látky ovlivňující vegetativní nervový...
TRANSCRIPT
10.10.2016
1
Látky ovlivňující vegetativní
nervový systém
Anatomie
• Nervový systém – periferní nervový systém, centrální nervový systém
• Periferní nervový systém – vegetativní nervový systém, somatický nervový systém
• Vegetativní nervový systém – aferentní část, eferentní část
• Eferentní část – sympatikus, parasympatikus
Vegetativní nervový systém
• VNS inervuje veškeré vnitřní orgány a
systémy organismu (s výjimkou
kosterních svalů); látky schopné
ovlivnit funkci VNS (zvýšením i
snížením) mají velký klinický význam:
využití u řady závažných patologických
stavů (onemocnění kardiovaskulární,
dýchacích cest aj.)
Vegetativní nervový systém
• Součást neurohumorální regulace organismu,
zajištění homeostázy organismu
• Přenos informací je zajištěn pomocí
neurotransmiterů
• Podílí se na inervaci většiny orgánů a systémů
• Periferní sympatické nervové zakončené –
noradrenalin - receptor adrenergní
• Periferní parasympatické nervové zakončení
zajišťuje acetylcholin – receptor muskarinový
Chemické signální látky
• Neurotransmiter - uvolňován z nervového
zakončení , působí rychle a krátce a po
omezenou dobu a pouze v okolí místa,
kde byl uvolněn
• Hormony – uvolňovány ze žláz s vnitřní
sekrecí do cirkulace; ovlivňují i vzdálené
struktury a tkáně. Pomalejší a delší doba
působení
Chemické signální látky
• Lokální hormony– působí na buňky ,ze
kterých jsou uvolňovány nebo
bezprostředně na sousední buňky
10.10.2016
2
Noradrenalin
• Pouze přenos ze sympatického nervového
zakončení na efektory sympatiku
Acetylcholin
• Přenos podráždění z parasympatického
nervového zakončení na efektor
parasympatiku
• Přenos ve vegetativních gangliích
sympatiku i parasympatiku
• Přenos na nervosvalové ploténce
Ganglioplegika, periferní
myorelaxantia• Ganglioplegika – blokují přenos ve
vegetativních gangliích
• Periferní myorelaxantia – blokují přenos na nervosvalové ploténce
• Sympatomimetika, sympatolytika – ovlivňují sympatický nervový systém
• Parasympatomimetika, parasympatolytika –ovlivňují parasympatický systém
Funkční význam sympatiku a
parasympatiku• Většina orgánů je inervována sympatikem i
parasympatikem, funkční stav je závislý na intenzitě a charakteru působení těchto vláken
• Na některých místech je působení sympatiku a parasympatiku protichůdné, jinde může být i podobné
• Sympatikus – aktivován při stresu a stimulací cílových tkání zajišťuje zrychlení srdeční činnosti, zvýšení krevního tlaku a zvýšenou dodávku energie
• Parasympatikus – převláda v anabolickém funkčním stavu, mají nižší funkční aktivitu, s výjimkou trávicího ústrojí
Základní účinky sympatiku a
parasympatiku v cílových tkáních
• Srdce a krevní oběh – sympatikus – zesilují
srdeční kontrakce, zvyšují srdeční frekvenci,
urychlují vedení impulsů převodním systémem
srdce a zvyšují dráždivost, zvýšení tepového a
minutového výdeje, zvýšení krevního tlaku a
zvýšení spotřeby kyslíku myokardem,
vazokonstrikci
• Parasympatikus – vede naopak k bradykardii,
zpomaluje vedení, snižuje srdeční dráždivost a
oslabuje srdeční kontrakce, vazodilatace
Základní účinky sympatiku a
parasympatiku v cílových tkáních• Hladké svaly vnitřních orgánů – sympatikus – kontrakce
sfinkterů, relaxace dutých orgánů – zadržení obsahu a současně ke spasmu sfinkterů parasympatikus – opak
• Bronchy – sympatikus – bronchodilatace, parasympatikus – bronchokonstrikce
• Děloha – má pouze adrenergní inervaci. Při stimulaci beta – adrenergních receptorů dochází k relaxaci, při stimulaci alfa – adrenergních receptorů dochází ke konstrikci
10.10.2016
3
Základní účinky sympatiku a
parasympatiku v cílových tkáních
• Žlázová sekrece – parasympatikus
výrazně zvyšuje sekreci, sympatikus nemá
výraznější vliv ne sekreci
• Metabolismus – sympatikus – vyplavení
svalového glykogenu, jaterního glykogenu
a depotních tuků. Parasympatikus –
zvýšené ukládání zásobních látek
Neurotransmise
• Do průběhu neurotransmise je možné
farmakologicky zasahovat na různých
úrovních (syntéza, skladování,
uvolňování, interakce NT s receptory,
degradace NT); terapeuticky jsou látky
zasahující do průběhu neurotransmise
velmi často využívány k ovlivnění
funkce periferního i centrálního
nervového systému
Rozdělení sympatotropních látek
• Sympatomimetika - přímo působící SM,
nepřímo působící SM
• Sympatolytika - přímo působící SL ,
nepřímo působící SL
Sympatický nervový systém
• Hlavním neurotransmiterem sympatického nervového systému je NORADRENALIN
• DOPAMIN (DA) má hlavní význam jako NT v CNS, na periferii a v ledvinovém a splanchnickém řečišti.
• Prostřednictvím NOR uvolňovaného z presynaptických nervových zakončení při nervové stimulaci se sympatikus účastní na regulaci řady důležitých funkcí organismu (srdeční činnost, metabolismus aj.)– látky ovlivňují aktivitu sympatiku (sympatomimetika, především ale sympatolytika –adrenergní blokátory) jsou proto využívány ve většině medicinských oborů (kardiologie, pneumologie, oční lékařství aj.).
Sympatický nervový systém
• Podílí se na ovlivňování srdeční činnosti,
metabolismu, je aktivován při stresu
• Fyziologicky napomáhá k udržení homeostázy
• Patologicky se podílí na vzniku hypertenze,
arytmií…
• Neurotransmitery – noradrenalin, adrenalin ?,
dopamin
• přímá
• nepřímá
Rozdělení sympatotropních
látek
alfa sympatomimetika (SM)
alfa sympatolytika /alfa blokátory/- selektivní : α 1, α 2,
- neselektivní α 1,2
beta sympatomimetika
beta sympatolytika /beta blokátory/
- selektivní β 1, β 2
- neselektivní β 1, 2
10.10.2016
4
Rozdělení sympatomimetik:
Sympatomimetika
přímá nepřímá
látky uvolnění mediátoru
inhibitory reuptaku
inhibitory MAO-agonisté-agonisté
(1+2) neselektivní (1+2)
selektivní 1
2
1
2
Sympatomimetika
– Sympatomimetika přímá → účinek vyvolán
přímou interakcí a aktivací adrenergních
receptorů;
– Sympatomimetika nepřímá → neinteragují
s adrenergními receptory přímo;
sympatomimetický efekt je vyvolán zásahem
do dějů neurotransmise, jehož výsledkem je
hladiny NT v synaptické štěrbině
Sympatický nervový systém -
sympatomimetika• Látky zasahující do průběhu adrenergní
neurotransmiáse
• Nepřímá sympatomimetika – vytěsňují noradrenalin z vezikul nervového zakončení, vstupují do cytoplazmy a mobilizují vezikulární zásoby noradrenalinu, tím že soutěží s noradrenalinem transport do vezikul
• Inhibitory zpětného vychytávání, inhibitory „reuptake“ noradrenalinu – brání zpětnému vychytávání noradrenalinu do nervových zakončení, tímto se zvyšuje množství a koncentrace noradrenalinu v presynaptické štěrbině
Sympatický nervový systém -
sympatomimetika
• Inhibitory MAO a COMT – brání odbourávání katecholaminů,využívají se hlavně selektivní inhibitory ( antidepresiva, antiparkinsonika)
• Látky blokující adrenergní neuron – brání vychytávání noradrenalinu z cytoplazmy do vezikul nervového zakončení, v cytoplazmě je noradrenalin rychle rozkládán, dochází k postupnému snížení až vyčerpání noradrenalinu v granulích
Indikace sympatomimetik
• Alfa1-sympatomimetika:
• Místní vazokonstrikce: snížení resorpce
lokálních anestetik z místa podání,
nazální a jiná slizniční dekongesce
• Periferní vazokonstrikce: zvýšení
krevního tlaku při hypotenzi vzniklé
např. při míšní anestézii
Sympatomimetika
• selektivní α 1 SM -působící přímo
• Fenylefrin, metoxamin (význam jako mydriatika, látky k krevního TK u hypotenze).
• - Látky s prodlouženým účinkem: amezinium, midodrin (význam u ortostatické, chronické hypotenze, při předávkování antihypertenzivy).
• α 1sympatomimetika působící přímo i nepřímo
• Metaraminol, etilefrin, norfenefrin, hydroxyamfetamin, mefentermin (hydroxyamfetamin a mefentermin → větší vliv na CNS).
10.10.2016
5
Indikace sympatomimetik
• Alfa2-sympatomimetika
• Snížení krevního tlaku u hypertenze
(např. centrálně působící SM klonidin,
alfa-metyldopa
Indikace sympatomimetik
• Beta1-sympatomimetika
• Stimulace převodního systému srdečního: při srdeční zástavě, bradyarytmiích aj. (např. adrenalin, isoprenalin).
• Stimulace srdečních funkcí: po srdečních operacích, resp. při akutním srdečním selhání nereagujícím na jinou terapii (např. dopamin, dobutamin).
Sympatomimetika
• Selektivní β1 sympatomimetika
• Dobutamin – derivát dopaminu bez
vlivu na dopaminové receptory. Snižuje
plnící tlak a srdeční výdej.
Indikace sympatomimetik
• Beta 2-sympatomimetika
• Bronchodilatace: asthma bronchiale,
chronická obstrukční bronchopulmonální
nemoc
• Tokolýza
• Antialergické působení: potlačení
uvolňování mediátorů z žírných buněk
Sympatomimetika
• Selektivní β 2 sympatomimetika
– Základní léky při akutním záchvatu astmatu
bronchiálního a stavech spojených s akutní
obstrukcí dýchacích cest;
– V doporučených dávkách ovlivňují selektivně
pouze adrenergní β2 receptory (bronchodilatace,
relaxace dělohy)- ve vysokých dávkách možnost
stimulace i kardiálních β1 receptorů → riziko
nežádoucích kardiálních účinků (arytmie);
Sympatomimetika
• krátkodobě působící selektivní β2 SM
• Salbutamol, terbutalin, hexoprenalin,
fenoterol, ritodrin (fenoterol a ritodrin
používány i jako tokolytika).• Dlouhodobě působící selektivní β2 SM
• - Indikována při nočních záchvatech astmatu,
u perzistujícího astmatu (lékové formy per os,
retardované i lékové formy inhalační);
• Reproterol, klenbuterol, prokaterol,
bambuterol, formoterol, salmeterol aj.
10.10.2016
6
Neselektivní sympatomimetika
• působí na adrenergní α i β receptory
• Neurotransmitery sympatiku- podávají se pouze i.v.
• Adrenalin
• velmi silný efekt na adrenergní α i β receptory. V cévách (vliv na β2 receptory – vasodilatace, aktivace α1 receptorů –vasokonstrikce) účinek závislý na dávce.
• Noradrenalin – působí na adrenergní α i β (β1) receptory ale přednostní vliv na receptory α (vasokonstrikce) + stimulace myokardu → TK
• Dopamin –účinek závislý na podané dávce - aktivuje dopaminové (D1 a D2) receptory (vasodilatace v splanchnickém a renálním řečišti), adrenergní β1 receptory (stimulace myokardu - v kardiálních indikacích se kombinuje s dobutaminem) a ve vyšších dávkách i receptory α (vasokonstrikce).
Neselektivní sympatomimetika
• Dopexamin – analog dopaminu (aktivuje dopaminové D1, D2 a adrenergní β receptory).
• Efedrin – přirozený alkaloid; přímé SM účinkyna α i β adrenergní receptory
• Chronické užívání – především rizika oběhová (vasokonstrikce v plicním řečišti, pravostranné přetížení srdce) a psychická –riziko vzniku závislosti na efedrin). Terapeutické využití dnes minimální.
• Podobné účinky má stereoisomer efedrinu pseudoefedrin.
Sympatomimetika
• Neselektivní β (β1 +
β2)sympatomimetika
• Isoprenalin – stimulace myokardu +
vasodilatace → tachykardie, riziko
závažných arytmií; dříve používán u
astma bronchiale, dnes pouze
krátkodobě jako kardiostimulans.
Přehled hlavních nežádoucích
účinků a interakcí sympatomimetik• pocit strachu, úzkost, neklid, nespavost, předrážděnost aj.
• Látky s centrálně stimulačním účinkem riziko vzniku lékové (drogové) závislosti.
• Kardiovaskulární systém - nejzávažnější nežádoucí účinky SM!:– zvýšení krevního tlaku
– Stimulací myokardu → palpitace, tachykardie, tachyarytmie, anginózní obtíže.
• Po dlouhodobém podávání noradrenalinu a isoprenalinu (velkých dávek) → nekrózy myokardu.
• Nadměrná místní vazokonstrikce → lokální nekrózy
• Dlouhodobé podávání SM (receptorových agonistů)→ desenzitizace receptorů (snížení citlivosti na podávaná SM → ↓účinnost SM).
Přehled hlavních nežádoucích
účinků a interakcí sympatomimetik
• »Rebound« fenomén“ – otok sliznic při náhlém
ukončení léčby po dlouhodobé aplikaci
• Důsledky metabolického působení SM -
zvýšení plazmatické koncentrace glukózy (pozor
u diabetu) - opatrnost nutná i u glaukomu.
• Další nežádoucí účinky: nevolnost, poruchy
močení, pocení, třesu kosterního svalstva,
hypokalémii aj.
SYMPATOLYTIKA
• přímá– neselektivní (alfa i beta lytika)
– alfa-blokátory• neselektivní = 1 + 2
• selektivní 1 – SL
• selektivní 2 – SL
– beta-blokátory• neselektivní β1 + β2 (s ISA a bez ISA)
• selektivní β1 – SL (s ISA a bez ISA)
• selektivní β2 – SL
i β – SL účinky
• nepřímá
10.10.2016
7
SYMPATOLYTIKA
• Přímo působící sympatolytika
• → až na výjimky (fenoxybenzamin) kompetitivně inhibují působení cirkulujících katecholových aminů a sympatomimetik na α (α sympatolytika) nebo β (β sympatolytika, β blokátory) adrenergníchreceptorech;
• → neselektivní sympatolytika – blokují oba typy α nebo oba typy β adrenergních receptorů;
• → selektivní sympatolytika - selektivně blokují pouze jeden podtyp receptorů (např. α 1, β1 sympatolytika); umožňují cílené ovlivňování pouze určitého projevu sympatické stimulace (menší riziko nežádoucích účinků).
alfa sympatolytika
• blokují účinky SM a sympatické stimulace na α adrenergních receptorech;
• blokádou α 1 receptorů zabraňují α sympatolytika vasokonstrikčnímu působení SM → pokles periferního odporu, snížení krevního TK + relaxují svaly močových cest (usnadnění odtoku moči při benigní hyperplasii prostaty). Při prudkém krevního TK → reflexní tachykardie (riziko arytmií).
• Blokáda α 2 receptorů spojena se zvýšeným výdejem NOR z nervových zakončení → aktivity sympatiku a zvýšený účinek na β adrenergní receptory, které nejsou blokovány → riziko tachykardie, arytmií, spotřeby kyslíku myokardem (jako po podání sympatomimetik).
• Terapeutický význam mají proto z α sympatolytik především selektivní α1 sympatolytika.
Indikace podávání alfa-
sympatolytik• Hypertenze: hypertenze u pacientů
s feochromocytomem;
• Poruchy periferního prokrvení: periferní angiospasmy,
• Benigní hyperplazie prostaty: alfa1-SL
• Premedikace před operací: prevence vzniku hypertenzních reakcí
• Městnavé srdeční selhání, snižují tak nároky na myokard.
Neselektivní α sympatolytika
• Námelové alkaloidy
– Blokují α (α 1 i α 2) adrenergní receptory +
uterotonický účinek
– Dnes námelové alkaloidy využívány především
v jiných než α-adrenolytických indikacích (např.
antimigrenotika)
• Syntetická α-sympatolytika
– neselektivní blokáda α receptorů + vliv na jiné
typy receptorů např. histaminové, serotoninové;
•
Selektivní α sympatolytika
• Selektivní α 1 sympatolytika -
– Blokáda α 1 receptorů → vasodilatace
arterií i vén, periferního odporu a snížení
předtížení (snižují plnící tlak srdce i
periferní odpor);
• Příznivý vliv na spektrum lipidů ( LDL a HDL
cholesterolu).
α1 sympatolytika
• Používané látky:
• Prazosin, metazosin, terazosin,
doxazosin
• Uroselektivní látky→ zvýrazněn účinek
na močové cesty, není významná
hypotenze – alfuzosin, tamsulozin.
10.10.2016
8
Nežádoucí účinky α1
sympatolytik
• Nejzávažnější „fenomen 1. dávky“ →
posturální hypotenze na začátku
podávání až synkopa se ztrátou vědomí -
souvisí s výraznou venodilatací .Léčba
zahajována nízkou dávkou na noc
• Další nežádoucí účinky: nevolnost,
sexuální poruchy, závratě, únava,
perimaleolární otoky aj.
Beta sympatolytika
• Farmakodynamicky - kompetitivně inhibují účinky cirkulujících katecholových aminů a sympatomimetik na adrenergních receptorech
• heterogenní skupina látek z hlediska chemické struktury - farmakologických vlastností;
• Vzhledem k zastoupení jednotlivých typů β adrenergních receptorů v tkáních má hlavní terapeutický význam blokáda kardiálních β1 receptorů → selektivní β1 blokátory-kardioselektivní β blokátory;
Beta sympatolytika
• Klinické studie ale prokázaly, že větší význam než selektivita β adrenolytik má přítomnost vnitřní sympatomimetické aktivity (VSA; intrinsic sympathomimetic activity – ISA), tj. schopnosti do určité míry adrenergní receptor aktivovat. V terapii mají význam především látky s velmi malou VSA (mírná aktivace receptorů brání např. bazální tepové frekvence, není výrazný „rebound fenomen“, ale menší kardioprotektivní účinek – kardioprotektivní účinek vázán na frekvence).
Terapeutické použití
sympatolytik• Hypertenze: všechna SL TK podobně (rozdíly ve
farmakokinetice a nežádoucích účincích /závislost na selektivitě a VSA/. Prognostický význam podávání SL u hypertenze – hypertrofii levé srdeční komory, riziko arytmií, zvrat nepříznivých změn spojených s přestavbou myokardu
• Angína pektoris a ostatní formy ischemické choroby srdeční: stabilní i nestabilní angína pektoris –
• - stav po infarktu myokardu (IM) - ochranný
• účinek SL po IM;
• riziko reinfarktu a mortality léčených.
• vhodná u všech pacientů po I.M. (pokud nejsou závažné kontraindikace).
Terapeutické použití
sympatolytik• Arytmie
• Další kardiální onemocnění: kardiomyopatie i chronické srdeční selhání
• Mechanismus příznivého působení SL u srdečního selhání – komplexní působení na hemodynamiku
• - zpomalení tvorby a vedení vzruchů
• - nároků na myokard
• - zlepšení perfúze myokardu
• - afterloadu – uvolňování reninu
• Hyperthyreóza: tachykardie a rizika arytmií, třesů kosterních svalů
Terapeutické použití
sympatolytik
• Glaukom: SL snižují při topické aplikaci u pacientů s glaukomem nitrooční tlak -neovlivňují
• Další indikace: Prevence migrény (při vlastním záchvatu nejsou účinné) - působí blokádou vasodilatačního působení katecholových aminů v CNS;
• třesy kosterních svalů (např. po podávání lithia).
10.10.2016
9
VSA
• Klinické studie ale prokázaly, že větší význam než selektivita β adrenolytik má přítomnost vnitřní sympatomimetické aktivity (VSA; intrinsic sympathomimetic activity – ISA), tj. schopnosti do určité míry adrenergní receptor aktivovat. V terapii mají význam především látky s velmi malou VSA (mírná aktivace receptorů brání např. bazální tepové frekvence, není výrazný „rebound fenomen“, ale menší kardioprotektivní účinek – kardioprotektivní účinek vázán na frekvence).
Neselektivní β – SL bez VSA
• Metiparanol
• Propranolol
• Sotalolol
• Timolol
Neselektivní β – SL s VSA
• Pindolol
• Alprenolol
• Oxprenolol
• Bopindolol
Selektivní β1 – SL bez VSA
• Atenolol
• Metoprolol
• Bisoprolol
• Nebivolol
Selektivní β1 – SL s VSA
• Acebutolol
• Celiprolol
Sympatolytika s kombinovanými
účinky• Labetalol
• Kervedilol
• Blokuje α i β adrenergní receptory
10.10.2016
10
Nepřímá sympatolytika
• Zasahují do procesu adrenergní
neurotransmise
• Methyltyrosin
• Karbidopa
Nežádoucí účinky beta-
sympatolytik – interakce
• snížení inotropie → u pacientů se srdečním onemocněním riziko srdeční insuficience;
• Zpomalení srdeční frekvence – bradykardie
• AV blokády a arytmie (proto jsou beta-SL kontraindikována u AV blokád);
• Asystolie;
• Hypotenze
• Nežádoucím účinkem neselektivních β -SL bez VSA je i zvýšení koncentrace triacylglycerolů a snížení koncentrace HDL-lipoproteinů.
• beta -SL antagonizují inhibiční působení SM na degranulaci žírných buněk možnost zesílení alergických reakcí.
• ↓ aktivity reninu - hyperkalémie.
• Závažný může být při náhlém ukončení léčby β -blokátory tzv. »rebound« fenomén. Může dojít k prudkému zvýšení krevního tlaku, exacerbaci anginy pectoris i k náhlé srdeční smrti. Příčinou je zvýšena citlivost (hypersenzitivita) beta-receptorů (i zvýšení jejich počtu – »up-regulace«), která vzniká v důsledku dlouhodobé receptorové blokády. Léčba β -blokátory musí být vždy ukončována postupně.
• Lipofilní β -sympatolytika pronikají hematoencefalickou bariérou do CNS a mohou vyvolat únavu, poruchy spánku (nespavost, živé sny) i deprese.
Kontraindikace podávání β SL
• → Vyplývají z účinků a nežádoucích účinků beta SL.
• → Nejdůležitějšími stavy, při kterých se β -blokátory nesmí podávat, nebo je při jejich podávání nutná zvýšená opatrnost:
• bronchiální astma, hypotenze, pokročilá nedostatečně kompenzovaná srdeční nedostatečnost, významná bradykardie, AV bloky vyššího stupně a diabetes mellitus
• Hypoglykemie při DM: Hrozí-li hypoglykémie u cukrovky léčené inzulinem nebo perorálními antidiabetiky, vyplavuje se adrenalin. Ten podrážděním 2-receptorů v játrech zajišťuje zvýšený přísun glukosy do organizmu. -blokátory potlačují jak protiregulační mechanizmy adrenalinu, tak jím vyvolané varovné příznaky hrozící hypoglykémie (např. bušení srdce.) Je nebezpečí hypoglykemického šoku.
• Poruchy prokrvení (vazokonstrikce):Jsou-li blokovány - receptory, odpadá jimi zprostředkované vasodilatační působení adrenalinu. Naproti tomu zůstává zachován vazokonstrikční účinek zprostředkovaný -receptory. Periferní prokrvení se sníží (studené ruce i nohy).
• Rebound fenomén při náhlém přerušení
Interakce beta-blokátorů:
• β SL ↑ účinek jiných antihypertenziv;
• K závažným projevům (negativně inotropní účinek i srdeční insuficience, převodní poruchy až srdeční zástava) může dojít při současném podání β -SL s blokátory kalciových kanálů typu verapamilu (zejména při i.v. podání verapamilu) nebo s některými antiarytmiky (chinidin, amiodaron aj.).
• Vzhledem k metabolickým účinkům β -blokátorů může být zvýšen účinek inzulinu a perorálních antidiabetik.
Parasympatický nervový systém
• Neurotransmiterem parasympatiku
ACETYLCHOLIN (ACH)
10.10.2016
11
Parasympatický nervový systém
• Účinky parasympatiku – snižuje srdeční
frekvenci, snižuje srdeční kontraktilitu,
snižuje rychlost vedení, vazodilatace cév,
zvýšení peristaltiky v GIT, zvýšení sekrece
trávicích enzymů, relaxace sfinkterů,
močový měchýř – relaxace sfinkterů,
kontrakce močového detrusoru, zvýšení
sekrece slinných žláz, oko - mióza
PARASYMPATOMIMETIKA
ACETYLCHOLIN - přímé endogenní cholinomimetikum - uvolňuje se:
• v gangliích parasympatiku a sympatiku (N-účinky)
• v postgangliové synapsi parasympatiku (M-účinky)
• na neuromuskulární ploténce (N-účinky)
• v sekrečních vláknech dřeně nadledvin (N-účinky, sekrece adrenalinu)
• v CNS (zejména N-účinky)
• rychle rozkládán acetylcholinesterázou účinek krátkodobý nepoužívá se terapeuticky– syntetické estery cholinu, které jsou odolné vůči ACHE nebo
přírodní látky - alkaloidy
PŘÍMÁ PSM acetylcholin - účinky
• špatná absorpce p.o. i s.c., neprochází HEB
• rychlá hydrolýza ACHE
• pokles TK, bradykardie, srdeční blokáda až
zástava
• zčervenání - vazodilatace
• pocení, salivace, slzení, zvýšená sekrece HCl
• nauzea, kašel, dyspnoe
• stimulace svaloviny močového měchýře
• dilatace cév uvolnění EDRF (NO)
alkaloidy
Pilokarpin• dobře prochází do CNS i do rohovky
• M i N účinky
• zejména oftalmologie vyvolává miózu a snižuje nitrooční tlak
Arekolin• M i N účinky
• žvýkání s vápnem nebo limetkovou šťávou, zabaleno v listech pepřovníku betelového
Muskarin• dobrá resorpce z GIT
• čisté a silné PSM (M-R)
• halucinogenní účinek
POUŽITÍ PSM
• atonie střev pooperační nebo
medikamentózní
• atonie močového měchýře (karbachol)
• ileus po neuroleptikách
• glaukom snížení nitroočního tlaku ↑
odtok komorové vody
10.10.2016
12
nežádoucí účinky a projevy intoxikace
• z nadměrné stimulace až excitace M receptorů
vyplývá
– stimulace CNS, neklid, úzkost, křeče, halucinace
– zvýšené pocení, hypersalivace
– mióza, akomodace do blízka
– dyspnoe - bronchokonstrikce, hypersekrece bronch.
žláz
– průjem, bolesti břicha, nauzea
– vasodilatace, sklon k hypotenzi, bradykardie
– poruchy srdečních funkcí
• váží se na ACHE, zabrání hydrolýze ACH
• zvyšuje se tím aktuální koncentrace ACH v blízkosti cholinergních receptorů a jeho následné M a N účinky poločas ACH se prodlužuje, účinky ACH se zesilují a jejich trvání se prodlužuje
• terciální aminy lipofilní snadná resorpce z GIT, snadný průnik přes HEB
• kvarterní aminy více hydrofilní, špatná resorpce z GIT, nepronikají přes HEB jejich účinek spolehlivější při parenterálním podání.
NEPŘÍMÁ PSM = INHIBITORY ACHE
REVERZIBILNÍ INHIBITORY ACHE
• strukturální podobnost s ACH
• princip „falešného substrátu“
zástupci:
Fyzostigmin (eserin) - proniká přes HEB
Neostigmin (proserin)
Edrofonium
Donepezil (HVLP ARICEPT)
Rivastigmin (HVLP EXELON)
indikace
• atonie střev a moč. měchýře, retence moče neostigmin
• Myastenia gravis - zesílení nervosvalového přenosuneostigmin, pyridostigmin, edrophonium
• terapie glaukomu fyzostigmin
• terapie centrálních příznaků otrav PSL fyzostigmin
• Zvrat neuromuskulární blokády (pachykurarové látky) neostigmin
• léčba Alzheimerovy choroby rivastigmin, donepezil
organofosfáty - význam v toxikologii
• herbicidy, pesticidy
• bojové chemické látky: tabun, sarin, soman(dobrý průnik kůží a mukózními membránami)
• otrava velmi rychle: nauzea, zvracení, bolest hlavy, slabost, pocení, slinění, bradykardie, svalové křeče, ztížené dýchání až zástava dechu
• Využití pro farmakoterapii:
– málo časté: glaukom: paraoxon
– scabies: malathion
terapie intoxikace
• zamezit vstřebávání další látky
• zajištění řízeného dýchání, antikonvulziva
• masivní dávky atropinu - blokuje
muskarinové NÚ ( každých 5 min. 2 mg až
do projevů předávkování)
• reaktivátory ACHE oximy
• podání co nejdříve krátkodobé IACHE
ochrana ještě nezasažené ACHE
10.10.2016
13
Parasympatolytika (PSL)
Rozdělení parasympatolytik
• 1) Parasympatolytika s terciárním dusíkem
• Rostlinné alkaloidy atropin a skopolamin
• dobrá resorpce per os, snadno prochází
membránami prostupují placentární i
hematoencefalickou bariérou (účinky na CNS)
• antagonizují působení ACH na všech
typech M receptorů (N receptory blokují až ve
vysokých dávkách).
Parasympatolytika (PSL)
Rozdělení parasympatolytik
• 2) Kvartérní amoniová antimuskarinika,
(např. butylbromid skopolaminu aj.).
• částečně blokují i N receptory ve
vegetativních gangliích – tento efekt již
v nižších (terapeutických) dávkách; tím
zesílení působení PSL na hladké svaly
zažívacího a močového traktu.
Parasympatolytika (PSL)
Rozdělení parasympatolytik
• 3) Selektivní parasympatolytika
• antagonizují působení ACH pouze
na určitý typ M receptorů; terapeuticky
používán M1 blokátor pirenzepin
Použití parasympatolytik
• 1) Spazmolytika zažívacího traktu , močových a žlučových cest
• 2) Bronchodilatancia (ipratropium bromid) u chronické bronchopulmonální nemoci, resp. astmatu;
• 3) Krátkodobě jako antiarytmika při bradyarytmiích(
• 4) K snížení žlázové sekrece (např. ve stomatologii);
• 5) Terciární antimuskarinika se používají jako mydriatika při vyšetření očního pozadí a v prevenci vzniku synechií při uveitídě nebo iritídě;
• 6) Premedikace před celkovou anestézii (k blokádě reflexů vyvolaných aktivací parasympatiku, tj. bradykardie, srdeční zástavy, bronchokonstrikce, laryngospasmu a zvýšené žlázové sekreci);
• 7) Antiemetika (skopolamin);
• 8) Antiparkinsonika:
• 9) Antagonisté při intoxikaci ACHE inhibitory, k zmírnění PSM účinků ACHE inhibitorů při léčbě myastenie gravis.
Nežádoucí účinky
parasympatolytik
– velmi často (prakticky pravidelně od terapeutických dávek ) sucho v ústech, suchost kůže.
– Ve vyšších dávkách poruchy akomodace, zvýšení nitroočního tlaku, palpitace (možné zhoršení obtíží u anginy pektoris aj.), obstipace, retence moči;
– U látek s terciárním dusíkem účinky na CNS (v závislosti na dávce neklid, excitace, desorientace, delirium a při centrálním útlumu komatózní stav, útlum dechu).
Terapeuticky používaná
parasympatolytika• Atropin
• možné použít ve většině indikací parasympatolytik: především
• bradyarytmie,
• premedikace před celkovou anestézii
• intoxikace inhibitory ACHE
• spazmolytikum gastrointestinálního a močového traktu
• mydriatikum* (někdy i k vyvolání cykloplegie – při měření stupně refrakčních očních vad - zejména u dětí a nespolupracujících pacientů); používá se většinou ve formě 1% očních kapek
• pozn.
• Pro použití v očním lékařství (mydriatika) syntetizována terciární antimuskarinika tropikamid (M4 antagonista) a cyklopentolát.
10.10.2016
14
Terapeuticky používaná
parasympatolytika
• Skopolamin
• přirozený alkaloid – účinky podobné atropinu
• do CNS proniká snadněji než atropin - již od
malých dávek vyvolává útlum CNS
• Použití: stejné indikace jako atropin; především
se využívá jako antiemetikum. Podává se buď
per os nebo ve formě čípků a existují i lékové
formy k aplikaci na kůži (náplasti).
Terapeuticky používaná
parasympatolytika
• Homatropin
• syntetická látka; struktura i účinky
podobné atropinu
• kratší efekt než atropin
• Použití: v očním lékařství k vyvolání
mydriázy
Terapeuticky používaná
parasympatolytika
• Ipratropin bromid
– po inhalačním podání se nevstřebává - používán
k terapii a profylaxi reverzibilní obstrukce
dýchacích cest (chronické bronchopulmonální
onemocnění, chronická bronchitida, případně astma);
– nemá nepříznivé účinky na mukociliární funkce a
nezpůsobuje proto hromadění bronchiálního sekretu;
– v perorálních a injekčních lékových formách se
podává jako antiarytmikum u bradyarytmií ve
formě nasálního spreje se někdy užívá u rinitid
(včetně rinitid alergických).
Terapeuticky používaná
parasympatolytika• Pirenzepin - selektivní blokátor M1 receptorů;
– blokádou M1 receptorů na parietálních buňkách žlázek žaludku inhibuje sekreci kyseliny solné; minimální vliv na ostatní periferní M receptory nežádoucí účinky atropinového typu málo časté.
– zlepšuje mikrocirkulaci v žaludeční sliznici a stimuluje sekreci endogenních prostaglandinů.
– účinek u vředové choroby srovnatelný s působením H2 antihistaminik.
• Indikace (per os nebo i.v.): vředová choroba žaludku a dvanácterníku (léčba i prevence), funkční gastropatie.
Shrnutí
Přímá sympatomimetika – klinické
indikace
• Místní a periferní vasokonstrikce
• Všechny typy srdečního selhání,
resuscitace
• Astma bronchiale
• Tokolýza
10.10.2016
15
Přímá sympatomimetika
• Adrenalin
• Noradrenalin
• Dopamin
• Dobutamin
• Isoprenalin
• Efedrin
Nepřímá sympatomimetika –
klinické indikace
• Léčby obezity
• Za účelem stimulace psychiky
• Antiparkinsonika
• Antidepresiva
Sympatolytika
• Přímo působící
• Nepřímo působící
• Selektivní
• Neselektivní
• S VSA
• Bez VSA
Indikace podávání alfa sympatolytik
• Hypertenze- prazosin, metazosin,
terazosin, doxazosin
• Benigní hyperplázie prostaty - alfuzosin,
tamsulozin
• Premedikace
Indikace podávání beta
sympatolytik – beta blokátorů
• Hypertenze
• Srdeční onemocnění
• Hypertyreóza
• Glaukom
Parasympatomimetika
• Přímá – prekurzory acetylcholinu
• Nepřímá – inhibitory acetylcholinesterázy
• Indikace – Alzheimerova choroba
• Léčba glaukomu
10.10.2016
16
Parasympatolytika
• Atropin – bradyarytmie
• Skopolamin – antiemetikum
• Homatropin – vyvolání mydriázy
• Ipratropium bromid – mukolytikum, CHOPN
• Oxybutinin – spasmolytikum na detrusor, léčba inkontinence, snižuje kontrakci MM, zvyšuje kapacitu MM, hodnocení účinku až po 6 měsících
Děkuji za pozornost