le diagnosi differenziali dell’artrite idiopatica giovanile · modesta splenomegalia ipotesi...
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Le diagnosi differenziali dell’artrite idiopatica giovanile
Paolo Picco
U.O. Pediatria II, IRCCS G. Gaslini
Affezioni causa di interessamento osteo-articolare
Infettive
Post-infettive
Infiammatorie
Ematologiche
Neoplastiche
Endocrinologiche
Genetiche/metaboliche
Traumatiche
Ortopediche
Patologie osteo-articolari su base genetica
Affezioni a riconosciuta ereditarietà mendeliana
Eterogeneità eziopatogenetica
Correlazione genotipo/fenotipo complessa
Difficile proporre una tassonomia adeguata
Trappole diagnostiche
Classificazione eziopatogenetica
Patologie a prevalente interessamento osseo Osteocondrodisplasie ossee Anomalie primitive della crescita ossea e/o dell’ossificazione Sindromi iperostosiche Sindromi osteolitiche Sindromi vaso-occlusive
Patologie con interessamento articolare/periarticolare Sindrome auto-infiammatorie Malattie da accumulo di macromolecole
Patologie a prevalente interessamento del liquido sinoviale
Classificazione clinica
Patologie con prevalente sintomatologia dolorosa
Patologie con prevalente limitazione funzionale/osteoartrosi precoce
Patologie con prevalente sintomatologia infiammatoria articolare
Caso clinico 1 Ivana, 9 anni
Anamnesi patologica remota: A 6 anni ricovero c/o Ortopedia per gonalgia sx Rx
negativo
Anamnesi patologica prossima: Recente comparsa di intensa coxalgia destra, limitazione
funzionale e impossibilità alla deambulazione
Obiettività clinica: Sofferente per intenso dolore in sede coxo-femorale destra,
con limitazione funzionale Febbricola Restante obiettività negativa
Caso clinico 1 Ivana, 9 anni
Esami di laboratorioGB 8670/ul (N 78%), Hb 11,8 g/dl, PLT 146.000/ul PCR 1,24 mg/dl, VES 62 mm/h, ferritina 663 ng/ml
Esami radiologici Rx bacino: nella norma Ecografia articolare: distensione del recesso
anteriore della capsula articolare coxo-femorale destra per la presenza di versamento articolare
Caso clinico 1 Ivana, 9 anni Evoluzione clinica: Coxalgia intensa, sproporzionata rispetto al dato radiologico, NON
responsiva alla terapia antiinfiammatoria Necessità di terapia analgesica con oppiodi Limitazione articolare con anca destra mantenuta in flessione Modesta splenomegalia
Ipotesi diagnostiche
Reumatologiche: coxite transitoria, artrite reattiva
Ortopediche: malattia di Perthes
Infettive: artrite settica, artrite tubercolare
Emato-oncologiche: LLA, linfoma, NB, osteoma osteoide, osteosarcoma
Coronal TSE T1 with fat saturation acquired after gadolinium injection:diffuso enhancement sinoviale (frecce)e CE disomogeneo a livello testa e collo femorale (edema del midollo osseo) e tessuti molli periarticolari.
Coronal TSE T2 sequence with fat saturation:versamento articolare nell’articolazione coxo-femorale dx (frecce bianche) e marcata iperintensità del midollo osseo di testa e collo femorale (frecce nere)
Caso clinico 1Ivana, 9 anni
Possibili cause di infarto osseo: Drepanocitosi Coagulopatie Malattia di Gaucher Tp steroidea
Chitotriosidasi: 20240 nmol/ml/h (v.n. 25,75 ± 17) Beta-glucocerebrosidasi: 2.7 nmol/mg/h (v.n. 11,5 ± 3,6)
MALATTIA DI GAUCHER
Analisi molecolare gene GBA[c.1226A>G(p.N370S)]+[RecNcil]
Malattia di Gaucher Patologia da accumulo lisosomiale
AR; 1/40.000-60.000 nati vivi
Difetto di beta glucocerebrosidasi accumulo lisosomiale di cerebroside (macrofagi)
Patologia multisistemica con ampia eterogeneità clinica
Malattia di Gaucher tipo I sintomi sistemici
Macrophages
Bone Bone Marrow
Liver
Lung
Spleen
Beutler and Grabowski, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease 2001
Skeletal pathology Pulmonary hypertension/ infiltration
Hepatomegaly Anemia Thrombocytopenia Splenomegaly
Poor quality of life
Malattia di Gaucher: osteopatia
Infiltrazione midollare
Osteoporosi/osteopenia
Difetto di crescita (bambino)
Ispessimento corticale
Osteonecrosi
Lesioni litiche
Fratture patologiche
Difetto di rimodellamento
(Erlenmeyer flasks)
Osteomielite
Malattia di Gaucher Come si può presentare: Intenso dolore (“crisi ossea”) Frequente interessamento della testa del femore: più raramente corpi
vertebrali, omero e tibia prossimali Possibile presenza di segni di flogosi: locali: versamento, infiammazione sinoviale sistemici: febbre, aumento indici di flogosi
Non risposta alla terapia antinfiammatoria
Cosa cercare: Osteonecrosi Sostituzione midollare Lesioni litiche Ispessimento corticale, rimodellamento osseo (Erlenmeyer flasks) Osteosclerosi Fratture patologiche Interessamento multiorgano: Epatosplenomegalia Anemia, piastrinopenia
RMN
Rx
Malattia di Gaucher
Diagnosi: Screening chitotriosidasi Dosaggio enzimatico beta-glucocerebrosidasi su leucociti
o fibroblasti Conferma molecolare: gene GBA (cr 1q21) Eterogeneità genotipica Possibili correlazioni genotipo-fenotipo
Trattamento: Terapia enzimatica (imiglucerase) Terapia con inibitore di substrato Trapianto di cellule staminali emopoietiche
Drepanocitosi Anemia emolitica a cellule falciformi per la presenza di Hb
anomala (HbS 15-90%), a trasmissione AR
Emoglobinopatia frequente in Italia Soprattutto nelle regioni endemiche per malaria Fenomeno migratorio ampia diffusione della patologia
Alterazione della catena β dell’Hb (glutammatovalina)
Hb patologica (HbS) in condizioni di ipossia- alterazioni di membrana- emazie “a falce”- perdita di elasticità
Aumentata distruzione infarti microcircolo
Epatosplenomegalia anemia danni multiorgano
Drepanocitosi
AMPIO SPETTRO CLINICO
Crisi vaso-occlusive
SNCaddome
reneosso
polmonecute
retina
corpi cavernosi
Crisi ematologiche
sequestro splenico
crisi aplastiche
Sindrome mani-piedi
necrosi avascolare
osteomielite
Drepanocitosi Cosa cercare: segni di infarto midollare/necrosi avascolare RMN (alterazione di
segnale in T1)
segni di osteomielite RMN (alterazione al CE)(principale complicazione)
anamnesi positiva per crisi dolorose
iperintensità in STIR a carico della cavità midollare della diafisi omerale sinistra in corrispondenza del suo terzo mediosuperiore Tale area si associa a fistolizzazione extraossea attraverso un difetto della corticale di circa 1cm di diametro, ed estesa raccolta nei tessuti molli in sede paraomerale sinistra
Drepanocitosi Come si può presentare: Dattilite Soprattutto in bambini < 2 anni (può essere manifestazione d’esordio) crisi di dolore acuto e intenso tumefazione, iperemia, edema dei tessuti molli a carico delle dita di
mani-piedi Patogenesi: infarti trombo-embolici midollari a livello delle piccole
ossa di mani e piedi Rx: aree osteolitiche, assottigliamento corticale (aspetto tarlato)
Necrosi avascolare dolore intenso e impotenza funzionale, soprattutto a carico della testa
di femore e di omero prevalenza: 27 % della popolazione pediatrica
Possibile rialzo indici di flogosi e febbre
Drepanocitosi
Diagnosi: Esame emocromocitometrico con elettroforesi Hb
Terapia delle complicanze osteo-articolari: Sindrome mani-piedi Terapia reidratante e analgesica
Necrosi avascolare Terapia analgesia Fisioterapia e scarico Terapia chirurgica - core decompression
- artroplastica
Caso clinico 2Alessio, 10 anni Anamnesi familiare e fisiologica: negativa
Anamnesi patologica remota: Dagli 8 anni (inizio attività sportiva, calcio) comparsa di dolore
alla pianta dei piedi Accessi dolorosi ad esordio improvviso, alla pianta del piede
(saltuariamente anche riferiti alle mani)
Valutazione ortopedica EO: piattismo bilaterale Rx piedi: nella norma Esami di laboratorio: emocromo in asse, PCR 2,1 mg/dl, HLAB27
negativo
Consigliato: riposo, terapia antinfiammatoria, plantare ortopedico
Caso clinico 2Alessio, 10 anni
Anamnesi patologica prossima: Alla ripresa dell’attività sportiva ricomparsa della sintomatologia
con improvvisi accessi di dolore acuto alla pianta dei piedi RMN piedi: osteocondrosi dell'apofisi posteriore del calcagno di
sinistra Scarsa risposta alla terapia antinfiammatoria Riferita alterazione della sensibilità termica (dolore scatenato
dalle basse temperature)
EO: Dolore alla palpazione plantare e al carico Restante obiettività non significativa
Esami di laboratorio: GB 5880/ul (N 54,4%, L31%), Hb 11 g/dl, PLT 242000(ul PCR 0,5 mg/dl, VES 9 mm/h Restanti parametri nei limiti di norma
Malattia di Fabry
Patologia da accumulo lisosomiale comune (1:40.000 maschi)
X-linked, ma con variabilità di espressione clinica nelle donne eterozigoti
Difetto di alfa-galattosidasi accumulo lisosomiale glicosfingolipidiglobotriaosilceramide Gb3
ampio spettro clinico
Neuropatia periferica
VasculopatiaInteressamento
oculare
Nefropatia
Cardiopatia
Malattia di Fabry Come si può presentare: Crisi dolorose palmo/plantari: Dolore “urente” Esordio improvviso, autolimitantesi Spesso scatenato da un trigger: infezione intercorrente, stress,
caldo/freddo Non risposta a terapia antinfiammatoria Non rialzo degli indici di flogosi (MA..attenzione se trigger
scatenante è fatto infettivo!) Accessi di febbre ricorrenti di ndd Dolore articolare con contrattura in flessione (IFD, gomiti, polsi,
ginocchia): Non rigidità mattutina Non tumefazione articolare Non infiammazione sinoviale
Malattia di Fabry Cosa cercare: Angiocheratoma (addome, tronco, regione ombelicale) Interessamento multiorgano Neuropatia periferica (VCN, VCS normali) Dispercezione termica Dolore addominale post-prandiale, senso di sazietà precoce Ipoidrosi
Interessamento oculare (opacità corneali) Nefropatia, cardiopatia (età adulta)
Diagnosi: Dosaggio alfa-galattosidasi A su leucociti Conferma molecolare (gene GLA, X22q1)
Terapia: Terapia enzimatica (agalsidase alfa o agalsidase beta)
Caso clinico 3: Arturo, 5 anni
Anamnesi patologica remota: A 10 mesi comparsa di tumefazione e dolore intenso a carico del
polso dx Presso altra sede eseguita Rx polso (negativa) e posta diagnosi di
artrite indifferenziata Nessuna risposta alla terapia antinfiammatoria Spontanea riduzione graduale della sintomatologia dolorosa
Anamnesi patologica prossima: A 5 anni ripresa del dolore intenso a carico del polso sx, non
responsiva alla terapia antalgica Rx polso: alterazione strutturale delle ossa del carpo Ecografia articolare: ipertrofia sinoviale intercarpica
Caso clinico 3: Arturo, 5 anni
Prima valutazione c/o IGG: EO: facies peculiare con accenno micrognatia e accenno alla proptosi
bilaterale Tumefazione, dolore acuto e limitazione funzionale a carico della
regione carpica e di entrambi i polsi, con deviazione ulnare
Esami di laboratorio: GB: 6,5 x103/mm3 (N: 36,4 %), Hb: 12 gr/dL, PLT 393 x103/mm3
PCR 0,46 mg/dl, VES 40 mm/h ANA negativi
Caso clinico 3: Arturo, 5 anni Esami strumentali:
Dismorfismi multipli a carico delle ossacarpali bilateralmente con presenza diun solo elemento carpale a destradove si apprezza dismorfismo,assottigliamento, e irregolarità deimargini dell'estremo prossimale delleossa metacarpali. A sn irregolarità easpetto modestamente soffiatodell'epifisi distale del radio
2008
2012Marcato dismorfismo delle epifisidistali di radio e ulnabilateralmente, conriassorbimento dell'epifisi distaledell'ulna sinistra. Riassorbimentoquasi completo di tutte le ossacarpali a dx; dismorfismi multipli acarico delle ossa carpali a sx conpresenza di un solo elementocarpale della filiera distale sulversante ulnare.
Osteolisi multicentrica carpo-tarsale
Ulteriore deformazione dei nuclei carpali, dell’epifisi del radio: scomparsa del nucleo osseo del trapezio
2008 2009
Osteolisi multicentrica carpo-tarsale
Displasia scheletrica con riassorbimento osseo (osteolisi) soprattutto a livello carpo-tarsale
Patologia rara, trasmissione AD
Recentemente identificato il gene MAFB come responsabile della MCTO (Zankl et al, Am J Hum Gen. 2012)
In particolare MafB: inibisce la maturazione/ differenziazione degli osteoclasti RANKL-
mediata riassorbimento osseo
ruolo nello sviluppo dei podociti possibile tubulopatia renale
Osteolisi multicentrica carpo-tarsale Come si può presentare Intenso dolore osteo-articolare, soprattutto a livello carpo-tarsale, con
limitazione funzionale e tumefazione: non rigidità mattutina Possibile iperemia sinoviale Indici di flogosi negativi Non risposta a FANS, steroidi
Cosa cercare: Osteolisi carpo-tarsale Rx mani e piedi Dismorfismi facciali (esoftalmo, micrognazia, facies triangolare) Tubulopatia renale (può essere tardiva)
Diagnosi: analisi molecolare gene MAFB
Terapia: solo tentativi terapeutici (anti-TNF, denosumab, dialisi, correzione chirurgica..)
Malattia di Camurati-Engelmann Displasia diafisaria a carattere autosomico dominante,
appartenente al gruppo delle iperostosi craniotubulari
Di solito esordio in età pediatrica (< 30 anni)
Caratteristiche: ispessimento corticale delle ossa lunghe bilaterale, simmetrico risparmio della regione epifisaria Soprattutto a carico di femore, tibia, ma anche perone, ulna,
radio Possibile interessamento della pelvi (63%) e del cranio (54%) Ipotrofia, ipostenia muscolare/tessuto adiposo Possibile i) citopenia; ii) epatosplenomegalia; iii) ipoacusia
Malattia di Camurati-Engelmann
Riconosciute diverse mutazioni tipo gain of function di TGFB1(tuttavia esistono ancora molti pazienti senza diagnosi genetica)
- aumento dell’attività osteoblastica
- riduzione dell’attività osteoclastica
- inibizione della miogenesi e dell’adipogenesi
Diagnostica strumentale Radiografia convenzionale Scintigrafia Documenta l’aumento dell’attività osteoblastica prima delle
alterazioni radiografiche
Malattia di Camurati-Engelmann
Malattia di Camurati-Engelmann
Come si può presentare Dolore soprattutto agli arti inferiori, bilaterale, simmetrico Affaticabilità, ipostenia, andatura anserina Ipotrofia muscolare e del tessuto adiposo Possibile risposta ai FANS e agli steroidi
Cosa cercare: Iperostosi corticale delle diafisi delle ossa lunghe (risparmio
epifisario) RX Interessamento del cranio Iperattività osteoblastica scintigrafia
Diagnosi: Conferma molecolare con analisi gene TGFB1
Malattia di De Toni-Caffey Iperostosi corticale autolimitante tipica dell’età infantile
Patogenesi: Forme sporadiche e forme familiari (esordio più precoce) Nelle forme familiari riconosciuta mutazione AD gene COL1A1
(c3040C>T)
Epidemiologia: In USA: 3/1000 lattanti < 6 m Età media all’esordio: 2 m (raro esordio > 5 m)
Malattia di De Toni-Caffey Come si può presentare Età: lattante Irritabilità Tumefazione dei t. molli:
dolore ++ acuto, rapida insorgenza cute iperemica, tesa
Iperostosi corticale sottostante alla tumefazione Diafisi ossa lunghe (risparmio epifisi) mandibola, clavicola, ulna,
omero, tibia, femore Autolimitantesi Possibile rialzo degli indici di flogosi, febbre Risposta ai FANS, CS
Cosa cercare: Iperostosi corticali diafisarie multiple RX RMN: - positiva prima di Rx
- importante per DD con osteomielite
TRIADE
Osteoartropatia ipertrofica primitiva
Osteoartropatia ipertrofica primitiva, caratterizzata da ampia eterogenicità genotipica e fenotipica
Recente identificazione di mutazioni patogenetiche a carico del gene HPGD codificante la 15-idrossiprostaglandina-deidrogenasi
elevati livelli circolanti di PGE2
aumentata attività osteoblastica e osteoclastica
prolungata vasodilatazione locale ippocratismo digitale
rallentata chiusura del dotto arterioso
Iperostosi periostale
acro-osteolisi
Osteoartropatia ipertrofica primitiva
Come si può presentare: Seconda decade di vita Dolore articolare ++, tumefazione, limitazione funzionale
(piccole e grosse articolazioni) Possibile risposta a FANS (modesta) NON flogosi articolare/rigidità mattutina NO rialzo degli indici di flogosi
Cosa cercare: Ippocratismo digitale mani/piedi Iperidrosi palmo-plantare Pachidermia (volto, tronco..) Alterazioni scheletriche Ritardata chiusura suture craniche Storia familiare
Osteoartropatia ipertrofica primitiva
Cosa cercare all’Rx: Iperostosi periostale ossa
lunghe (ulna, radio, tibia, perone)
Ispessimento della calotta cranica con slargamento dei seni frontali
Osteolisi acrale (falangi…)
Classificazione clinica
Patologie con prevalente sintomatologia dolorosa
Patologie con prevalente sintomatologia artritica
Patologie con prevalente sintomatologia infiammatoria articolare
Caso clinico 4Gaetano, 17 mesi
A 7 mesi riscontro di noduli sottocutanei periarticolari a livello delle mani bilateralmente, con mani chiuse a pugno
visita ortopedica: manipolazioni
Progressione della sintomatologia a ginocchia, gomiti e piedi
Prima valutazione presso IGG (17 mesi) EO: dolore +++, limitazione simmetrica all’estensione di ginocchia,
gomiti, piccole articolazioni di mani e piedi. Noduli sottocutanei periarticolari a mani, gomiti, piedi e ginocchia.
GB 9,43x103/uL (N24,1%), VES e PCR neg
Malattia di Farber
Malattia da accumulo lisosomiale, AR
Deficit di ceramidasi accumulo di ceramidiipotesi: disregolazione leucociti infiammazione granulomatosa cronica
Come si può presentare Poliartrite ad esordio precoce (mani, polsi, gomiti, ginocchia, caviglie) Dolore ++, limitazione funzionale progressiva, contrattura in flessione
Noduli sottocutanei periarticolari (o nelle regioni a > pressione) Raucedine No rialzo degli indici di flogosi Parziale risposta a corticosteroidi
Malattia di Farber
Cosa cercare: Interessamento multiorgano: SNC TC/RMN encefalo e midollo, VCN, EMG Cuore ECG, ecocardio Vie aeree (massiccio facciale, laringe, polmoni) TC
Anamnesi familiare
Diagnosi: Dosaggio ceraminidasi (fibroblasti) Analisi molecolare (gene ASAH1) su fibroblasti
Terapia Terapia steroidea (sintomatica su flogosi articolare) Trapianto cellule staminali emopoietiche
Displasia pseudo-reumatoide progressiva
Displasia scheletrica spondilo-epifisaria, AR, caratterizzata da artropatia non infiammatoria progressiva, per un primitivo danno alla cartilagine articolare
Mutazione del gene WISP3 - alterazione collagene tipo 2- degenerazione cartilagine
Come si può presentare:Età: 3-6 anniPoliartrite con dolore ++, limitazione funzionale, contratture in flessioneRigidità articolare diffusa (NON mattutina)Progressiva deformità articolare (IF mani)NO rialzo indici di flogosi, no autoimmunitàNO risposta a FANS, CS, MTX, biologici…
Displasia pseudo-reumatoide progressiva
Displasia pseudo-reumatoide progressiva
Cosa cercare: Displasia spondilo-epifisaria Platispondilia Slargamento epifisi
femore/tibia Collo femore corto-tozzo Slargamento metafisi-epifisi
MC e falangi Cifosi dorsale/ scoliosi
Bassa statura disarmonica
Diagnosi Clinica Analisi molecolare gene
WISP3
Caso clinico 5Luca, 6 anni Anamnesi patologica remota: Gravidanza normodecorsa Alla nascita riscontro di contrattura in flessione delle dita delle mani
nei primi anni di vita eseguiti 3 interventi ortopedici correttivi per dito a scatto, con parziale risoluzione
Anamnesi patologica prossima: A 6 anni comparsa di tumefazione, limitazione funzionale e lieve
dolore a carico di ginocchia, gomiti, polsi, caviglie (NON rigidità mattutina)
Ricovero presso altra sede: Indici di flogosi, ANA, HLAB27 negativi Ecografia articolare: versamento intraarticolare a livello di ginocchia
e gomiti; ispessimento delle sinovie peritendinee di polsi e caviglie.
sospetto di AIG avviato trattamento con FANS
MA… scarso beneficio
Caso clinico 5Luca, 6 anni
Prima valutazione presso IGG EO: - tumefazione +++ a ginocchia, polsi e caviglie con lieve dolore
e limitazione; assenza di calor- contrattura in flessione di alcune dita di mani e piedi
Indici di flogosi, ANA, FR negativi
ARTROPATIA NON INFIAMMATORIA
Artrocentesi: 10 ml di liquido sinoviale giallo-miele, con aspetto gelatinoso Esame citologico: materiale amorfo, scarsissima cellularità
rappresentata da rari linfociti, rarissimi granulociti
Camptodattilia-Artropatia-Coxa Vara-Pericardite
Malattia autosomica recessiva (1q25-q32)
Mutazioni gene PRG4 alterata produzione di lubricina, glicoproteina lubrificante, che limita la proliferazione dei sinoviociti
Come si può presentare: Contrattura in flessione delle dita dalla nascita (camptodattilia) Tumefazione +++, modesto dolore e limitazione funzionale Ipertrofia sinoviale +, ma NON infiammatoria Versamento intrarticolare +++ cisti interossea
Non rialzo degli indici di flogosi Non risposta alla terapia FANS, CS… Coxa vara e pericardite possono essere più tardivi
Cosa cercare: Liquido sinoviale vischioso, NON infiammatorio artrocentesi Cisti interossea (soprattutto pelvi) RMN gadolinio
Mucopolisaccaridosi IX
Difetto di ialuronoglucosaminidasi I HYAL1 Natowicz 1996
AR, pochi casi pubblicati
Iperplasia sinoviale massiva articolare/ presenza di versamento sinoviale intrarticolare, scarsa componente dolorosa
Erosioni ossee, lesioni a tipo cisti gangliari periarticolari
Non associata a visceromegalia né a ritardo cognitivo
Aspetto tipico delle papille sinoviali con infiltrato istiocitario a vacuoli marcatamente eosinofili
Patologia sottodiagnosticata?
Ipertrofia papillare con infiltrato stromale di istiociti ricchi di vacuoli intensamente basofili. Positiva colorazione con Alcian blu pH 2.5, che si attenua dopo trattamento con ialuronidasi. Alla ME vacuoli circondati da membrana
A. Cisti gangliare multisettata al piatto tibiale mediale
B. Piccola cisti gangliare posteriormente al condilo femorale laterale
C. Formazione settata fluida posteriomente la articolazione tibio-tarsica
D. Minus condrale all’acetabolo dx con aspetto di edema dell’osso subcondrale
Classificazione clinica
Patologie con prevalente sintomatologia dolorosa
Patologie con prevalente sintomatologia artritica
Patologie con prevalente limitazione funzionale/osteoartrosi precoce
Mucopolisaccaridosi Gruppo di malattie da accumulo lisosomiale caratterizzate
dall’accumulo patologico di glicosaminoglicani (GAGs)
Ampia variabilità fenotipica
Interessamento muscoloscheletrico è una caratteristica molto comune nelle diverse forme di MPS raramente isolato, come sintomo d’esordio delle forme più lievi)
possibile ritardo nella diagnosi se NON riconosciuta
Mucopolisaccaridosi Come si possono presentare: Rigidità e interessamento caratteristico delle
IFD en griffe MPS I H/S Dito a scatto e sindrome tunnel carpale MPS I
H/S Ipermobilità acrale/ ipoplasia apofisi
odontoide MPS IV Contratture in flessione di gomiti e ginocchia
con importante limitazione funzionale , spesso poco dolorose MPS VI
Mucopolisaccaridosi
Cosa cercare:
Dismorfismi facciali Bassa statura disarmonicaGibbo dorsaleCifo-scoliosiDito a scatto Sindrome del tunnel carpaleDisostosi multipleVisceromegalia Ritardo cognitivo
Principali anomalie radiografiche
Alterazioni RX MPS H/S MPS IV MPS VICraniomegalia no no siCoste allargate si no siPlatispondilia no si noIpoplasia apofisi odontoide
no si no
Ipoplasia ileo si si noAcetabolo ampio no si noDiafisi corte/slargate si no siOssa carpali piccole no si si
Mucopolisaccaridosi
Diagnosi: GAGs urinari (analisi quantitativa e qualitativa) MPS I (Hurler-Scheie): dermatan solfato + eparan solfato MPS II (Hunter): dermatan solfato + eparan solfato MPS VI (Maroteaux-Lamy): dermatan sofato
Analisi enzimatica MPS I (Hurler-Scheie): AR, alfa-iduronidasi MPS II (Hunter): X-linked, iduronato-2-solfatasi MPS VI (Maroteaux-Lamy): AR, arilsulfatasi B
Terapia enzimatica sostitutiva (ERT): MPS I: aluronidasi MPS II: idursulfasi MPS VI: galsulfasi
Mucolipidosi III Malattia da accumulo lisosomiale a carattere AR
Deficit di N-acetilglucosaminil-1-P-transferasi mancata modificazione post-trascrizionale di diversi enzimi lisosomiali NON possono essere trasportati nel lisosoma
si accumulano nel plasma ma NON sono efficaci
Ampio spettro clinicoDismorfismi pseudo-HurlerInteressamento osteo-articolareRPMValvulopatiaOpacità corneali
Mucolipidosi III Come si può presentare: Limitazione funzionale dolorosa (spalle, mani, colonna) Rigidità (NON mattutina), contratture in flessione NON flogosi articolare né rialzo degli indici di flogosi NON risposta alla terapia FANS, CS, MTX…
Cosa cercare: Disostosi multiple Cranio: craniosinostosi,anomalie odontoidee Colonna: platispondilia, cifosi Bacino: collo femore tozzo, valgo; acetaboli piatti Clavicole corte, tozze e irregolari Falangi: corte, a trapezio, diafisi slargate
Erosioni ossee (vertebre, bacino) Bassa statura disarmonica Interessamento multiorgano (cuore, occhio, RPM…)
Alfa-mannosidosi Malattia da accumulo lisosomiale, AR (1/500.000)
Deficit lisosomiale di alfa-mannosidasi
Forme cliniche: Tipo 1 (lieve): - > 10 anni, lenta progressione
- NO alterazioni scheletriche Tipo 2 (moderata) - < 10 anni, lenta progressione
- alterazioni scheletriche- atassia a 20-30 anni
Tipo 3 (severa) - esordio precoce, prognosi infausta- severa compromissione del SNC, visceromegalia- alterazioni scheletriche
Infezioni ricorrentiRPM
alterazioni scheletriche ipoacusia
Alfa-mannosidosi Come si può presentare Poliartopatia (ginocchia, coxo-femorali) precoce, erosiva Contratture in flessione, rigidità, limitazione funzionale NO rialzo indici di flogosi
Cosa cercare: Tratti grossolani del volto (fronte ampia, radice nasale piatta..)
Disostosi multiple (scoliosi precoce, anomalie sterno, ginocchio valgo) Ritardo mentale, atassia, disturbi psichiatrici Ipoacusia Interessamento oculare Infezioni ricorrenti
Diagnosi Dosaggio oligosaccaridi urinari Dosaggio alfa-mannosidasi Analisi molecolare
Displasia poli-epifisaria
Displasia epifisaria multipla determinata da mutazione in almeno 6 geni differenti (COMP, DTDST, COL9A1, COL9A2, COL9A3, MATN3)
Interessamento delle epifisi delle ossa lunghe (compresi metacarpo, metatarso e falangi)
Eterogeneità delle mutazioni ampia variabilità clinica
Esordio dopo il secondo anno di vita
bambini normali alla nascita modesto ritardo psicomotorio dolore articolare agli arti inferiori dopo sforzo (corsa, gioco…)
Displasia poli-epifisaria COMP Forma più comune di MED (AD)
Come si può presentare: Dolore articolare (ginocchia, mani, bacino) dopo sforzo osteoartrosi
precoce Possibile quadro simil-Perthes (MA..bilaterale!) Iperlassità articolare inizialmente NO rigidità Possibile ipotonia muscolare (fino a lieve miopatia) NON rialzo degli indici di flogosi NO risposta alla terapia
Cosa cercare: Displasia epifisaria multipla ossa lunghe Rx Modesto ritardo motorio Storia familiare Bassa statura
Multiple epiphyseal dysplasia - COMP Cosa cercare all’Rx: ritardo di comparsa delle ossa del carpo (carpo > falangi) epifisi tonde e piccole a livello di: - metacarpo e falangi
- femore ginocchia con segno dell’anello (nuovo nucleo di ossificazione) e
segno del crepaccio in AP (DD con frattura epifisi!)3 anni 7 anni 12 anni
3 anni 11 anni madre
3 anni
7 anni
adult
Displasia poli-epifisaria DTDST Seconda forma più frequente di MED (AR)
Come si può presentare: Dolore articolare (ginocchia, mani, bacino) continuo
osteoartrosi precoce
Rigidità articolare, contratture in flessione (NO rigidità mattutina) NON rialzo degli indici di flogosi NO risposta alla terapia
Cosa cercare: Displasia epifisaria multipla ossa lunghe Rx: colli femorali
slargati,corti, epifisi femorali frammentate Piede torto alla nascita (1/3 dei casi) Alluce prominente, dito a sandalo
Displasia poliepifisaria - DTDST
Cosa cercare all’Rx: ritardo di ossificazione delle falangi (falangi > carpo) epifisi piatte a livello di falangi, metacarpo (segno della neve sul
tetto), ulna, radio, femore, tibia alterazione dell’ossificazione rotulea (doppio strato) in L-L
1 anno 6 anni 12 anni 9 anni
Displasia spondiloepifisaria congenita SEDC
Spondiloartropatia AD
Dovuta a mutazione del gene COL2A1 patologia del collagene tipo 2
deficit catena α1 del procollagene tipo 2 (principale proteina fibrillare della cartilagine ialina)
Eterogeneità mutazioni variabilità fenotipicaMutazione più frequente a carico della glicina nel dominio a tripla elica di COL2A1Mutazioni Arg-Cys fenotipo particolare
Esordio nella seconda decade di vita
Displasia spondiloepifisaria congenita SEDC
Come si può presentare: Osteoartrite (dolore, limitazione funzionale, flogosi articolare) delle
articolazioni sotto carico (ginocchia, bacino) NO rialzo degli indici di flogosi NO risposta alla terapia
Cosa cercare: Displasie scheletriche Platispondilia Riduzione degli spazi intervertebrali Cifoscoliosi precoce Irregolarità di superficie dei corpi vertebrali (noduli di Schmorl)
Bassa statura disarmonica (eccezione di alcune forme) Storia familiare (AD)
Displasia spondiloepifisaria tarda SEDL
Displasia spondiloepifisaria X-linked (mutazione del gene SEDL)
Esordio: 8-15 anni (alla nascita normali)
Come si può presentare: Osteoartrosi precoce dell’anca limitazione funzionale non segni di flogosi articolare
Dolore al rachide Non rialzo degli indici di flogosi Non risposta alla terapia
Displasia spondiloepifisaria tarda - SEDL
Cosa cercare: Displasie scheletriche Colonna: - platispondilia
- riduzione degli spazi intersomatici- gobbe (humps) sulla superficie superiore/inferiore dei 2/3 posteriori dei corpivertebrali
Alterazioni epifisarie Bassa statura disarmonica Storia familiare
Displasia spondilo-epi-metafisaria
Gruppo eterogeneo di patologie (> 20 entità distinte) rare a diversa modalità di trasmissione ereditaria, caratterizzate da displasie scheletriche a livello vertebrale, epifisario e metafisario.
In molti casi con diagnosi clinico-radiologica di forme familiari non ancora identificata la mutazione genetica
Come si può presentare: Osteoartrosi precoce
Cosa cercare: Displasie epifisarie (sempre presenti) Interessamento del rachide Bassa statura disarmonica Interessamento multiorgano
(occhio, rene, cuore, sist endocrino)Pseudoacondroplasia
Conclusioni
Malattie di natura genetica singolarmente rare, complessivamente non inusuali, causa di artropatia cfr esperienza G Gaslini
Ruolo decisivo dell’anamnesi (cfr albero genealogico) e dell’obiettività clinica nella diagnosi
Presenza in alcune forme di componente infiammatoria
Affezioni di natura eterogenea: difficile inquadramento nosografico
Conoscere per riconoscere!