >20% E <80%>20% E <80%

IMMUNOFENOTIPO:IMMUNOFENOTIPO:CD34 +-CD34 +-DR+DR+MPO+MPO+CD13+ CD33+CD13+ CD33+CD14+ CD64+CD14+ CD64+LSZ+ CD68+LSZ+ CD68+

IMMUNOFENOTIPO:IMMUNOFENOTIPO:CD34 +-CD34 +-DR+DR+MPO+MPO+CD13+ CD33+CD13+ CD33+CD14+ CD64+CD14+ CD64+LSZ+ CD68+LSZ+ CD68+

GRAN

MONOLYMPH

BLAST

ERY

CITOCHIMICACITOCHIMICA ::•PEROSSIDASI: +-PEROSSIDASI: +-•ASD-Cl:++ ASD-Cl:++ •ANAE: ++ANAE: ++

3 POPOLAZIONI3 POPOLAZIONI

CITOCHIMICACITOCHIMICA ::•PEROSSIDASI: +-PEROSSIDASI: +-•ASD-Cl:++ ASD-Cl:++ •ANAE: ++ANAE: ++

3 POPOLAZIONI3 POPOLAZIONI

LEUCEMIA ACUTA (M5) LEUCEMIA ACUTA (M5) MONOBLASTICA/MONOCITICAMONOBLASTICA/MONOCITICA

LEUCEMIA ACUTA (M5) LEUCEMIA ACUTA (M5) MONOBLASTICA/MONOCITICAMONOBLASTICA/MONOCITICA

MORFOLOGIA:MORFOLOGIA:• BLASTI > 50BLASTI > 5080%80%• GRANULOCITI NON GRANULOCITI NON MATURI< 20%MATURI< 20%

MORFOLOGIA:MORFOLOGIA:• BLASTI > 50BLASTI > 5080%80%• GRANULOCITI NON GRANULOCITI NON MATURI< 20%MATURI< 20%

IMMUNOFENOTIPO:IMMUNOFENOTIPO:CD34 -CD34 -DR+, CD38+DR+, CD38+MPO +-MPO +-CD13+-, CD33+, CD13+-, CD33+, CD15+, CD36+CD15+, CD36+CD14+-, CD64+CD14+-, CD64+LSZ++, CD68++LSZ++, CD68++CD4+-CD4+-

IMMUNOFENOTIPO:IMMUNOFENOTIPO:CD34 -CD34 -DR+, CD38+DR+, CD38+MPO +-MPO +-CD13+-, CD33+, CD13+-, CD33+, CD15+, CD36+CD15+, CD36+CD14+-, CD64+CD14+-, CD64+LSZ++, CD68++LSZ++, CD68++CD4+-CD4+-

L.A.MONOBLASTICAL.A.MONOBLASTICA

L.A.MONOCITICAL.A.MONOCITICA

GRAN

MONOLYMPH

BLAST

ERY

CITOCHIMICA:CITOCHIMICA:• PEROSSIDASI: - +PEROSSIDASI: - +• ASD-Cl: -ASD-Cl: -• ANAE: ++ANAE: ++• PAS: +- (FINE PAS: +- (FINE GRANULAZIONE GRANULAZIONE CITOPLASMATICA)CITOPLASMATICA)

CITOCHIMICA:CITOCHIMICA:• PEROSSIDASI: - +PEROSSIDASI: - +• ASD-Cl: -ASD-Cl: -• ANAE: ++ANAE: ++• PAS: +- (FINE PAS: +- (FINE GRANULAZIONE GRANULAZIONE CITOPLASMATICA)CITOPLASMATICA)

ERITROLEUCEMIA (M6)ERITROLEUCEMIA (M6)ERITROLEUCEMIA (M6)ERITROLEUCEMIA (M6)

MORFOLOGIA: MORFOLOGIA: CELLULE ERITROIDI CELLULE ERITROIDI IMMATURE/BASOFILE/IMMATURE/BASOFILE/ATIPICHE >50%ATIPICHE >50%MIELOBLASTI MIELOBLASTI CON CORPI DI AUERCON CORPI DI AUER

MORFOLOGIA: MORFOLOGIA: CELLULE ERITROIDI CELLULE ERITROIDI IMMATURE/BASOFILE/IMMATURE/BASOFILE/ATIPICHE >50%ATIPICHE >50%MIELOBLASTI MIELOBLASTI CON CORPI DI AUERCON CORPI DI AUER

CITOCHIMICACITOCHIMICA ::PAS: ++ PAS: ++ (laccata / granuli /zolle)(laccata / granuli /zolle)PEROSSIDASI: -+PEROSSIDASI: -+

CITOCHIMICACITOCHIMICA ::PAS: ++ PAS: ++ (laccata / granuli /zolle)(laccata / granuli /zolle)PEROSSIDASI: -+PEROSSIDASI: -+

IMMUNOFENOTIPO:IMMUNOFENOTIPO:

GLICOFORINA A: GLICOFORINA A: ++++Ag MIELOIDI: +-Ag MIELOIDI: +-


GLICOFORINA A: GLICOFORINA A: ++++Ag MIELOIDI: +-Ag MIELOIDI: +-

3-GRAN2-MONO1-LYMPH

4-BLAST

5-ERY

LEUCEMIA ACUTA LEUCEMIA ACUTA MEGACARIOBLASTICA (M7)MEGACARIOBLASTICA (M7)

LEUCEMIA ACUTA LEUCEMIA ACUTA MEGACARIOBLASTICA (M7)MEGACARIOBLASTICA (M7)

MORFOLOGIA:MORFOLOGIA:BLASTI CON BLASTI CON ESTRUSIONI ESTRUSIONI CITOPLASMATICHE CITOPLASMATICHE GLOBOSEGLOBOSE

MORFOLOGIA:MORFOLOGIA:BLASTI CON BLASTI CON ESTRUSIONI ESTRUSIONI CITOPLASMATICHE CITOPLASMATICHE GLOBOSEGLOBOSE

CITOCHIMICACITOCHIMICA ::PEROSSIDASI: -PEROSSIDASI: -PAS: +- (pochi granuli PAS: +- (pochi granuli nelle estrusioninelle estrusionicitoplasmatichecitoplasmatiche

CITOCHIMICACITOCHIMICA ::PEROSSIDASI: -PEROSSIDASI: -PAS: +- (pochi granuli PAS: +- (pochi granuli nelle estrusioninelle estrusionicitoplasmatichecitoplasmatiche

IMMUNOFENOTIPO:IMMUNOFENOTIPO:CD41+, CD42b +, CD41+, CD42b +, CD61+, Ag MIELOIDI +-CD61+, Ag MIELOIDI +-

IMMUNOFENOTIPO:IMMUNOFENOTIPO:CD41+, CD42b +, CD41+, CD42b +, CD61+, Ag MIELOIDI +-CD61+, Ag MIELOIDI +-

3-GRAN

2-MONO1-LYMPH

4-BLAST

5-ERY

L1 L2 L3L1 L2 L3

LEUCEMIA ACUTA B LEUCEMIA ACUTA B LINFOBLASTICALINFOBLASTICA

LEUCEMIA ACUTA B LEUCEMIA ACUTA B LINFOBLASTICALINFOBLASTICA

MORFOLOGIA:MORFOLOGIA:•ASSENZA DI GRANULI/CORPI ASSENZA DI GRANULI/CORPI DI AUERDI AUER•NUCLEO REGOLARENUCLEO REGOLARENUCLEO/CITOPLASMANUCLEO/CITOPLASMA

MORFOLOGIA:MORFOLOGIA:•ASSENZA DI GRANULI/CORPI ASSENZA DI GRANULI/CORPI DI AUERDI AUER•NUCLEO REGOLARENUCLEO REGOLARENUCLEO/CITOPLASMANUCLEO/CITOPLASMA

CITOCHIMICA:CITOCHIMICA:PEROSSIDASI, PEROSSIDASI, ANAE, ASD-Cl: -ANAE, ASD-Cl: -PAS: + (granuli o zolle)PAS: + (granuli o zolle)

CITOCHIMICA:CITOCHIMICA:PEROSSIDASI, PEROSSIDASI, ANAE, ASD-Cl: -ANAE, ASD-Cl: -PAS: + (granuli o zolle)PAS: + (granuli o zolle)

IMMUNOFENOTIPO:IMMUNOFENOTIPO:CD34 CD34 +-+-CD19 CD19 ++

DR DR ++CD38 CD38 ++TdT TdT +-+-

IMMUNOFENOTIPO:IMMUNOFENOTIPO:CD34 CD34 +-+-CD19 CD19 ++

DR DR ++CD38 CD38 ++TdT TdT +-+-

CD10 CD10 +-+-CyCD22 CyCD22 +-+-K- , K- , --CyMPO CyMPO --

CD10 CD10 +-+-CyCD22 CyCD22 +-+-K- , K- , --CyMPO CyMPO --

LEUCEMIA ACUTA T LEUCEMIA ACUTA T LINFOBLASTICALINFOBLASTICA

LEUCEMIA ACUTA T LEUCEMIA ACUTA T LINFOBLASTICALINFOBLASTICA

MORFOLOGIA:MORFOLOGIA:•ASSENZA DI GRANULI/CORPI ASSENZA DI GRANULI/CORPI DI AUERDI AUER

•NUCLEO REGOLARENUCLEO REGOLARE

NUCLEO/CITOPLASMANUCLEO/CITOPLASMA

MORFOLOGIA:MORFOLOGIA:•ASSENZA DI GRANULI/CORPI ASSENZA DI GRANULI/CORPI DI AUERDI AUER

•NUCLEO REGOLARENUCLEO REGOLARE

NUCLEO/CITOPLASMANUCLEO/CITOPLASMA CITOCHIMICACITOCHIMICA ::•PEROSSIDASI: -PEROSSIDASI: -•ASD-Cl: -ASD-Cl: -•ANAE pH 8,3: -ANAE pH 8,3: -•PAS: ++ (granulo PAS: ++ (granulo eccentrico)eccentrico)•FAC, ANAE Ph 5: +FAC, ANAE Ph 5: +

CITOCHIMICACITOCHIMICA ::•PEROSSIDASI: -PEROSSIDASI: -•ASD-Cl: -ASD-Cl: -•ANAE pH 8,3: -ANAE pH 8,3: -•PAS: ++ (granulo PAS: ++ (granulo eccentrico)eccentrico)•FAC, ANAE Ph 5: +FAC, ANAE Ph 5: +


CD34+-CD34+-

TdT +-TdT +-

DR+DR+

CD38+CD38+


CD34+-CD34+-

TdT +-TdT +-

DR+DR+

CD38+CD38+

CyCD3+CyCD3+

CyMPO-CyMPO-

CD4,C8+-CD4,C8+-

CD2,CD5,CD6,CD7,CD9 +-CD2,CD5,CD6,CD7,CD9 +-

CyCD3+CyCD3+

CyMPO-CyMPO-

CD4,C8+-CD4,C8+-

CD2,CD5,CD6,CD7,CD9 +-CD2,CD5,CD6,CD7,CD9 +-

QUADRO CLINICO

SINTOMI CLINICI

• Astenia, dispnea da sforzo (secondarie ad anemia)

• Febbre e sovrainfezioni (secondarie a deficit quali e quantitativi dei GB)

• Emorragie (secondarie a piastrinopenia)

• Calo ponderale

• Dolori ossei ed articolari

• Dolori addominali

• Sintomi neurologici

QUADRO CLINICO

SEGNI OBIETTIVI

o Epatomegalia

o Splenomegalia

o Linfonodi superficiali

o Mediastino allargato

o Ipertrofia gengivale

o Infiltrazione cutanea

o Blasti nel liquor

TERAPIA

La terapia antileucemica si suddivide in 3 fasi :

INDUZIONE DELLA REMISSIONE COMPLETA

Si basa sulla somministrazione di diversi farmaci chemioterapici con lo scopo di ridurre nel minor tempo possibile la massa leucemica e di consentire la ripresa di una normale funzionalità del midollo osseo rigenerante dopo una fase di aplasia iatrogena

FASE DI CONSOLIDAMENTO DELLA REMISSIONE

Si basa sulla somministrazione di farmaci in sequenza o in maniera alternata, diversi da quelli della fase di induzione con l’obiettivo di eliminare le cellule leucemiche resistenti ai farmaci impiegati in induzione e di ridurre il rischio di comparsa di chemoresistenza nelle cellule clonogeniche residue

FASE DI MANTENIMENTO DELLA REMISSIONE

E’ un periodo che varia dai 2 ai 3 anni in cui vengono impiegati farmaci diversi, in maniera continua o alternata, con l’intento di eliminare le cellule leucemiche residue che escono dalla fase di quiescenza cellulare.

LAL : il mantenimento a medio-lungo termine è stato confermato da una serie di studi clinici

LAM : il mantenimento è stato sostituito da una fase di consolidamento intensivo post-remissionale di breve durata

PROFILASSI DELLE LOCALIZZAZIONI MENINGEE

E’ una manovra obbligatoria nelle leucemie acute linfoidi per l’alto rischio di localizzazioni leptomeningee, soprattutto in presenza di iperleucocitosi all’esordio clinico.

Può essere inoltre presa in considerazione nelle varianti monocitiche della leucemia acuta mieloide.

TERAPIA DI SUPPORTO

• Per i pazienti con pancitopenia da insufficienza midollare primitiva o indotta dalla chemioterapia antineoplastica

• Deve mirare ala prevenzione delle infezioni e delle emorragie ed al mantenimento di adeguati valori emoglobinici.

o Profilassi e terapia anti-emorragica

o Profilassi e terapia anti-infettiva

o Terapia delle complicanze metaboliche e della leucostasi

Classe economica medio-alta Età dei genitori elevata Esposizione dei genitori

Industria chimica: solventi, plastiche, polveri, petrolio, piombo (RR=2.5 – 5.8 P)

Industria alimentare (RR=6.0 P; RR=2.6 – 5.5 M) Industria nucleare (RR=2.8 - 3.2 P) RX addome (RR=3.8 P) Fumo di tabacco (RR=2.0 M) Gas anestetici (RR=1.5 M)

Leucemia Acuta Linfoblastica in età

pediatrica Fattori socio-ambientali e agenti chimici


pediatrica Fattori socio-ambientali e agenti chimici


pediatrica Patogenesi dei sintomi


pediatrica Patogenesi dei sintomiSostituzione delle normali serie con insufficienza midollare

Proliferazione degli elementi blastici

Liberazione di sostanze attive da parte dei blasti

Infiltrazione dei parenchimi

anemia neutropenia piastrinopenia

febbre CID

organomegalia deficit funzionale


pediatrica Sintomi legati all’anemia


pediatrica Sintomi legati all’anemia

Anemia: Hb < 10 g/dl (80%), normocitica, normocromica, bassi reticolociti

pallore cutaneo e mucoso astenia, facile affaticabilità dispnea da sforzo ed a riposo tachicardia edemi declivi sudorazione abbondante


pediatrica Sintomi legati alla piastrinopenia


pediatrica Sintomi legati alla piastrinopenia

Emorragie cutanee petecchie ecchimosi ematomi

Emorragie mucose epistassi, genigivorragie ematemesi, melena, rettorragia

Emorragie parenchimali ematuria micro-macroscopica emorragia cerebrale


pediatrica Sintomi legati alla neutropenia


pediatrica Sintomi legati alla neutropenia

Infezioni batteriche localizzate disseminate

Infezioni fungine infezioni del cavo orale infezioni vulvari infezioni rettali


pediatrica Sintomi legati all’infiltrazione dei

parenchimi


pediatrica Sintomi legati all’infiltrazione dei

parenchimi Linfoadenomegalia (70%) Epatomegalia (64%) Splenomegalia (59%) Dolori ossei (25%), zoppia o rifiuto alla deambulazione Localizzazioni a rene, mediastino (8%), testicolo (1%), occhio (raramente a intestino, cute, scheletro, polmone, parotide, cuore) Localizzazione al SNC (3%)

sindrome meningea (cefalea, vomito, papilledema, paralisi del VI nervo cranico) interessamento focale (emiparesi, paralisi dei nervi cranici, convulsioni)


pediatrica Sintomi legati all’espansione della massa

neoplastica


pediatrica Sintomi legati all’espansione della massa

neoplasticaIperleucocitosi: > 100000/mmc (10%)

Leucostasi cerebrale cefalea debolezza progressiva confusione fino al coma

Lisi blastica (Sindrome da lisi tumorale) iperuricemia iperpotassiemia iperfosforemia ipomagnesemia iper o ipocalcemia

le leucemie acute. le leucemie acute rappresentano un gruppo eterogeneo di neoplasie che traggono...

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